申瑜崢，常 帥，趙軼峰

(1.河北北方學(xué)院 研究生學(xué)院，河北 張家口 075000；2.河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 胃腸腫瘤外科，河北 張家口 075000)

近年來(lái)，結(jié)直腸癌圍手術(shù)期治療得到了長(zhǎng)足發(fā)展，治療措施愈加豐富，如手術(shù)治療、放療、化療、靶向治療等多種治療方案。T4期結(jié)直腸癌作為結(jié)直腸癌中最為惡性、預(yù)后最差的一種，治療仍然具有一定挑戰(zhàn)性，需制訂出更加個(gè)體化、多元化的治療策略。現(xiàn)綜述T4期結(jié)直腸癌治療進(jìn)展，以期為臨床醫(yī)生和研究人員診療T4期結(jié)直腸癌提供參考。

1 T4期結(jié)直腸癌

1.1 T4期結(jié)直腸癌的臨床特征

T4期結(jié)直腸癌是比較晚期的直腸癌，腫瘤已侵犯到結(jié)直腸壁外，T4b期結(jié)直腸癌腫瘤侵犯腹膜或周圍臟器，治療難度大，病情進(jìn)展迅速，生存率低?；颊叱３霈F(xiàn)直腸相關(guān)癥狀，如直腸疼痛、直腸出血、直腸膿腫；由于腫瘤侵犯結(jié)腸壁會(huì)出現(xiàn)腹部疼痛、腸梗阻，出現(xiàn)腸道癥狀，如腹痛、腹脹、腹瀉或便秘等，可觸及堅(jiān)硬腫塊；腫瘤可擴(kuò)散到鄰近器官和組織如腹臟、肝臟、脾臟[1]，腫瘤侵犯鄰近腹膜、腹腔器官或組織可導(dǎo)致腹痛、腹脹、腹水等癥狀。影像學(xué)檢查包括直腸鏡、超聲內(nèi)鏡、CT和MRI等，可確定腫瘤范圍和位置，幫助臨床選擇合適的個(gè)體化治療方案。T4期結(jié)直腸癌遠(yuǎn)位轉(zhuǎn)移，術(shù)后易復(fù)發(fā)，轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)率明顯升高[2]。

1.2 T4期結(jié)直腸癌的病理特點(diǎn)

T4期結(jié)腸癌指腫瘤侵犯到結(jié)腸壁外層，如浸潤(rùn)到鄰近器官(如膀胱、子宮、直腸等)或穿透結(jié)腸壁達(dá)到腹膜后，病理特點(diǎn)主要包括淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤分級(jí)、血管侵犯等。T4期結(jié)腸癌的血管侵犯按部位細(xì)分為腸壁內(nèi)(IMVI)[壁內(nèi)血管侵犯]與腸壁外(EMVI)，二者均影響預(yù)后，EMVI的發(fā)生率和影響均高于IMVI[3]。

2 T4期結(jié)直腸癌治療進(jìn)展

2.1 新輔助化療在T4期結(jié)直腸癌治療中的應(yīng)用

新輔助化療指在手術(shù)前給予患者化療藥物，以減小腫瘤體積和擴(kuò)散程度，提高手術(shù)切除的可能性和治療效果[4]。目前臨床上常用的新輔助化療方案包括FOLFOX(奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶)、FOLFORI(伊立替康+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶)或CapeOx(奧沙利鉑+卡培他濱)方案。CapeOx方案應(yīng)用便捷，可行性及安全性國(guó)內(nèi)外研究均有報(bào)道，抗腫瘤效果良好[5]，不良反應(yīng)發(fā)生率低，可顯著改善患者總生存率[6]。有研究回顧性分析了163例術(shù)前行FOLF方案的T4期直腸癌患者的安全性及療效，在治療期間，18例(11%)患者發(fā)生3～4級(jí)不良事件，1例(<1%)治療相關(guān)死亡(猝死)，新輔助化療組無(wú)病生存率顯著提高，神經(jīng)毒性低，耐受性更好[7]。新輔助化療在T4期直腸癌圍手術(shù)期的應(yīng)用可以提高手術(shù)切除的可能性和治療效果，降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，是一種重要的治療策略。目前，觀察&等待策略為放化療后達(dá)到臨床完全緩解(clinical complete response，cCR)的直腸癌患者提供了非創(chuàng)傷性的治療選擇。研究表明對(duì)新輔助放化療后達(dá)到臨床完全緩解的直腸癌患者進(jìn)行觀察&等待策略是安全可行的，與接受手術(shù)切除的患者相比，兩者生存結(jié)局相近，但是觀察&等待策略組括約肌保留率更高。觀察&等待策略可作為晚期直腸癌患者新輔助放化療達(dá)到臨床完全緩解后的治療方案，但未來(lái)仍需要大型前瞻性隊(duì)列研究進(jìn)一步支持這些研究結(jié)果[9]。

2.2 放射治療在T4期結(jié)直腸癌治療中的應(yīng)用

T4期結(jié)腸癌聯(lián)合遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)行放射治療，建議多個(gè)學(xué)科的醫(yī)生共同討論，最終制定出最合理的治療方案。治療方案一般根據(jù)以下4個(gè)方面判斷：①轉(zhuǎn)移灶大小、數(shù)量、具體部位；②病人接受其他治療的情況；③轉(zhuǎn)移器官本身的功能狀態(tài)；④其他部位腫瘤的控制情況[10]。T4期結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移灶的放射治療主要的獲益是可以減輕局部癥狀，起到局部控制作用。研究發(fā)現(xiàn)熱療是T4期結(jié)腸癌的一種新型綠色治療手段。熱療聯(lián)合放射治療后能顯著增強(qiáng)放射抵抗性結(jié)腸癌細(xì)胞的放射敏感性，這一作用可能通過(guò)抑制放療引起的DNA雙鏈斷裂后損傷修復(fù)，繼而誘導(dǎo)放射抵抗性結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡而實(shí)現(xiàn)[11]。術(shù)前放射治療聯(lián)合根治性手術(shù)治療成為了一種受到廣泛關(guān)注的治療方法[12]，在T4期直腸癌的治療中，放射治療的目標(biāo)是縮小腫瘤體積，減少癌細(xì)胞數(shù)量，從而使手術(shù)更容易實(shí)施并提高手術(shù)切除的成功率。放射治療的具體方案和劑量根據(jù)患者具體情況而定，包括腫瘤大小、位置和侵犯范圍等。放射治療在T4期直腸癌圍手術(shù)期的應(yīng)用可以提高手術(shù)療效，減少?gòu)?fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，具體治療方案應(yīng)根據(jù)患者的情況進(jìn)行個(gè)體化制定[13]。

2.3 手術(shù)治療在T4期結(jié)直腸癌治療中的應(yīng)用

研究發(fā)現(xiàn)完整切除結(jié)腸系膜術(shù)對(duì)晚期結(jié)腸癌患者的療效確切，患者術(shù)后并發(fā)癥少，恢復(fù)快，轉(zhuǎn)移率低[14]。若術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤粘連，更傾向于聯(lián)合臟器切除，局部晚期結(jié)腸癌行聯(lián)合臟器切除的完全切除率約79.5%，5年生存率40%～50%，但是局部晚期結(jié)腸癌行聯(lián)合臟器切除并不能實(shí)現(xiàn)完全切除[15]。有文獻(xiàn)表明局部晚期結(jié)腸癌術(shù)前輔助放化療聯(lián)合臟器切除可降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，局部控制良好，患者短期獲益[16]。近年來(lái)，腹腔鏡技術(shù)的廣泛應(yīng)用為局部晚期直腸癌的治療提供了新選擇，不僅減少術(shù)中出血量，而且提高了腫瘤的完全切除率，應(yīng)用腹腔鏡手術(shù)治療可加速患者康復(fù)，有利于維持患者病情的穩(wěn)定，最終達(dá)到較佳的應(yīng)用價(jià)值[17]。一項(xiàng)回顧性分析行腔鏡手術(shù)與開(kāi)腹手術(shù)的151例pT4M0期結(jié)腸癌患者治療結(jié)果的研究表明，腹腔鏡結(jié)腸切除術(shù)估計(jì)失血量和住院時(shí)間縮短[18]。另一項(xiàng)回顧性分析81例pT4結(jié)腸癌患者的研究發(fā)現(xiàn)腹腔鏡結(jié)腸癌切除術(shù)患者與開(kāi)放性結(jié)腸癌切除術(shù)患者2組手術(shù)時(shí)間、完全切除率、發(fā)病率無(wú)顯著差異[19]。腹腔鏡技術(shù)不會(huì)對(duì)腫瘤的長(zhǎng)期愈后產(chǎn)生不利影響[20]。對(duì)于中低位局部進(jìn)展期直腸癌，腹腔鏡手術(shù)較傳統(tǒng)開(kāi)腹手術(shù)的主要優(yōu)勢(shì)因病灶更加接近盆底，一定程度上增加了分離出的遠(yuǎn)端吻合腸管的長(zhǎng)度，可提高保肛率[21]。腹腔鏡下手術(shù)可獲得較大視野，縮短手術(shù)時(shí)間[22]。研究發(fā)現(xiàn)腹腔鏡手術(shù)術(shù)中灌洗范圍比開(kāi)腹手術(shù)小，可能會(huì)有游離的癌細(xì)胞殘存在腹腔內(nèi)，腹膜轉(zhuǎn)移機(jī)率顯著提高[23]。

2.4 靶向治療在T4期結(jié)直腸癌治療中的應(yīng)用

研究表明，與傳統(tǒng)的治療方法相比，免疫和靶向治療具有很好的抗腫瘤作用，可顯著改善局部晚期結(jié)腸癌患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者生存期[24]。

在靶向治療方面，EGFR(表皮生長(zhǎng)因子受體)、VEGF(血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子)等靶向治療是常用方法。EGFR是一種膜上受體酪氨酸激酶，與腫瘤的生長(zhǎng)、增殖及對(duì)化療的敏感性等關(guān)聯(lián)密切。VEGF是一種促血管生成劑，與腫瘤血管生成、外周神經(jīng)和腫瘤微環(huán)境等有關(guān)。針對(duì)EGFR與VEGF的靶向治療被認(rèn)為是治療T4期直腸癌的有效方法之一。注射用奧沙利鉑與卡培他濱片化療聯(lián)合靶向治療藥物貝伐珠單抗注射液，通過(guò)不同的機(jī)制發(fā)揮殺滅腫瘤細(xì)胞、抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用，利于進(jìn)一步提升T4期直腸癌患者的治療效果，最大限度地延長(zhǎng)其生存時(shí)間[25]。貝伐珠單抗是用于抑制血管生長(zhǎng)的單克隆抗體藥物，防范各血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與相應(yīng)受體結(jié)合，發(fā)揮抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用[26]。貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療T4期結(jié)腸癌的效果確切，可有效改善患者的外周血T淋巴細(xì)胞免疫功能和預(yù)后，是目前T4期結(jié)腸癌治療中值得廣泛推廣的治療方式[27]。分子靶向治療近年來(lái)成為惡性腫瘤治療的新方向[28]。然而，靶向治療并不適用于所有T4期結(jié)腸癌患者，具體治療方案需要根據(jù)患者病情、基因型和個(gè)體化特征確定。患者在接受靶向治療前應(yīng)進(jìn)行全面評(píng)估和基因檢測(cè)，以確定最適合的治療方案。

2.5 腸道微生態(tài)轉(zhuǎn)化治療在T4期結(jié)直腸癌治療的應(yīng)用

健康狀態(tài)下，腸道微生物可幫助食物消化，有助于提高免疫能力，減輕腸道受有害細(xì)菌的侵犯。研究表明腸道微生物功能紊亂與結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，腸道菌群的改變不僅能夠促進(jìn)腫瘤的發(fā)生，還能抑制腫瘤的發(fā)展[29]。腸道微生態(tài)轉(zhuǎn)化治療是指通過(guò)調(diào)整腸道微生物群落的組成和功能影響腫瘤的發(fā)展和治療效果。腸道微生態(tài)轉(zhuǎn)化治療可通過(guò)益生菌和益生元的應(yīng)用、腸道菌群移植、腸道微生物代謝產(chǎn)物的調(diào)節(jié)實(shí)現(xiàn)。腸道微生態(tài)轉(zhuǎn)化治療在T4期結(jié)直腸癌圍手術(shù)期可作為一種輔助治療，通過(guò)調(diào)整腸道微生物群落的組成和功能增強(qiáng)免疫力，抑制腫瘤發(fā)展，提高療效。目前該治療方法還處于研究階段，需要更多的臨床研究驗(yàn)證其療效和安全性。

2.6 指導(dǎo)手術(shù)的多學(xué)科綜合治療

由于單一性治療方案療效不佳，針對(duì)T4期結(jié)直腸癌的治療，臨床開(kāi)始重視腫瘤多學(xué)科綜合治療。多學(xué)科綜合治療(multidisciplinary comprehensive treatment，MDT)作為一種新型治療方法得到廣泛應(yīng)用[30]，治療效果顯著。術(shù)前應(yīng)開(kāi)展腫瘤標(biāo)志物檢查、電視內(nèi)窺鏡檢查、影像學(xué)檢查、胸部和腹腔CT、肝臟超聲檢查等，以全面評(píng)估腫瘤及術(shù)前準(zhǔn)備。在多學(xué)科綜合治療體系下，先進(jìn)行化療和放療縮小腫瘤，使得手術(shù)療效更佳、風(fēng)險(xiǎn)更小，治療后不易復(fù)發(fā)。術(shù)前通過(guò)量化網(wǎng)格建模提高手術(shù)精準(zhǔn)性和可控性，通過(guò)網(wǎng)格模型可以發(fā)現(xiàn)手術(shù)中不易覺(jué)察的瘤外殘留病灶、病態(tài)淋巴阻塞、病灶微血管分布及其他重要信息，降低術(shù)中風(fēng)險(xiǎn)。在圍手術(shù)期治療中，多學(xué)科綜合治療已經(jīng)成為T4期結(jié)直腸癌治療的主流趨勢(shì)，要根據(jù)患者的差異采取個(gè)體化的治療方案[31]。

3 結(jié) 語(yǔ)

綜上，T4期結(jié)直腸癌治療仍需深入研究和探索，應(yīng)進(jìn)一步深入研究并優(yōu)化手術(shù)方案，探討開(kāi)展微創(chuàng)手術(shù)的可行性，加強(qiáng)放射治療的研究并針對(duì)放療后遺癥制定防治策略，采用化療聯(lián)合放療或手術(shù)的治療方案予以多角度比較分析，并結(jié)合最新腫瘤殺傷技術(shù)研究開(kāi)辟新的治療路線。在多學(xué)科綜合診治方案的基礎(chǔ)上，建立結(jié)直腸癌圍手術(shù)期合理化治療的評(píng)價(jià)體系，為患者提供更加個(gè)體化的治療方案。