易波，楊召銘，唐才喜，趙志堅(jiān)

（中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬株洲醫(yī)院 肝膽胰中心，湖南 株洲 412007）

胰腺癌為高度惡性的消化系統(tǒng)腫瘤，病情隱匿，預(yù)后極差，病死率居全球第四位[1]。根據(jù)2018 年全球癌癥流行病學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)預(yù)測(cè)，從2018年到2040年胰腺癌全球發(fā)病率和病死率均將呈現(xiàn)大幅度上升趨勢(shì)。隨著外科技術(shù)的進(jìn)步，胰腺癌患者病死率有所降低，但總體生存時(shí)間仍無(wú)明顯增加。目前約80%的患者在初診時(shí)期就已經(jīng)沒(méi)有手術(shù)機(jī)會(huì)；并且對(duì)于可切除的胰腺癌，患者術(shù)后5年生存率也僅約20%。隨著腫瘤綜合診療理念的改變，新輔助治療在胰腺癌中的應(yīng)用逐漸引起重視。目前，新輔助治療主要運(yùn)用在交界可切除、可切除及部分局部進(jìn)展期胰腺癌的治療。新輔助治療具備清除微小轉(zhuǎn)移灶、提高腫瘤R0切除率以及評(píng)估患者化療敏感性等理論優(yōu)點(diǎn)[2]。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外對(duì)于在胰腺癌手術(shù)前行新輔助治療的安全性及對(duì)有效性進(jìn)行了多項(xiàng)研究，但所得結(jié)論大有出入，難以形成廣泛共識(shí)。本研究通過(guò)對(duì)本中心可切除或交界可切除的胰腺癌患者施行新輔助治療+手術(shù)治療，并與傳統(tǒng)的直接手術(shù)治療的有效性和安全進(jìn)行比較分析，為臨床選擇提供一定參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

本研究為回顧性研究，研究對(duì)象為2016 年1 月至2018年12月在中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬株洲醫(yī)院接受手術(shù)治療的60例胰腺癌患者，其中接受直接手術(shù)治療的患者30例（直接手術(shù)組），接受新輔助治療+手術(shù)治療的患者30例（聯(lián)合治療組）。本研究對(duì)患者術(shù)后展開隨訪調(diào)查，隨訪時(shí)間截止至2021 年12 月31日。兩組患者入組時(shí)一般資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），詳見表1。

表1 兩組患者一般資料對(duì)比

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合WHO胰腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）術(shù)前影像學(xué)及相關(guān)輔助檢查判定為可切除或交界可切除胰腺癌，擬行手術(shù)治療；（3）術(shù)前施行（或不施行）新輔助治療，術(shù)后施行輔助放化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）診斷為胰腺癌或已施行新輔助治療后，患者拒絕行手術(shù)治療；（2）胰腺切除手術(shù)后拒絕行輔助放化療或未完整接受治療；（3）新輔助治療后因腫瘤進(jìn)展無(wú)法行手術(shù)切除，或治療過(guò)程中發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)（包括接受放化療后出現(xiàn)心肌梗死、十二指腸穿孔、多器官衰竭等危及患者生命的癥狀）而中斷治療；（4）隨訪期間失訪。

1.2 治療方法

直接手術(shù)組患者直接行手術(shù)治療，術(shù)后2 周進(jìn)行放療，術(shù)后8周內(nèi)進(jìn)行化療；聯(lián)合治療組患者在手術(shù)治療前先進(jìn)行新輔助治療，術(shù)后2周再進(jìn)行放療，術(shù)后8周內(nèi)進(jìn)行放療。具體操作如下。

1.2.1 兩組患者手術(shù)治療：幫助患者采取合適的體位，并對(duì)患者實(shí)施全部麻醉和氣管插管，然后施行包括全胰切除術(shù)、胰頭十二指腸切除術(shù)、胰體尾切除術(shù)、臟器切除術(shù)的手術(shù)治療。

1.2.2 聯(lián)合治療組術(shù)前新輔助治療：采取紫杉醇（哈藥集團(tuán)生物工程有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20059962，規(guī)格5 mL∶30 mg）及單藥吉西他濱[齊魯制藥（海南）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20113285，規(guī)格0.2 g（按吉西他濱計(jì)）×8支注射劑]靜脈滴注化療的方案，前者使用計(jì)量為125 mg/m2，后者使用劑量為1 000 mg/m2，第1、8、15天使用?；虿扇〖魉麨I（1 000 mg/m2，第1、8 天）聯(lián)合替吉奧（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100135，規(guī)格20 mg∶5.8 mg∶19.6 mg×14?！?板膠囊劑，40 mg/次，2次/d，第1至14天）的化療方案。

1.2.3 兩組患者術(shù)后輔助治療：采取序貫放化療，具體如下。在手術(shù)治療后2周進(jìn)行放療：首先對(duì)患者進(jìn)行CT檢測(cè)，以判斷定位放療區(qū)域；然后根據(jù)CT結(jié)果對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化定位照射。其中直接手術(shù)組側(cè)野劑量為15～18 Gy，總劑量為45～54 Gy，每次1.8～2.0 Gy，1次/d，5次/周；聯(lián)合治療組采取相同的方法實(shí)施同期放化療，放療劑量為36 Gy/15次；治療2周停止1周，然后繼續(xù)治療，共治療15次。術(shù)后8周內(nèi)對(duì)患者行輔助化療，單藥吉西他濱（1 000 mg/m2，第1、8天）連用2周后休息1周，共治療8個(gè)周期。

1.3 指標(biāo)觀察

（1）術(shù)后1年及3年生存率；（2）術(shù)后平均生存時(shí)間；（3）術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率；（4）術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，本研究定量資料服從正態(tài)分布者以（）表示，兩組比較采用t檢驗(yàn)，不服從正態(tài)分布者以中位數(shù)表示，采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；定性資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。兩組生存曲線比較行Log-rank檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者術(shù)后生存情況對(duì)比

Kaplan-Meier生存分析顯示，兩組總體生存情況有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=3.880，P=0.049），詳見圖1。聯(lián)合治療組術(shù)后1 年及3 年生存率均較直接手術(shù)組更高，術(shù)后生存時(shí)間較直接手術(shù)組更長(zhǎng)，見表2。

表2 兩組患者術(shù)后生存情況對(duì)比

圖1 單純手術(shù)組與聯(lián)合治療組Kaplan-Meier生存曲線

2.2 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率對(duì)比

聯(lián)合治療組患者術(shù)后總體并發(fā)癥發(fā)生率較直接手術(shù)組略低，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。詳見表3。

表3 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥對(duì)比[例（%）]

2.3 兩組患者術(shù)后復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移率對(duì)比

聯(lián)合治療組患者術(shù)后復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移率均較直接手術(shù)組更低，對(duì)比均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。詳見表4。

表4 兩組患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移情況對(duì)比[例（%）]

3 討論

手術(shù)是目前臨床治療胰腺癌最重要的方法，根據(jù)胰腺癌局部重要血管侵犯狀況以及有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況，臨床將胰腺癌分為可切除、交界可切除、不可切除三種。其中對(duì)可切除胰腺癌的界定是[3]：（1）腫瘤未觸及腹腔干、腸系膜上動(dòng)脈或肝總動(dòng)脈；（2）腫瘤未觸及腸系膜上靜脈或門靜脈，或有觸及但未超過(guò)180°，且靜脈輪廓規(guī)則。而交接可切除胰腺癌的界定范圍是：（1）腫瘤雖觸及肝總動(dòng)脈，但并未累及左右肝動(dòng)脈起始部及腹腔干，可被完全切除重建；腫瘤觸及腸系膜上動(dòng)脈，但沒(méi)有超過(guò)180°；腫瘤觸及腹腔干未超過(guò)180°；腫瘤觸及腹腔干超過(guò)180°，但未觸及腹主動(dòng)脈，且胃十二指腸動(dòng)脈未受累；（2）腫瘤觸及腸系膜上靜脈或門靜脈的范圍＞180°；或與腸系膜上靜脈或門靜脈的觸及范圍雖≤180°，但靜脈輪廓不規(guī)則或合并靜脈內(nèi)血栓形成；受累部位的近端和遠(yuǎn)端血管正常，完整切除后可安全重建；腫瘤觸及下腔靜脈。對(duì)于交界可切除胰腺癌，術(shù)前新輔助治療有助于提高R0 切除率，改善患者預(yù)后。而對(duì)于可切除胰腺癌，術(shù)前新輔助治療能否提高患者的R0切除率及總體生存率仍有爭(zhēng)議。有研究表明，術(shù)前新輔助治療對(duì)可切除胰腺癌患者的中位生存期及R0切除率均無(wú)明顯提高[4]。也有研究表明，術(shù)前新輔助治療相對(duì)于直接手術(shù)可明顯提高可切除胰腺癌患者的無(wú)瘤生存期及R0切除率[5]。本研究回顧性分析2016年1月至2018年12月在本中心接受手術(shù)治療的胰腺癌患者，其中包括新輔助治療聯(lián)合手術(shù)治療及直接手術(shù)治療，結(jié)果表明新輔助治療聯(lián)合手術(shù)治療相對(duì)于直接手術(shù)治療，患者術(shù)后生存率明顯提高，術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移率更低，而腫瘤R0切除率及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率二者并無(wú)明顯差異。

臨床上對(duì)可切除或交界可切除的胰腺癌患者，國(guó)內(nèi)外指南一般提議進(jìn)行手術(shù)切除[6-7]，但患者術(shù)后往往伴隨腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等，導(dǎo)致患者術(shù)后生存不佳。為提高胰腺癌患者的生存率，臨床常采用術(shù)后放化療的方式實(shí)施綜合治療，然而實(shí)際療效不理想[4]。研究者進(jìn)一步探討術(shù)前新輔助治療是否有利于降低術(shù)中、術(shù)后的癌細(xì)胞播散，從而達(dá)到提高胰腺癌R0切除率及預(yù)后的臨床效果。目前術(shù)前新輔助治療在許多胃腸道腫瘤的治療中取得了顯著的成果，可明顯提高如食管癌[8]、胃食管交界/胃癌[9-10]及直腸癌[11]患者的生存率。針對(duì)胰腺癌患者，術(shù)前新輔助治療在交界可切除及局部進(jìn)展期胰腺癌的治療中取得了良好的療效，已被寫入國(guó)內(nèi)外指南中[7]，得到了廣泛應(yīng)用，然而對(duì)于可切除胰腺癌患者術(shù)前新輔助治療的應(yīng)用目前尚存爭(zhēng)議[3]。最近一項(xiàng)薈萃分析表明，新輔助治療相較于直接手術(shù)可顯著提高可切除胰腺癌患者的腫瘤R0切除率[12]。而一項(xiàng)新近研究也表明新輔助治療可顯著提高可切除胰腺癌患者的無(wú)瘤生存期并減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率[5]。胰腺切除術(shù)后的相關(guān)并發(fā)癥主要為胰瘺，既往發(fā)生率高達(dá)20%左右[13]。而接受新輔助治療后行胰腺切除術(shù)的胰腺癌患者術(shù)后發(fā)生胰瘺的幾率極低，這可能與新輔助治療誘發(fā)的胰腺纖維化有關(guān)[14]。盡管如此，目前仍未就新輔助治療是否有益于可切除胰腺癌患者預(yù)后達(dá)成共識(shí)，期待更多高等級(jí)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)做支撐。

本研究存在如下不足：（1）本研究為回顧性分析，證據(jù)等級(jí)不高，所得僅為觀察性結(jié)論；（2）根據(jù)指南，MDT團(tuán)隊(duì)需根據(jù)胰腺癌患者具體的臨床信息進(jìn)行評(píng)估，以決定其是否接受新輔助治療及后續(xù)手術(shù)，本研究未能嚴(yán)格遵循標(biāo)準(zhǔn)方案，因此可能帶來(lái)選擇偏倚；（3）本研究缺乏對(duì)新輔助治療具體方案毒性的評(píng)估及應(yīng)對(duì)，缺乏數(shù)據(jù)完整性。

綜上所述，新輔助治療聯(lián)合手術(shù)治療相較于直接手術(shù)治療能提高可切除或交接可切除胰腺癌患者的腫瘤R0切除率，減少術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，延長(zhǎng)患者術(shù)后生存時(shí)間。