王 楠,李立安

(1.解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心婦產(chǎn)科,北京 100853;2.解放軍醫(yī)學(xué)院,北京 100853)

生長(zhǎng)性畸胎瘤綜合征(growing teratoma syndrome,GTS)為惡性生殖細(xì)胞腫瘤在手術(shù)、化療等治療過程中或治療后出現(xiàn)的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移等生物學(xué)行為,但與其他惡性腫瘤(復(fù)發(fā))不同,其復(fù)發(fā)病灶均為成熟畸胎瘤成分,即發(fā)生了病理惡性程度逆轉(zhuǎn)的一類疾病[1]。GTS多見于男性患者,在非精原細(xì)胞瘤患者中發(fā)病率約為1.9%～7.6%[2],在女性患者中少見,表現(xiàn)為卵巢生長(zhǎng)性畸胎瘤綜合征(ovarian growing teratoma syndrome,OGTS)[3]。由于該病的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸較為特殊,臨床醫(yī)生對(duì)其疾病特點(diǎn)往往認(rèn)識(shí)不足,本文就OGTS的起源、發(fā)病機(jī)制、診斷治療及預(yù)后做一綜述,以期為相關(guān)臨床工作提供參考建議。

1 OGTS的發(fā)現(xiàn)與認(rèn)知過程

GTS相關(guān)疾病于1969年首次被發(fā)現(xiàn),Smithers記錄了5例睪丸惡性生殖細(xì)胞腫瘤患者,其轉(zhuǎn)移病灶部位顯示為良性成分[4]。1973年Willis[5]、1977年Merrin等[6]分別報(bào)道了類似情況;此期間GTS仍被視作與化療相關(guān)的病理惡性程度逆轉(zhuǎn)(chemotherapeutic-retroconversion)為同一類疾病。1982年安德森癌癥中心(MD Anderson Institute)的Logothetis等提出了睪丸惡性生殖細(xì)胞腫瘤GTS的概念[7]。2000年André等[8]研究首次將3例OGTS病例及其預(yù)后與男性GTS區(qū)別后單獨(dú)報(bào)道。Djordevic等[9]進(jìn)一步描述了該疾病特點(diǎn):病理惡性程度逆轉(zhuǎn)發(fā)生于化(放)療及手術(shù)后的復(fù)發(fā)病灶,且其臨床經(jīng)過也屬良性,腫瘤亦可長(zhǎng)時(shí)間保持穩(wěn)定狀態(tài)。趙景臣等[10]于1989年觀察并報(bào)道了5例睪丸非精原細(xì)胞胚胎細(xì)胞瘤患者為生長(zhǎng)性畸胎瘤綜合征。期間均為散發(fā)個(gè)案報(bào)道,直至2009年由北京協(xié)和醫(yī)院成寧海等[11]報(bào)道了該院1968至2004年間的22例OGTS病例資料,并對(duì)該病臨床特點(diǎn)進(jìn)行了詳細(xì)總結(jié)。近年來臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)逐步加深,OGTS的報(bào)道、發(fā)病率及其關(guān)注亦越來越多,其在女性未成熟畸胎瘤患者中發(fā)病率達(dá)20%[12]。

2 OGTS的發(fā)病機(jī)制

OGTS的確切病因及發(fā)病機(jī)制尚不清楚,尚未有證據(jù)顯示單一遺傳或環(huán)境因素與OGTS發(fā)生有關(guān)。查閱相關(guān)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)資料,目前主要有四種假說:(1)對(duì)于惡性生殖細(xì)胞腫瘤患者,化療可能選擇性滅活腫瘤組織中的未成熟成分,繼而隨著病程遷延,對(duì)化療不敏感的良性畸胎瘤成分則進(jìn)一步生長(zhǎng)而致病,這種理論被多數(shù)學(xué)者采納[8]。(2)Merrin等[6]研究提出化療使未成熟成分發(fā)生病理惡性程度逆轉(zhuǎn),即從惡性生殖細(xì)胞腫瘤發(fā)展為良性畸胎瘤。Hong等[13]研究通過小鼠腫瘤模型模擬其發(fā)病機(jī)制,實(shí)驗(yàn)中觀察到惡性腫瘤成分中有良性組織鑲嵌其中,結(jié)果支持這一假說。值得一提的是,常用于治療女性惡性生殖細(xì)胞腫瘤的藥物,如博來霉素、依托泊苷、順鉑、甲氨蝶呤、放線菌素D以及環(huán)磷酰胺等,目前尚無證據(jù)顯示OGTS發(fā)病率增加與其中某一種或幾種有相關(guān)性。(3)OGTS病理檢查顯示其中包括囊性及實(shí)性成分,有皮脂腺分泌物、牙齒、指甲和毛囊等成熟畸胎瘤特征;顯微鏡下觀察在未分化的間充質(zhì)梭形細(xì)胞背景下,存在軟骨、伴纖毛呼吸道上皮、腸上皮及神經(jīng)源性組織。Willis等[5]就此提出成熟性畸胎瘤可能由未成熟遷移發(fā)展而成的假說,但確切機(jī)制尚不清楚。(4)另有學(xué)者認(rèn)為原發(fā)腫瘤在初次手術(shù)時(shí)未能完全切凈,留存大體可見(包括未探查到的轉(zhuǎn)移瘤)或僅鏡下可見之微小病灶,因化療無反應(yīng)而持續(xù)存在導(dǎo)致OGTS。Zagame等[14]由此假說提出腹膜受累和神經(jīng)外胚層腫瘤的存在是OGTS發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。

3 OGTS的診斷與發(fā)病特點(diǎn)

鑒于OGTS的生物學(xué)行為特點(diǎn),明確診斷需婦科、病理科、超聲及影像科等多個(gè)科室,綜合考慮患者既往病史,手術(shù)、化療等治療情況并結(jié)合病理學(xué)診斷共同完成。(1)卵巢未成熟畸胎瘤患者,經(jīng)手術(shù)及規(guī)范化療后,復(fù)發(fā)率低,其復(fù)發(fā)多與前次治療不規(guī)范或病灶切除不凈相關(guān),且多發(fā)生在術(shù)后半年內(nèi)[15]。如復(fù)查隨訪過程中發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)且間隔≥1年者,則應(yīng)考慮OGTS診斷可能。相關(guān)研究顯示,OGTS診斷與初次治療的中位時(shí)間間隔為18.5個(gè)月(6～78個(gè)月),多數(shù)個(gè)案研究報(bào)道OGTS發(fā)生于未成熟畸胎瘤發(fā)病1年或2年以后[11-12]。Caldas等[16]報(bào)道1例OGTS,距初次手術(shù)間隔時(shí)間為11年。(2)OGTS應(yīng)與卵巢未成熟畸胎瘤復(fù)發(fā)鑒別,復(fù)發(fā)性卵巢未成熟畸胎瘤根據(jù)未成熟神經(jīng)組織含量將腫瘤分為1～3級(jí)[17],而OGTS病理為分級(jí)G0的畸胎瘤成分,但與成熟畸胎瘤不同的是該病可發(fā)展為巨塊型腫瘤,亦可表現(xiàn)為手術(shù)切除多年后多次復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。成寧海等[11]報(bào)道的22例OGTS患者中7例為巨塊型,且腫瘤呈多發(fā)、充滿整個(gè)腹腔;6例為多次復(fù)發(fā),距離初次手術(shù)間隔時(shí)間最長(zhǎng)者為20年(第4次復(fù)發(fā))。類似這種病理與臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性情況應(yīng)考慮OGTS診斷,并且對(duì)于OGTS患者長(zhǎng)期隨訪、復(fù)查是必要的。(3)OGTS典型表現(xiàn)為血清學(xué)標(biāo)志物(包括HCG、LDH、AFP等)處于正常或接近正常水平[18];若有持續(xù)升高的血清學(xué)標(biāo)志物則提示可能存在活躍的未成熟成分,需排除原發(fā)部位惡性腫瘤復(fù)發(fā)或相關(guān)臟器惡性轉(zhuǎn)移瘤可能,最常見為肝細(xì)胞癌,而OGTS患者在接受手術(shù)治療后血清學(xué)標(biāo)志物通常降至正常水平[19]。由于OGTS常累及盆腹腔多部位,通常采用CT(增強(qiáng))檢查來明確病灶部位、大小及與周圍組織的毗鄰關(guān)系。一些研究探討了FDG-PET(Fluoro-deoxyglucose Positron Emission Tomography)掃描在OGTS患者中的診斷價(jià)值。Hariprasad等[20]通過對(duì)比PET影像與手術(shù)病理,結(jié)果顯示PET檢查尚無法區(qū)分OGTS與惡性復(fù)發(fā)病灶,但可用于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶的篩查。(4)關(guān)于OGTS病灶累及范圍,Djordjevic等[9]通過復(fù)習(xí)文獻(xiàn)指出,大多數(shù)OGTS病灶局限于盆腔、腹腔及腹膜后。有病例系列研究記錄OGTS發(fā)生縱隔轉(zhuǎn)移(1/35);亦有研究中記錄OGTS出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移(1/22),但這些遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率極低[11-12]。文獻(xiàn)報(bào)道,肝臟為最常見受累臟器,然而,由于OGTS均為成熟畸胎瘤成分,浸潤(rùn)性性生長(zhǎng)程度較弱,病灶多未累及肝臟實(shí)質(zhì),因此?？漆t(yī)師手術(shù)切除肝臟轉(zhuǎn)移病灶并不困難。(5)對(duì)于就診時(shí)一般情況較差、病情惡化迅速者應(yīng)警惕OGTS合并體細(xì)胞惡性腫瘤可能。前述研究中的22例OGTS病例中1例合并類癌、1例合并原始神經(jīng)外胚葉腫瘤,病情惡化迅速,短期內(nèi)死亡[11]。田陳等[21]報(bào)道的1例OGTS合并腹膜膠質(zhì)瘤病患者,二次手術(shù)時(shí)將盆腹腔、膈肌復(fù)發(fā)病灶徹底切除后則獲得良好預(yù)后(隨訪30個(gè)月未見復(fù)發(fā))。筆者考慮此類情況與OGTS仍存在惡性潛能有關(guān)。

4 OGTS的治療及預(yù)后

OGTS對(duì)放療和化療均不敏感,手術(shù)是主要治療方法,采用外科手術(shù)切除病灶不僅可減輕腫瘤對(duì)周圍組織壓迫,還能通過病理組織學(xué)檢查明確診斷,同時(shí)避免腫瘤進(jìn)一步發(fā)展向惡性轉(zhuǎn)化;手術(shù)方式可采用經(jīng)腹或腹腔鏡手術(shù)入路[1]。目前認(rèn)為徹底切除病灶(含轉(zhuǎn)移瘤)能降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),相關(guān)研究顯示不完全切除手術(shù)后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)50%～83%,而接受徹底切除手術(shù)患者復(fù)發(fā)率≤4%[8]。Wang等[12]報(bào)道的17例不完全切除OGTS患者中有10例復(fù)發(fā)1次或以上,而18例完全切除者中僅1例復(fù)發(fā)。Kataria等[22]研究認(rèn)為,手術(shù)干預(yù)能降低OGTS中成熟畸胎瘤成分發(fā)展為惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn);對(duì)于一些晚期或無法手術(shù)者,采用化療使病灶體積縮小的程度有限,且停止相關(guān)治療后病灶復(fù)發(fā)迅速。Mego等[23]研究嘗試采用貝伐珠單抗對(duì)不可手術(shù)切除的OGTS患者進(jìn)行干預(yù),治療期間腫瘤體積縮小明顯,但隨著治療終止后腫瘤短期內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)展。因此對(duì)于OGTS患者在初次診治時(shí),徹底的減瘤手術(shù)至關(guān)重要,殘留病灶不僅是該病復(fù)發(fā)的高危因素,也會(huì)導(dǎo)致其向惡性轉(zhuǎn)化。

OGTS通常發(fā)生于育齡期青年女性,治療后生育能力的保存成為近年來關(guān)注熱點(diǎn)。Tzortzatos等[24]首次報(bào)道了未成熟畸胎瘤以及OGTS治療后成功妊娠案例,且該患者在原發(fā)疾病8年(完成生育)后未有復(fù)發(fā)跡象。Bentivegna等[25]研究中,38例OGTS患者中20例接受了保育手術(shù),其中6例計(jì)劃妊娠患者中4例自然受孕、1例通過輔助生殖技術(shù)助孕成功。我國(guó)人群的一項(xiàng)回顧性研究中,接受保育手術(shù)的27例OGTS患者中4例成功完成5次單胎妊娠,所有患者均隨訪5年以上,最長(zhǎng)者隨訪122個(gè)月仍存活,該研究結(jié)論指出,保育手術(shù)并未顯著增加OGTS患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),經(jīng)有效治療后,相關(guān)患者可選擇試孕[12]。

需強(qiáng)調(diào)的是,OGTS仍有惡變風(fēng)險(xiǎn),其惡變率約為3%～5%[8]。文獻(xiàn)資料顯示,OGTS可轉(zhuǎn)化為肉瘤、腺癌、鱗癌、類癌或原始神經(jīng)外胚層腫瘤,其發(fā)病特點(diǎn)多為晚期復(fù)發(fā)或惡性變[15]。腫瘤在長(zhǎng)時(shí)間的靜止后再次生長(zhǎng)或出現(xiàn)轉(zhuǎn)移瘤則應(yīng)除外惡性轉(zhuǎn)化可能,有研究記錄1例OGTS患者在初次治療后18年發(fā)現(xiàn)肝臟、腹膜及橫膈出現(xiàn)轉(zhuǎn)移瘤,手術(shù)病理證實(shí)為成熟畸胎瘤伴類癌成分[12]。推測(cè)手術(shù)未完整切除或被化療抑制的殘存畸胎瘤成分保存了一定程度的惡性傾向,亦更加證實(shí)了徹底的病灶切除對(duì)OGTS治療的重要性。

綜上所述,OGTS是一類罕發(fā)且生物學(xué)行為特殊的臨床綜合征,繼發(fā)于女性惡性生殖細(xì)胞腫瘤,手術(shù)后病灶殘留為其發(fā)病的高危因素,再次診治時(shí),徹底的減瘤手術(shù)仍是治療的關(guān)鍵所在。推薦由多學(xué)科團(tuán)隊(duì)評(píng)估病情以及腫瘤轉(zhuǎn)移情況,計(jì)劃并實(shí)施手術(shù),完全切除盆腹腔轉(zhuǎn)移瘤,病理明確診斷后不建議實(shí)施后續(xù)化療和(或)放療。該病預(yù)后較好,建議長(zhǎng)期隨訪,警惕惡性變可能;有生育需求者在綜合評(píng)估及患者充分知曉病情后可行保育手術(shù)。