劉維峰 白笑梅 楊曉宇 張易南

1 河北省邯鄲市第一醫(yī)院 056002； 2 邯鄲邯鋼醫(yī)院

圍術(shù)期鎮(zhèn)痛是臨床醫(yī)生最常面臨的問題之一，其合理的藥物選擇和用藥時(shí)間等極為重要。地佐辛是圍術(shù)期鎮(zhèn)痛常用藥物,本文通過對(duì)1例圍術(shù)期鎮(zhèn)痛使用地佐辛導(dǎo)致膽囊增大的病例進(jìn)行分析，為臨床判斷和處理此類病例提供參考。

1 病例資料

1.1 一般資料 患者男，65歲，身高175cm，體重85kg?；颊甙肽暧嗲盁o明顯誘因出現(xiàn)大便不成形,有大便帶鮮血、伴左下腹疼痛，上述癥狀間斷出現(xiàn)，飲酒后加重，未在意，期間未治療。2021年3月11日行MR檢查，結(jié)果顯示:乙狀結(jié)腸下段腸壁增厚,管腔狹窄。今為進(jìn)一步治療來我院，門診以“直腸癌”收治入院。發(fā)病以來神志清、精神可，小便正常，大便每天1次，大便不成形并帶有鮮血，大便顏色正常。近半年體重?zé)o明顯變化。既往史：否認(rèn)高血壓、糖尿病、心腦血管病史，無藥物過敏史。

1.2 診療經(jīng)過 3月13日，患者入院后完善相關(guān)檢查。3月13日CT平掃+增強(qiáng)(16排)檢查所見：膽囊不大，壁厚薄均勻，未見陽(yáng)性結(jié)石影。3月17日，行腹腔鏡直腸癌根治術(shù)(dixon)，手術(shù)前20min靜脈注射地佐辛5mg，手術(shù)結(jié)束后每4h緩慢肌肉注射地佐辛，持續(xù)48h。圍術(shù)期使用地佐辛鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)痛效果良好，患者無不適癥狀。術(shù)后以脂肪乳氨基酸(17)葡萄糖(11%)注射液(卡文)1 440ml+普通胰島素注射液15IU+復(fù)合磷酸氫鉀注射液 2ml+氯化鉀注射液1.5g+濃氯化鈉注射液 40ml+魚油脂肪乳注射液100ml+注射用水溶性維生素1支+脂溶性維生素(Ⅱ)注射液10ml+多種微量元素(Ⅱ)注射液10ml(qd，靜滴3月18日—4月14日)進(jìn)行腸外營(yíng)養(yǎng)。以乙酰半胱氨酸溶液吸入用 0.3g+布地奈德混懸液 1mg+特布他林霧化液 5mg(tid，霧化吸入，3月17—20日)祛痰。4月3日，凌晨患者出現(xiàn)右肩放射性疼痛，輕微腹膜炎體征，先轉(zhuǎn)為右上腹疼痛，墨菲征陽(yáng)性，給予地佐辛注射液止痛無效。體溫最高38℃，肝功能檢測(cè)：總膽紅素48μmol/L，血常規(guī)檢測(cè)：白細(xì)胞28.21×109/L，中性粒細(xì)胞24.76×109/L，CT檢查所見：膽囊體積增大。超聲檢查所見：膽囊體積增大，大小121mm×44mm，輪廓清晰，膽囊壁毛糙，膽囊內(nèi)充滿細(xì)密點(diǎn)狀強(qiáng)回聲?？紤]膽囊炎可能。后仍每日腹痛明顯。藥師建議停用地佐辛，更改治療方案：注射用間苯三酚(40mg，bid，4月3—8日)解痙，注射用帕瑞昔布(40mg，bid，4月3—8日)鎮(zhèn)痛。以注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸(0.5g，bid，4月4—12日)治療膽汁淤積，請(qǐng)感染科會(huì)診，與臨床藥師共同決定以碳青霉烯類藥物注射用比阿培南(300mg，q6h，4月3—11日)抗感染。4月8日，患者腹痛明顯減輕，仍有腹痛感。行超聲檢查所見：膽囊大小115mm×46mm，較之前有所減少，輪廓清晰，膽囊壁毛糙，增厚，呈“雙邊征”，膽囊內(nèi)充滿細(xì)密點(diǎn)狀強(qiáng)回聲。藥師與醫(yī)生討論決定，此治療方案有效，停用間苯三酚和帕瑞昔布，繼續(xù)抗感染、抗膽汁保守治療，藥師每日回訪，關(guān)注患者腹部疼痛情況。4月10日，患者體溫恢復(fù)正常，略有腹痛感，較之前減輕。復(fù)查血常規(guī)，白細(xì)胞9.5×109/L，恢復(fù)至正常值，感染得到控制，決定明日停用抗生素。4月12日，患者腹部疼痛癥狀消失，出院。1個(gè)月復(fù)查超聲膽囊體積為75mm×36mm，恢復(fù)正常。

2 地佐辛與膽囊增大的相關(guān)分析

2.1 不良反應(yīng)相關(guān)性評(píng)價(jià) 地佐辛與膽囊增大的關(guān)系：(1)時(shí)間相關(guān)性：患者用地佐辛注射液前，CT顯示膽囊未出現(xiàn)明顯異常，表明膽囊增大與術(shù)前使用其他藥物無關(guān)。經(jīng)查閱資料，患者在術(shù)后使用其他藥物均對(duì)膽囊無影響。使用地佐辛后出現(xiàn)右上腹疼痛，墨菲征陽(yáng)性，超聲顯示膽囊體積增大。藥師建議停用地佐辛鎮(zhèn)痛，進(jìn)行保守治療，病情好轉(zhuǎn)，疼痛減輕，定期復(fù)查膽囊體積恢復(fù)正常。因此在時(shí)間順序合理。因此，該患者使用地佐辛與膽囊增大因果關(guān)系評(píng)價(jià)為肯定。(2)文獻(xiàn)支持：地佐辛是一種合成的阿片受體激動(dòng)—拮抗劑，起鎮(zhèn)痛作用是由μ受體和κ受體介導(dǎo)的，是μ受體部分激動(dòng)劑和κ受體部分激動(dòng)劑，10mg地佐辛鎮(zhèn)痛效果與10mg嗎啡相當(dāng)，但不易引起呼吸抑制和成癮性[1]。近年來，阿片類藥物的濫用越來越受到大家的重視，地佐辛成癮性較低，在我國(guó)按第二類精神藥品管理。地佐辛及阿片類鎮(zhèn)痛藥物常見的不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、頭暈、嗜睡等[3]。阿片類鎮(zhèn)痛藥不良反應(yīng)相關(guān)也包括罕見的Oddi括約肌痙攣/功能障礙[3]。藥師查閱文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)多篇文獻(xiàn)報(bào)道阿片類藥物可引起Oddi括約肌收縮異常。有外文文獻(xiàn)報(bào)道：外源性藥物在Oddi括約肌功能障礙高危人群中起著補(bǔ)充作用。嗎啡、芬太尼、可待因增加了相波的振幅和頻率(通過阿片受體)以及基底壓(通過非阿片受體)。張強(qiáng)等[4]報(bào)道：常規(guī)劑量的嗎啡，可提高膽總管壓、Oddi括約肌基礎(chǔ)壓、收縮波幅及收縮頻率。地佐辛能引起膽道平滑肌和括約肌收縮，可能進(jìn)而加重膽道相關(guān)疾病的惡化，所以在膽囊手術(shù)中應(yīng)慎用地佐辛。

綜上所述，考慮患者膽囊增大可能與使用地佐辛鎮(zhèn)痛有關(guān)，使用地佐辛引起Oddi括約肌功能障礙，因此建議醫(yī)師停用地佐辛，更改治療方案，改成非甾體抗炎藥，用間苯三酚與帕瑞昔布聯(lián)合鎮(zhèn)痛。

2.2 地佐辛引起膽囊增大的原因分析 已證實(shí)阿片類藥物可改變Oddi括約肌節(jié)律性收縮。阿片類藥物主要通過作用于阿片受體(主要為μ受體)產(chǎn)生腸道功能抑制[2]。地佐辛腹腔注射抑制腸道運(yùn)動(dòng)，這可能與其對(duì)外周和中樞μ、δ受體的激動(dòng)作用有關(guān)[7]。Wu等[5]報(bào)道：常規(guī)劑量嗎啡和Ap-237可增加Oddi括約肌基礎(chǔ)壓、階段性收縮頻率和階段性收縮幅度。嗎啡可增加膽總管壓水平，對(duì)Oddi括約肌有興奮作用。曲馬多對(duì)Oddi括約肌運(yùn)動(dòng)有抑制作用，降低Oddi括約肌基礎(chǔ)壓和階段性收縮幅度水平。所以，通過作用機(jī)制可發(fā)現(xiàn)，阿片類藥物可能引起膽囊增大。

3 膽囊增大后的藥物治療調(diào)整

參考《急性膽道系統(tǒng)感染的診斷和治療指南(2021版)》，藥師建議停用地佐辛，使用間苯三酚解痙，帕瑞昔布鎮(zhèn)痛。間苯三酚直接作用于平滑肌解痙，其半衰期約為15min，起效快，作用時(shí)間短，與其他解痙藥相比不具有抗膽堿作用，對(duì)正常的平滑肌作用小，只對(duì)發(fā)生痙攣的平滑肌起作用。帕瑞昔布為選擇性COX-2非甾體抗炎藥，抑制前列腺素的產(chǎn)生，減少疼痛，達(dá)到治療的目的。選擇性非甾體抗炎藥特點(diǎn)比非選擇性的胃腸道反應(yīng)小，注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療膽汁淤積，通過恢復(fù)細(xì)胞質(zhì)膜的流動(dòng)性，促進(jìn)解毒過程中硫基的合成來利膽，加速膽汁排泄，減輕肝細(xì)胞內(nèi)淤膽，抑制膽汁淤積。另外，藥師建議加服消炎利膽片，能夠減輕由于膽汁淤積引起的上腹部疼痛。對(duì)于炎癥的控制，根據(jù)指南，患者體溫38℃，白細(xì)胞計(jì)數(shù)為28.21×109/L，白細(xì)胞高，年齡較大，體溫偏高不降，感染較重，考慮使用碳青霉烯類藥物注射用比阿培南抗感染。經(jīng)對(duì)癥治療后，患者疼痛減輕，感染得到控制。

4 討論

目前尚未檢索到地佐辛引起Oddi括約肌異常收縮及膽囊增大的報(bào)道，但是地佐辛說明書中提到膽囊手術(shù)者慎用本品。地佐辛能引起膽道平滑肌和括約肌收縮，進(jìn)而加重膽道相關(guān)疾病的惡化。此病例中，及時(shí)重整醫(yī)囑，控制炎癥，減輕患者疼痛，最終患者膽囊恢復(fù)正常。臨床在圍術(shù)期用藥時(shí)，盡管阿片類藥物鎮(zhèn)痛效果強(qiáng)，但也要警惕其不良反應(yīng)，避免濫用。在膽囊手術(shù)采用超前鎮(zhèn)痛模式鎮(zhèn)痛時(shí)避免使用阿片類藥物，優(yōu)先考慮非甾體抗炎藥。重點(diǎn)關(guān)注特殊人群用藥，在膽囊手術(shù)中慎用地佐辛等阿片類藥物，當(dāng)使用阿片類藥物鎮(zhèn)痛時(shí)，密切觀察患者膽囊的變化。醫(yī)院藥師與醫(yī)生加強(qiáng)對(duì)圍術(shù)期阿片類用藥的管理，合理鎮(zhèn)痛，對(duì)患者的用藥全過程進(jìn)行監(jiān)督、評(píng)估、個(gè)體化治療。藥師應(yīng)積極參與診療中，協(xié)助醫(yī)生制定個(gè)體化的診療方案，對(duì)患者事前干預(yù)，用藥期間點(diǎn)評(píng)，強(qiáng)化圍術(shù)期醫(yī)囑審核，患者的疼痛評(píng)估和事后隨訪。及時(shí)與臨床醫(yī)師交流，提供藥學(xué)技術(shù)方面支持，加強(qiáng)阿片類藥物管理，優(yōu)化管理制度，提高臨床治療質(zhì)量，降低用藥風(fēng)險(xiǎn)及藥品不良反應(yīng)。

本文通過分析患者術(shù)后使用地佐辛鎮(zhèn)痛伴發(fā)膽囊增大的病例，對(duì)患者用藥及時(shí)調(diào)整，保障了用藥安全。地佐辛目前在國(guó)內(nèi)圍術(shù)期鎮(zhèn)痛中廣泛使用，臨床醫(yī)生應(yīng)結(jié)合藥品說明書，遵循相關(guān)指南根據(jù)患者個(gè)體化治療，規(guī)范使用鎮(zhèn)痛藥，定時(shí)對(duì)鎮(zhèn)痛效果評(píng)估，得到更佳的鎮(zhèn)痛效果，使不良反應(yīng)最小化，并發(fā)癥最低化。

此病例提醒臨床醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)密切關(guān)注圍術(shù)期鎮(zhèn)痛藥物的使用，作為藥師要尤其關(guān)注特殊人群用藥以及不良反應(yīng)，及早識(shí)別和對(duì)用藥及時(shí)干預(yù)，為患者保駕護(hù)航。