劉洪，甘雪梅，孫建明，張代忠，趙宇，楊中秋，柳鳳玲，熊杰，張軍

（達州市中心醫(yī)院，四川 達州 635000，1.肝膽外科，2.肝病科）

急性膽囊炎為臨床常見消化道急腹癥，其病因主要包括膽囊結(jié)石、細菌感染、寄生蟲、脂質(zhì)代謝紊亂等，常以膽絞痛為首發(fā)癥狀。隨著物質(zhì)生活水平提高、飲食結(jié)構(gòu)變化以及人口老齡化程度加重，急性膽囊炎的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，發(fā)病率高達15%[1]。膽囊急性炎癥時期，由于炎癥介質(zhì)等作用，膽囊動脈管壁發(fā)生痙攣及栓塞，導致抗生素難以經(jīng)膽囊動脈進入組織發(fā)揮抗炎作用，因此藥物治療效果比較局限。急性膽囊炎的外科治療主要包括手術(shù)切除和外科引流。手術(shù)切除主要包括開腹膽囊切除術(shù)、腹腔鏡膽囊切除術(shù)（laparoscopic cholecystectomy，LC）、膽囊次全切除術(shù)、腹腔鏡膽囊次全切除術(shù)（laparoscopic subtotal cholecystectomy，LSC）以及膽囊造瘺術(shù)，其中LC 為手術(shù)治療急性膽囊炎的金標準。外科引流主要包括經(jīng)皮經(jīng)肝膽囊穿刺引流（percutaneous transhepatic gallbladder drainage，PTGBD）、經(jīng)皮經(jīng)肝膽囊穿刺抽吸、ERCP引導下經(jīng)乳頭膽囊引流和超聲內(nèi)鏡引導下膽囊引流等[2]。對于高齡合并嚴重基礎疾病或器官功能障礙的患者，由于神經(jīng)傳導功能減弱對痛覺不敏感，腹部癥狀體征不典型，病情進展隱匿，易出現(xiàn)膽囊壞疽、穿孔甚至感染性休克，危及生命。急診手術(shù)風險高，應急狀態(tài)下易誘發(fā)機體潛在疾病加重病情，臨床治療決策尤為困難。PTGBD能迅速降低膽囊腔內(nèi)壓力，減輕細胞因子及炎性介質(zhì)的吸收，緩解臨床癥狀，避免急診手術(shù)風險，為擇期LC提供一種過渡治療。PTGBD因其具有創(chuàng)傷小、操作簡單、不良反應發(fā)生率低、對全身血流動力學影響較小的特點，因此被推薦作為膽囊引流的首選方法[3]?！稏|京指南（2018）》（TG18）將急性膽囊炎分為Ⅰ級、Ⅱ級和Ⅲ級3 個等級[4]。Ⅰ級建議盡早行LC；Ⅱ級應根據(jù)查爾森合并癥指數(shù)（Charlson’s comorbidity index，CCI）、美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級嚴格評估手術(shù)風險，結(jié)合患者器官功能受損情況及所處醫(yī)療機構(gòu)的技術(shù)水平?jīng)Q定直接行LC或先行PTGBD后擇期LC治療；Ⅲ級需急診或早期行膽囊引流術(shù)，待全身情況改善、器官功能恢復后延期手術(shù)。

近年來，PTGBD序貫LC治療急性膽囊炎廣泛應用于臨床，其療效及安全性得到一致認可[5-6]。但目前對于穿刺置管后擇期行LC的手術(shù)時機尚無定論?；诖吮尘?，本研究回顧性分析我院行PTGBD后序貫擇期LC治療的急性膽囊炎患者臨床資料，研究PTGBD后擇期LC的最佳手術(shù)時機，從而為臨床提供參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016年1 月至2022年2 月達州市中心醫(yī)院肝膽外科收治的114 例急性膽囊炎患者臨床資料。納入標準：（1）年齡18～90歲；（2）符合急性膽囊炎診斷標準；（3）完成PTGBD和LC兩階段的治療；（4）ASA分級為Ⅰ～Ⅲ級；（5）臨床病理資料完整。排除標準：（1）PTGBD后無法耐受二期手術(shù)及麻醉風險，或不能明顯延長患者生存時間；（2）PTGBD穿刺后出現(xiàn)膽汁性腹膜炎行急診膽囊切除術(shù)；（3）術(shù)后病檢提示膽囊惡性腫瘤；（4）同時聯(lián)合其他器官切除；（5）合并萎縮性膽囊炎；（6）合并肝內(nèi)、外膽管結(jié)石；（7）合并急性胰腺炎；（8）大量腹水；（9）術(shù)前口服抗凝藥物。PTGBD及LC均由達州市中心醫(yī)院肝膽外科團隊副高級資質(zhì)醫(yī)師完成。

1.2 診斷標準

根據(jù)LC術(shù)中難易程度，將患者分為非困難組（n=62）和困難組（n=52）。術(shù)中存在以下至少一種情況即被認定為困難LC[7]：（1）無法完整切除膽囊，僅能行LSC和（或）黏膜毀損術(shù)；（2）壞疽性膽囊炎或膽囊周圍膿腫形成；（3）膽囊頸部周圍致密粘連，膽囊三角解剖困難；（4）LC中轉(zhuǎn)開腹。急性膽囊炎的診斷標準參照《急性膽道系統(tǒng)感染的診斷和治療指南》（2021版）[8]。

1.3 治療方法

1.3.1 基礎治療：禁食水，抗感染，解痙鎮(zhèn)痛，糾正內(nèi)環(huán)境紊亂，控制血壓及血糖等。

1.3.2 PTGBD：采用一步法穿刺?；颊呷∽髠?cè)臥位，床旁超聲定位，確定合適穿刺路徑后皮膚做好標記。常規(guī)消毒、鋪巾，2%利多卡因局部浸潤麻醉，切開穿刺點皮膚，緩慢進針，超聲引導下適時調(diào)整進針方向，經(jīng)肝V段至膽囊床中央?yún)^(qū)域進入膽囊；退出針芯，外接一次性注射器回抽證實膽汁或膿液后，將導管繼續(xù)前進2～3 cm，使其在膽囊內(nèi)盤曲，縫合皮膚，固定導管，常規(guī)行膽汁一般細菌培養(yǎng)及藥敏鑒定；術(shù)后觀察患者腹部體征、膽汁引流量及顏色。

1.3.3 LC：采用常規(guī)三孔法。仔細解剖膽囊三角，確認膽囊管、膽總管及肝總管三管關系無誤后于膽囊動脈、膽囊管分別施生物夾1枚，并逐一離斷。若術(shù)中膽囊局部炎癥較重，周圍組織粘連致密，無法完整切除膽囊，則行LSC和（或）黏膜毀損術(shù)。膽囊頸部周圍致密粘連致膽囊三角解剖困難、術(shù)中損傷腸管或損傷血管導致難以控制的出血，應及時中轉(zhuǎn)開腹。術(shù)畢于溫氏孔常規(guī)留置一次性腹腔引流管1根。

1.4 觀察指標

觀察指標包括：兩組不同難度LC患者臨床生化指標，PTGBD-LC不同時間間隔組圍手術(shù)期指標（困難LC比例、膽囊壁厚度、膽囊頸周圍重度粘連率、膽囊壞疽或周圍膿腫形成率、LSC和（或）膽囊黏膜毀損率、中轉(zhuǎn)開腹率、術(shù)中出血、手術(shù)時間、術(shù)后住院時間及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率），以及手術(shù)難度最低時PTGBD-LC間隔時間。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗，若理論頻數(shù)＜5或至少1個理論頻數(shù)＜1時，則采用Fisher確切概率法。等級資料采用成組設計兩獨立樣本秩和檢驗。通過ROC曲線得出最佳截斷值，采用擬合曲線預測手術(shù)難度最低的間隔時間。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料

本研究共納入114 例急性膽囊炎患者，均完成PTGBD及LC二階段治療。其中男40 例，女74 例；年齡24～88歲?；A疾病中，合并高血壓44例，糖尿病34例，慢性阻塞性肺疾?。–OPD）19例，冠心病21例，上腹部手術(shù)史23例。按照TG18分級，Ⅰ級14例，Ⅱ級88例，Ⅲ級12例。根據(jù)ASA分級，Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級分別為15 例、64 例和35 例；102 例合并膽囊結(jié)石。

從患者有癥狀發(fā)作到PTGBD間隔時間為32～110 h。PTGBD-LC間隔時間為4～108 d。術(shù)中膽囊頸周圍重度粘連55例，膽囊壞疽或周圍膿腫形成21例，行LSC和（或）膽囊黏膜毀損術(shù)18例，中轉(zhuǎn)開腹5例。

2.2 不同難度LC患者臨床指標比較

非困難組和困難組在年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、視覺模擬評分（VAS）、體溫、癥狀始發(fā)到PTGBD時間、TG18分級、ASA分級、基礎疾病（高血壓、糖尿病、COPD及冠心?。┣闆r、合并膽囊結(jié)石、Murphy征陽性、膽囊壁厚度、白細胞（WBC）、C反應蛋白（CRP）、血紅蛋白（Hb）、總膽紅素（TBIL）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、凝血酶原時間（PT）方面比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。兩組在CCI、PTGBD-LC間隔時間、上腹部手術(shù)史、中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）、血小板/淋巴細胞比值（PLR）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GT）及LC手術(shù)時間比較，差異均具有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者基線資料比較

2.3 不同時間間隔組圍手術(shù)期指標比較

使用PTGBD-LC間隔時間預測LC手術(shù)難度，繪制ROC曲線，得出截斷值為53.5 d，曲線下面積AUC為0.778（見圖1）。以53.5 d為節(jié)點，將114 例患者分為短間隔組（t＜53.5 d，n=58）和長間隔組（t≥53.5 d，n=56）。長間隔組中，困難LC比例、膽囊壁厚度、膽囊頸周圍重度粘連率、膽囊壞疽或周圍膿腫形成率、LSC和（或）膽囊黏膜毀損術(shù)率、術(shù)中出血、手術(shù)時間及術(shù)后住院時間均低于短間隔組，差異均具有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。但兩組間中轉(zhuǎn)開腹率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 短、長間隔組患者圍手術(shù)期指標比較

2.4 擬合曲線分析

將PTGBD-LC間隔時間等間隔分組作為橫坐標（d），每個間隔時間段內(nèi)困難LC比例為縱坐標繪制曲線，從擬合曲線分析顯示，PTGBD-LC間隔時間在20.7 d時困難LC患者比例最高，隨后逐漸降低，當PTGBD-LC間隔時間為84.7 d時困難LC患者比例最低，此后困難LC比例再次升高。見圖2。

圖2 PTGBD-LC手術(shù)時間間隔與困難LC比例擬合曲線（擬合指數(shù)為0.99）

2.5 術(shù)后并發(fā)癥情況

所有患者均獲得隨訪，圍手術(shù)期非計劃再次手術(shù)2例，1例為腹腔出血，1例為膽管損傷，均在短間隔組，無死亡病例。圍手術(shù)期出現(xiàn)并發(fā)癥17例，其中長間隔組4例，上消化道出血、膽瘺、麻痹性腸梗阻、切口感染各1 例；短間隔組13 例，共發(fā)生17 例次，其中上消化道出血1 例，腹腔出血2 例，膽瘺7例，膽管損傷1例，腸道損傷1例，麻痹性腸梗阻2例，腦梗塞1例，切口感染2例。兩組術(shù)后總體并發(fā)癥發(fā)生率差異具有統(tǒng)計學意義（χ2=9.316，P=0.002）。見表3。

表3 兩組術(shù)后總體并發(fā)癥發(fā)生情況比較[例次（%）]

3 討論

自1980年Radder[9]首次將PTGBD應用于急性化膿性膽囊炎治療以來，PTGBD已逐步應用于中、重度急性膽囊炎患者的治療，其臨床有效性及安全性得到廣泛認可[10-12]。對于一般狀況差、高齡、合并嚴重基礎疾病、全身炎癥反應重不能耐受手術(shù)的急性膽囊炎患者，TG18指南明確建議早期或緊急行膽囊引流[4]。PTGBD為膽囊引流的首選方法，它能及早將感染性膽汁引流至體外，減輕毒素吸收及機體應激反應，緩解癥狀，為擇期手術(shù)身體機能恢復爭取足夠時間；但PTGBD僅暫時緩解患者癥狀，并不能根除膽囊結(jié)石，擇期LC仍然是最終選擇。近年來，PTGBD序貫LC治療無法一期手術(shù)的急性膽囊炎備受關注，其療效及安全性得到多項研究的證實[13-15]。但目前PTGBD術(shù)后行LC的最佳手術(shù)時機尚無統(tǒng)一標準。

本研究結(jié)果顯示，PTGBD序貫擇期LC間隔時間與手術(shù)難度密切相關，結(jié)合患者穿刺后竇道形成時間、手術(shù)難度及患者生活質(zhì)量考慮，PTGBD-LC最佳間隔時間為53.5～84.7 d。Inoue等[7]通過ROC曲線得出重度急性膽囊炎患者PTGBD-LC最佳間隔時間的臨界值為9 d，高于該時間點的困難膽囊比例及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率明顯降低，表明間隔時間至少9d行手術(shù)才更為安全。Sakamoto等[16]基于死亡率、麻醉時間、輸血率及術(shù)后住院時間四項指標，利用限制性立方樣條曲線分析來自一項日本數(shù)據(jù)庫急性膽囊炎患者臨床資料，分析得出PTGBD-LC間隔時間為7～26 d?；谘仔阅懼鲿r間和竇道形成時間考慮，楊明等[17]認為PTGBD后至少間隔3周手術(shù)才更安全，說明竇道形成時間本身也是考慮擇期LC手術(shù)時機的因素之一。張正偉等[18]通過Meta分析得出，相比2周～1個月組和2～4個月組，PTGBD后1～2個月內(nèi)行LC具有較好的療效及安全性。宋黎明等[19]根據(jù)PTGBD后行LC的三個間隔時間段（3～4周、5～8周、＞8周）回顧性分析218例急性膽囊炎患者臨床資料，結(jié)果表明5～8周間隔組患者手術(shù)時間、術(shù)后住院時間、術(shù)后并發(fā)癥比例及兩次住院費用均優(yōu)于其他兩組。間隔時間太短，膽囊Calot三角炎性水腫明顯，與周圍膽總管、十二指腸、大網(wǎng)膜界限模糊不清，易導致膽道、腸道等副損傷；間隔時間太長，引流管對膽囊黏膜的刺激以及結(jié)石的持續(xù)存在會誘發(fā)慢性炎癥，與周圍組織形成堅韌致密粘連，同時膽囊發(fā)生萎縮，亦會明顯增加二期手術(shù)難度。本研究中，合并上腹部手術(shù)史的患者擇期手術(shù)難度相對較大，考慮上腹部手術(shù)史大多為胃大部切除術(shù)、與毗鄰器官膽囊之間形成纖維粘連有關。PTGBD前膽囊壁厚度在非困難組和困難組間無統(tǒng)計學差異，提示擇期LC手術(shù)難度與PTGBD前膽囊壁厚度關系不大，這與Matsumoto等[20]提出膽囊壁厚度可預測PTGBD后擇期LC手術(shù)難度的結(jié)果有所出入；但該研究中僅納入12 例困難LC作為對照，且PTGBD-LC間隔時間也會影響手術(shù)難度。Kokoroskos等[21]前瞻性研究1 089 例LC患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)術(shù)前膽囊壁厚度可作為預測LC手術(shù)難易程度的客觀指標。因此，LC術(shù)前膽囊壁厚度或許更能真實反映膽囊炎癥程度，而PTGBD前膽囊壁厚度與擇期手術(shù)難度間的關系需納入更多數(shù)據(jù)做進一步驗證。CCI在困難組中評分明顯高于非困難組，考慮到本研究納入病例年齡較大，合并基礎疾病較多，病情更加復雜，CCI與手術(shù)難度之間的關系有待進一步研究。炎性指標WBC及CRP在兩組間無統(tǒng)計學差異，但NLR及PLR在兩組間均存在統(tǒng)計學差異（P＜0.05）。考慮WBC及CRP更能反映短期體內(nèi)炎癥變化情況，經(jīng)PTGBD穿刺引流，急性期炎癥迅速得以控制，隨著后期免疫機能的恢復，故在兩組間無明顯差異。而NLR及PLR能反映體內(nèi)炎癥活動及免疫狀態(tài)間動態(tài)關系，其值愈高提示體內(nèi)炎癥愈重或免疫狀態(tài)愈差，刺激機體動員炎性介質(zhì)、細胞因子等聚集，對膽囊產(chǎn)生持續(xù)炎癥，促使纖維組織增生導致纖維瘢痕形成，手術(shù)難度明顯增加。對于NLR及PLR是否能作為輔助指標預測二期手術(shù)的難度，將在下一步前瞻性研究中進一步探索。ALT及γ-GT在困難組明顯高于非困難組，說明這兩項指標一定程度上能預測二期手術(shù)的難度，但TBIL和AST兩組之間無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。本研究發(fā)現(xiàn)PTGBD-LC間隔時間與手術(shù)難度密切相關，非困難組PTGBD-LC間隔時間更長，說明間隔時間愈長，手術(shù)難度愈低。

本研究根據(jù)PTGBD-LC間隔時間預測手術(shù)難度繪制ROC曲線，得出截斷值為53.5 d；以此為界分成短、長間隔兩組，比較兩組患者圍手術(shù)期指標，結(jié)果顯示長間隔組LC困難率、膽囊壁厚度、膽囊頸周圍重度粘連率、膽囊壞疽或周圍膿腫形成率、LSC和（或）膽囊黏膜毀損率、術(shù)中出血、手術(shù)時間、術(shù)后住院時間及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率明顯降低（均P＜0.05）。兩組間中轉(zhuǎn)開腹率差異無統(tǒng)計學意義，其原因考慮：一是與設備、器械的更新及LC技術(shù)的提高有關；二是術(shù)中發(fā)現(xiàn)難以完整切除的困難膽囊，果斷應用LSC，避免中轉(zhuǎn)開腹。Ie等[22]研究表明，LSC是一種安全可行的中重度急性膽囊炎治療手段，可降低中轉(zhuǎn)開腹率。急性膽囊炎本身需經(jīng)歷炎性滲出局部粘連、炎癥吸收水腫帶形成、周圍組織增生機化、纖維瘢痕形成等病理過程，如不把握好手術(shù)時機，盲目手術(shù)，勢必會增加膽道并發(fā)癥的風險。結(jié)合擬合曲線分析，當PTGBD-LC間隔時間在20.7 d時困難LC患者比例最高，這與急性膽囊炎自身的病理特點有一定差異，可能是因為本研究納入人群年齡偏大，老年人機體功能減退對炎癥反應不敏感，炎癥持續(xù)時間長，且隨著引流管置入對膽囊黏膜的刺激，異物反應逐漸加重，甚至部分患者置管后繼發(fā)導管相關細菌感染，使得炎癥最重的時間點發(fā)生后移。當PTGBD-LC間隔時間為84.7 d時手術(shù)難度降至最低，超過此點后手術(shù)難度會再次升高，考慮后期膽囊萎縮、大網(wǎng)膜包裹以及纖維瘢痕形成導致手術(shù)難度增加；患者長時間帶管會增加穿刺點感染以及引流管阻塞導致逆行性感染的風險。據(jù)報道PTGBD引流管相關并發(fā)癥中發(fā)生移位為22.6%，引流管脫落再次置管率為2.9%[23]，留置時間越久，亦將增加引流管護理負擔，降低生活質(zhì)量，并不能讓患者獲益。本研究認為，53.5～84.7 d恰為膽囊局部炎癥基本消退，周圍未形成致密堅韌的纖維瘢痕，多在膽囊周圍僅形成一條輕度粘連水腫帶，易于組織分離，此時手術(shù)風險最低。這與殷鑫等[24]得出PTGD-LC的最佳間隔時間為40.5～61.7 d有一定的差異，可能與本研究納入患者年齡偏大，醫(yī)師為考慮二期手術(shù)安全，建議留管時間偏長，使得PTGBD-LC間隔時間稍長；但此結(jié)果與現(xiàn)行指南建議PTGBD-LC間隔2～3個月行LC[8]相吻合。如何將時間跨度進一步縮小，對困難LC做出更精確的預判，將來的研究擬納入更多不同年齡層次人群進一步研究。

本研究顯示，短間隔組并發(fā)癥發(fā)生率高于長間隔組，存在統(tǒng)計學差異（χ2=5.236，P=0.022）。其中短間隔組膽道并發(fā)癥7 例，考慮與手術(shù)時機不當有關，膽囊處于亞急性期，膽囊與周圍組織水腫嚴重，創(chuàng)面滲血明顯，管道間關系辨別不清，誤傷肝總管或膽總管；長間隔組膽道并發(fā)癥1例，主要由于患者PTGBD-LC間隔時間太長，膽囊周圍形成難以分離的纖維瘢痕，增加了膽囊三角解剖難度。

綜上所述，PTGBD-LC間隔時間與擇期LC手術(shù)難度緊密相關，結(jié)合手術(shù)難度及患者生活質(zhì)量考慮，PTGBD后擇期行LC的最佳手術(shù)時機為53.5～84.7 d。但考慮到患者間存在個體化差異，應根據(jù)患者全身狀況、膽囊局部炎癥情況、手術(shù)耐受性等因素綜合決定手術(shù)時機，使患者最大程度獲益。