陳付蓉，劉翔宇，諶永毅，顏逸霞，許湘華

2021年，世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)(International Agency for Research on Cancer，IARC)發(fā)布的全球癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)顯示，世界范圍內(nèi)癌癥發(fā)病率與死亡率逐年上升，癌癥負(fù)擔(dān)逐年加重[1]。晚期癌癥病人受到多種癥狀困擾，給病人帶來了巨大的身心痛苦，癥狀管理是安寧療護(hù)的首要任務(wù)，對(duì)提高晚期癌癥病人生活質(zhì)量至關(guān)重要[2]。睡眠障礙是因器質(zhì)性或非器質(zhì)性因素導(dǎo)致的睡眠質(zhì)量或時(shí)序的變化，在接受安寧療護(hù)的晚期癌癥病人中普遍存在，發(fā)生率高達(dá)67%～95%[3-4]。常因疼痛、焦慮、藥物副作用等因素導(dǎo)致，主要表現(xiàn)為失眠、入睡困難、覺醒次數(shù)多等[5]。不僅嚴(yán)重危害病人身心健康、降低其生活質(zhì)量，甚至加速了病人死亡進(jìn)程，是安寧療護(hù)癥狀管理的難點(diǎn)。本文圍繞晚期癌癥病人睡眠障礙的類型、發(fā)生機(jī)制、評(píng)估工具、干預(yù)措施進(jìn)行綜述，旨在為改善晚期癌癥病人睡眠質(zhì)量提供參考。

1 晚期癌癥病人常見睡眠障礙的類型

1.1 失眠 失眠是晚期癌癥病人最常見的睡眠障礙，發(fā)生率高達(dá)60%[6]。失眠時(shí)間≤3周者為短暫性失眠癥，>3周者為慢性失眠癥，常因癌痛、藥物不良反應(yīng)、環(huán)境刺激、精神心理等因素導(dǎo)致，多見于晚期肺癌、乳腺癌、頭頸部腫瘤病人[7]，可表現(xiàn)為睡中覺醒、入睡困難和/或晨醒過早。其中又以睡中覺醒最常見，此外病人亦可出現(xiàn)白日疲乏、萎靡，夜間難以入睡、易醒等一系列神經(jīng)精神癥狀。因此，在晚期癌癥病人安寧療護(hù)中應(yīng)注重減少癌痛的刺激，保證環(huán)境舒適安靜，盡量降低藥物不良反應(yīng)，及時(shí)疏導(dǎo)病人不良情緒等，以緩解晚期病人失眠癥狀。

1.2 睡眠呼吸暫停綜合征 睡眠呼吸暫停綜合征多見于晚期肺癌病人[8]，主要表現(xiàn)為嚴(yán)重打鼾、睡眠時(shí)呼吸暫停、睡眠不安、片段睡眠(夜間覺醒)和白天睡眠過多，嚴(yán)重影響晚期癌癥病人睡眠質(zhì)量。由上呼吸道阻塞或暫時(shí)性通氣能力喪失引起，持續(xù)氣道正壓通氣設(shè)備是最有效的治療方法。若無法得到有效管理，這些癥狀將在晚期癌癥病人中轉(zhuǎn)為慢性且長(zhǎng)期持續(xù)存在[9]，很大程度上影響其晚期生活質(zhì)量。應(yīng)密切觀察晚期癌癥病人的呼吸頻率、節(jié)律與血氧飽和度等，加強(qiáng)呼吸道的管理，及時(shí)清理口咽分泌物，保持呼吸道通暢。

1.3 其他 其他的睡眠障礙類型還包括睡眠相關(guān)運(yùn)動(dòng)障礙、中樞性嗜睡、睡眠-覺醒晝夜節(jié)律障礙等，其中睡眠相關(guān)運(yùn)動(dòng)障礙最為常見[10]。有學(xué)者對(duì)1 000例晚期癌癥病人進(jìn)行調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，41%的睡眠障礙為不寧腿綜合征[8]。這種睡眠相關(guān)運(yùn)動(dòng)障礙可以在一天中任何休息時(shí)間段出現(xiàn)，但通常在睡前加重，導(dǎo)致晚期癌癥病人夜間靜息狀態(tài)時(shí)雙下肢出現(xiàn)難以描述的不適感，需要通過活動(dòng)下肢才能緩解[11]，進(jìn)而導(dǎo)致入睡困難。周期性肢體運(yùn)動(dòng)障礙常與不寧腿綜合征并存，常常導(dǎo)致片段睡眠和白天睡眠過多，從而加重病人睡眠問題?？稍谕砥诎┌Y病人入睡前通過芳香療法、按摩等措施增進(jìn)舒適，合理安排病人作息時(shí)間，為病人提供適宜的休息環(huán)境。

2 晚期癌癥病人睡眠障礙的發(fā)生機(jī)制

2.1 褪黑素(melatonin，MT)分泌失衡 褪黑素又稱松果體素，在晚期癌癥病人睡眠障礙相關(guān)的神經(jīng)內(nèi)分泌因素中發(fā)揮主要作用，能夠顯著提升大腦內(nèi)γ-氨基丁酸的含量。而γ-氨基丁酸可以同步晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)睡眠覺醒周期，起到鎮(zhèn)靜催眠、改善睡眠持續(xù)時(shí)間和睡眠質(zhì)量的作用[12]。晚期癌癥病人由于日常活動(dòng)能力下降，活動(dòng)范圍縮小，暴露于室外自然日光的時(shí)間減少，引起褪黑素分泌節(jié)律失衡，分泌量降低，引起晚期癌癥病人睡眠節(jié)律與睡眠型態(tài)紊亂等問題，從而導(dǎo)致睡眠-覺醒的晝夜節(jié)律改變[13]。

2.2 腫瘤相關(guān)炎性細(xì)胞因子作用 睡眠與免疫系統(tǒng)功能密切相關(guān)，腫瘤相關(guān)性炎癥細(xì)胞因子包括促炎細(xì)胞因子與抗感染細(xì)胞因子兩種。腫瘤相關(guān)促炎細(xì)胞因子對(duì)非快速眼動(dòng)睡眠(Non-rapid Eye Movement，NREM)往往產(chǎn)生抑制作用，使病人易覺醒，產(chǎn)生負(fù)性情緒[14]；相反，抗感染細(xì)胞因子則可促進(jìn)NREM睡眠[15]。由于惡性腫瘤的浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，晚期癌癥病人機(jī)體免疫功能低下，白細(xì)胞介素-1和腫瘤壞死因子等促炎細(xì)胞因子增多，導(dǎo)致病人睡眠剝奪后生理性NREM睡眠量減少或強(qiáng)度減弱。反之，若降低這些細(xì)胞因子的活性或利用率則能夠促進(jìn)NREM[16]，有利于晚期癌癥病人消除疲勞，改善睡眠質(zhì)量。

2.3 自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂 一方面，當(dāng)晚期癌癥病人在意識(shí)到預(yù)期生存時(shí)間有限時(shí)，可能無法接受即將面臨死亡的事實(shí)，出現(xiàn)擔(dān)憂、恐懼等負(fù)性情緒與身心反應(yīng)。這些不良情緒的刺激會(huì)使得病人出現(xiàn)自主神經(jīng)功能紊亂，導(dǎo)致與睡眠相關(guān)的大腦覺醒系統(tǒng)失衡，進(jìn)而造成入睡困難。另一方面，疼痛是晚期癌癥病人的主要癥狀，長(zhǎng)期、持續(xù)的癌痛刺激引起的慢性應(yīng)激反應(yīng)促使網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)活動(dòng)增加，交感神經(jīng)興奮，引起血壓升高、心率加快、心肌耗氧量增加等一系列生理反應(yīng)，使病人出現(xiàn)情緒激動(dòng)、煩躁等心理困擾，從而導(dǎo)致睡眠紊亂[16]。

3 晚期癌癥病人睡眠質(zhì)量的評(píng)估工具

3.1 埃普沃思嗜睡量表(Epworth Sleepiness Scale，ESS) 該量表由澳大利亞墨爾本的Epworth醫(yī)院設(shè)計(jì)，是一種簡(jiǎn)便易行的用于評(píng)估日間嗜睡程度的自評(píng)工具。量表包括8個(gè)條目，各條目選項(xiàng)“從不打瞌睡”“輕度可能打瞌睡”“中度可能打瞌睡”“很可能打瞌睡”依次計(jì)0～3分，總分為24分，得分越高表示嗜睡程度越重，量表的Cronbach′s α系數(shù)為0.81[17]。是2022年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)[10]姑息治療指南中癌癥睡眠/覺醒障礙的推薦評(píng)估工具。

3.2 匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI) PSQI作為一種普適性量表，在晚期癌癥病人睡眠質(zhì)量評(píng)估中廣泛使用[7]，但特異性相對(duì)較低。由美國(guó)匹茲堡大學(xué)Buysse等編制，用于評(píng)估病人最近1個(gè)月的睡眠質(zhì)量情況。包括睡眠質(zhì)量、入睡時(shí)間、睡眠時(shí)間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物使用、日間功能障礙7個(gè)維度，共19個(gè)條目。每個(gè)維度分值范圍為0～3分，總分為21分，得分越高表示睡眠問題越多?？偟梅帧?分即為存在睡眠障礙，量表總的Cronbach′ s α系數(shù)0.83[18]。

3.3 埃德蒙頓癥狀評(píng)估量表(Edmonton symptom assessment scale，ESAS) 晚期癌癥病人包括睡眠障礙在內(nèi)的多種癥狀往往同時(shí)存在，并且相互影響，因此，對(duì)不同癥狀的聯(lián)合描述也是評(píng)估睡眠障礙的一種有效方法。ESAS量表由Bruera等[19]于1991年編制，是一個(gè)簡(jiǎn)短全面、適用于晚期癌癥病人常見的多癥狀評(píng)估工具[20]，在臨床廣泛應(yīng)用。它從9個(gè)既定癥狀(疼痛、疲乏、惡心、抑郁、焦慮、嗜睡、食欲、幸福感和氣促)和1個(gè)可選癥狀(其他癥狀)進(jìn)行評(píng)估。量表采用數(shù)字評(píng)分法，每個(gè)癥狀的評(píng)分范圍從無癥狀到最嚴(yán)重程度分別對(duì)應(yīng)0～10分，Cronbach′s α系數(shù)為0.85[21]。2015年，Hannon等[22]針對(duì)晚期癌癥病人特點(diǎn)，在ESAS基礎(chǔ)上增加了便秘和睡眠障礙的評(píng)估，形成ESAS-CS量表，目前暫無漢化版。

3.4 失眠嚴(yán)重程度指數(shù)量表(Insomnia Severity Index，ISI) 國(guó)際腫瘤協(xié)會(huì)(Oncology Nursing Society，ONS)推薦在篩查癌癥病人失眠癥狀時(shí)使用失眠嚴(yán)重程度指數(shù)量表[23]，可用于了解晚期癌癥病人的失眠情況[24]。該量表由Morin[25]編制，共7個(gè)條目，每個(gè)條目0～4分，包括入睡、睡眠維持困難、早醒、睡眠狀況滿意度、睡眠問題對(duì)生活質(zhì)量的影響、對(duì)睡眠問題的擔(dān)憂/苦惱程度、當(dāng)前睡眠問題對(duì)日間功能的影響。得分0～7分為無顯著失眠，8～14分為輕度失眠，15～21分為中度失眠，22～28分為嚴(yán)重失眠。2010年由Yu[26]引入我國(guó)，漢化版ISI的Cronbach′ s α系數(shù)為0.81。ISI對(duì)評(píng)價(jià)癌癥病人睡眠障礙具有較好的特異性，但在使用過程中需盡量減少病人因主觀放大失眠感受而出現(xiàn)假陽性結(jié)果的情況[27]。

4 晚期癌癥病人睡眠障礙的干預(yù)措施

4.1 舒適護(hù)理 晚期癌癥病人睡眠障礙的發(fā)生往往與多種軀體癥狀(疼痛、呼吸困難、疲乏等)密切相關(guān)[28]。首先，通過有效的癥狀管理和整體的舒適照護(hù)來最大程度地減輕晚期癌癥病人的生理痛苦，緩解癥狀負(fù)擔(dān)，增進(jìn)生理舒適是提高晚期癌癥病人睡眠質(zhì)量的關(guān)鍵措施[29]。其次，舒適的環(huán)境也是保障癌癥病人睡眠質(zhì)量的重要因素[30]?？蓪⒉∪酥糜谑孢m體位，保證睡眠環(huán)境安靜、溫度適宜，必要時(shí)使用耳塞和眼罩。針刺、按摩、艾灸、中藥足浴、耳穴壓豆等常用的中醫(yī)外治療法[32]，能夠調(diào)節(jié)氣血、平衡臟腑，在一定程度上改善晚期癌癥病人的睡眠問題[33]。黃燕羽等[34]在耳穴壓豆療法的基礎(chǔ)上聯(lián)合了吳茱萸穴位貼敷涌泉穴對(duì)晚期腫瘤伴不寐的住院病人進(jìn)行了干預(yù)研究，結(jié)果表明該方法可有效改善晚期癌癥不寐病人的睡眠質(zhì)量。此外，芳香療法也可幫助病人在臨睡前感到舒適、放松。如睡前使用薰衣草精油嗅吸、按摩或沐浴，有助于松弛神經(jīng)，幫助入眠，并能夠輔助腫瘤治療[31]。國(guó)外學(xué)者Soden等[35]比較了為期4周的芳香療法按摩和單獨(dú)按摩對(duì)終末期腫瘤病人身心癥狀的影響，由專業(yè)人員每周干預(yù)1次，每次進(jìn)行30 min的背部按摩。結(jié)果表明芳香療法組的睡眠質(zhì)量顯著提高，并且具有高度心理困擾的病人對(duì)這些療法的反應(yīng)最好，證明了芳香療法能夠改善終末期腫瘤病人的睡眠質(zhì)量。但該研究樣本量較少，應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量深入研究。

4.2 藥物治療 晚期癌癥病人睡眠障礙的藥物治療主要著眼于減輕病人痛苦，一般在非藥物干預(yù)無效、能夠耐受睡眠輔助藥物、有可靠的療效時(shí)使用。常見藥物為苯二氮卓類，如地西泮、咪達(dá)唑侖等，在存在睡眠障礙的晚期癌癥病人中廣泛使用。但在晚期癌癥病人中使用時(shí)需要加強(qiáng)觀察，防止跌倒、窒息等意外事件的發(fā)生[36]。其他藥物包括非苯二氮卓類如佐匹克隆、扎來普隆等以及褪黑素。有研究證實(shí)，非苯二氮卓類在人體內(nèi)清除速度較快，不良反應(yīng)較少，其安全性較苯二氮卓類更高，對(duì)晚期癌癥病人而言可能更為適用[36]。而中藥治療的作用機(jī)制則主要以補(bǔ)虛瀉實(shí)、疏肝泄熱、平衡氣血、安神定志為主[37]。目前中醫(yī)藥在晚期癌癥病人睡眠障礙的臨床研究較少，治療選藥較為復(fù)雜且標(biāo)準(zhǔn)不一，其有效性仍需通過進(jìn)一步研究來證實(shí)。

4.3 失眠認(rèn)知行為療法 認(rèn)知行為療法(Cognitive Behavioral Therapy，CBT)是國(guó)際腫瘤護(hù)理學(xué)會(huì)所推薦的癌癥病人睡眠障礙的一線治療方法[23]。CBT運(yùn)用認(rèn)知理論來評(píng)估和糾正病人對(duì)睡眠的負(fù)性思維和歪曲認(rèn)知，對(duì)其錯(cuò)誤行為進(jìn)行更正及重塑，從而改善睡眠問題[38]。李崢[39]對(duì)口腔晚期癌癥病人進(jìn)行了認(rèn)知行為干預(yù)，對(duì)病人進(jìn)行認(rèn)知與情緒評(píng)估、探討現(xiàn)存問題與重建認(rèn)知系統(tǒng)、肌肉放松訓(xùn)練與自然臆想，總共持續(xù)8周。結(jié)果表明認(rèn)知行為干預(yù)能夠及時(shí)調(diào)整病人的不良情緒，更正病人對(duì)睡眠的錯(cuò)誤信念及態(tài)度偏差，有利于提高睡眠質(zhì)量。但CBT存在專業(yè)人員缺乏、成本較高、病人依從性較差等問題，這使得基于互聯(lián)網(wǎng)實(shí)施認(rèn)知行為干預(yù)(iCBT)方法備受關(guān)注。國(guó)外一項(xiàng)有關(guān)iCBT研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明，iCBT對(duì)存在睡眠障礙的病人具有顯著的影響，其效果與CBT的效果相當(dāng)，且能夠不受時(shí)間和地域的限制，較傳統(tǒng)CBT而言更具可及性、便利性，可以顯著改善癌癥病人的睡眠障礙[40]。另外，失眠認(rèn)知行為療法(CBT-I)在晚期癌癥病人中也已有較多循證研究支持，發(fā)現(xiàn)其短期療效與藥物治療相當(dāng)甚至優(yōu)于藥物治療，長(zhǎng)期療效可維持3年[41]。由此可見智能化干預(yù)手段及多種療法綜合運(yùn)用在改善晚期癌癥病人睡眠問題方面可能是未來的發(fā)展趨勢(shì)。

4.4 音樂療法 音樂療法由專業(yè)人員設(shè)計(jì)個(gè)體化音樂干預(yù)方案，讓干預(yù)對(duì)象產(chǎn)生對(duì)應(yīng)的音樂體驗(yàn)，操作安全便利，有利于減輕晚期癌癥病人癥狀負(fù)擔(dān)，平衡身心狀態(tài)，是緩解晚期癌癥病人睡眠障礙的有效途徑[42-43]。包括主動(dòng)式(病人參與音樂制作)和被動(dòng)式(病人收聽現(xiàn)場(chǎng)或預(yù)先錄制的音樂)兩種類型，可根據(jù)病人的身體狀況和心理社會(huì)需求量身定制[42]。國(guó)外音樂療法方式主要包括即興演奏、音樂輔助漸進(jìn)式肌肉放松訓(xùn)練、音樂想象、音樂呼吸練習(xí)、演奏樂器、音樂節(jié)奏等[44]。我國(guó)以傳統(tǒng)的五行音樂療法為主，將五行學(xué)說與藏象學(xué)說作為核心，宮、商、角、徵、羽五音分別與五行、五臟、五志相對(duì)應(yīng)以調(diào)節(jié)臟腑、梳理情志[45]。醫(yī)護(hù)人員可以根據(jù)晚期癌癥病人的病情選擇合適曲目并能隨證調(diào)整更換[46]，根據(jù)病人腫瘤部位、順應(yīng)的外部季節(jié)等來選擇聲調(diào)，調(diào)節(jié)頻率和持續(xù)時(shí)間[43]，并在播放音樂時(shí)引導(dǎo)病人配合呼吸訓(xùn)練，進(jìn)行肌肉放松。相關(guān)系統(tǒng)綜述表明，五行音樂療法可作為緩解晚期癌癥病人睡眠障礙的有效途徑，其遠(yuǎn)期治療效果還有待進(jìn)一步驗(yàn)證[43]。

5 小結(jié)及展望

睡眠障礙作為晚期癌癥病人的常見癥狀，不僅嚴(yán)重威脅病人生活質(zhì)量，甚至加速了病人的死亡進(jìn)程。然而，目前晚期癌癥病人的睡眠障礙評(píng)估仍有較大提升空間，一是睡眠障礙的類型并未按照睡眠障礙國(guó)際分類診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版(International Classification of Sleep Disorders-3rd edition，ICSD-3)進(jìn)行明確劃分。二是使用的睡眠評(píng)估工具也存在較大差異，缺乏針對(duì)晚期癌癥病人的特異性評(píng)估工具。三是在晚期癌癥病人的睡眠質(zhì)量監(jiān)測(cè)與數(shù)據(jù)采集方面仍缺乏客觀、有效的方法。在干預(yù)方法上，現(xiàn)有的實(shí)證研究缺乏大樣本的數(shù)據(jù)支撐，不同研究間異質(zhì)性較大，缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的干預(yù)方案。未來可以一方面針對(duì)晚期癌癥病人睡眠特點(diǎn)開發(fā)適宜中國(guó)本土化的特異性睡眠評(píng)估工具，通過智能化可穿戴設(shè)備進(jìn)行遠(yuǎn)程監(jiān)測(cè)，構(gòu)建其睡眠質(zhì)量數(shù)據(jù)網(wǎng)絡(luò)，建立晚期癌癥病人睡眠障礙的數(shù)據(jù)采集與分析平臺(tái)。另一方面，構(gòu)建適用于晚期癌癥病人睡眠障礙的干預(yù)方案，開展大樣本、多中心、設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步探索晚期癌癥病人睡眠障礙的干預(yù)效果。從而為改善晚期癌癥病人睡眠障礙，進(jìn)行科學(xué)、有效的安寧療護(hù)癥狀管理，提高生活質(zhì)量提供依據(jù)。