肖作鵬，張瑩，劉沈林，鄒璽?

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇省中醫(yī)院，江蘇 南京 210029；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210023）

胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，在腫瘤患者病死率中排名第二。雖然現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)發(fā)展迅速，但胃癌的檢出率仍然不高，早期胃癌臨床表現(xiàn)不突出，癥狀不明顯，大多數(shù)患者被發(fā)現(xiàn)時(shí)已是晚期［1］。進(jìn)展期胃癌患者，存在較高的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，且生存時(shí)間較短［2］。因此，預(yù)防和治療胃癌的任務(wù)依舊困難與嚴(yán)峻。健脾養(yǎng)正消癥方是南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院劉沈林教授根據(jù)長期的臨床經(jīng)驗(yàn)和研究成果所創(chuàng)，臨床療效顯著。因此，本次研究應(yīng)用健脾養(yǎng)正消癥方聯(lián)合紫杉醇類藥物治療進(jìn)展期胃癌患者32例，以患者死亡定義為本次事件終點(diǎn)，觀察患者總生存期、死亡風(fēng)險(xiǎn)和中醫(yī)證候療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選取2011年2月—2014年2月江蘇省中醫(yī)院和5個(gè)分中心（江蘇省腫瘤醫(yī)院、南京鼓樓醫(yī)院、常州市腫瘤醫(yī)院、宜興市中醫(yī)院和揚(yáng)州市中醫(yī)院）經(jīng)門診和住院收治的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的進(jìn)展期胃癌患者72例。隨機(jī)分為觀察組32例和對照組40例，本次研究為對列研究，兩組患者在人數(shù)方面可有所差距，以排除選擇偏倚可能。觀察組中男性患者19例，女性患者13例；年齡（60.41 ± 9.87）歲。對照組中男性患者22例，女性患者18例；年齡（55.85 ± 11.79）歲。兩組患者的基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），具有可比性。本研究已獲南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會審查并審批，倫理審查批件號：2011NL－006－01。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

以《臨床疾病診斷與療效判斷標(biāo)準(zhǔn)》［3］中的胃癌診斷規(guī)范作為參照，術(shù)后病理符合胃癌診斷；依據(jù)最新國際抗癌聯(lián)盟（UICC第八版）胃癌TNM分期法［4］明確其臨床分期為Ⅲ和Ⅳ期。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［5］擬定“脾虛瘀毒型”辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：胃痛胃脹，納差消瘦，噯氣頻作，腹部結(jié)塊，腹水黃疸，大便色黑；次癥：進(jìn)食梗阻，嘔吐反酸，大便不調(diào)，乏力倦怠；舌脈：舌質(zhì)淡或暗，苔白，脈細(xì)弱或弦澀。具有主癥兼次癥中1項(xiàng)或以上，結(jié)合舌脈即可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合臨床分期為Ⅲ和Ⅳ期的胃癌患者；②年齡20～75歲；③心、肺、肝、腎、骨髓等系統(tǒng)功能基本正常；④中醫(yī)辨證屬脾虛瘀毒型；⑤預(yù)計(jì)生存期3個(gè)月以上；⑥KPS評分 ≥ 60分；⑦患者自愿參加臨床試驗(yàn)并同意接受長期隨訪。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①存在嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能不全的患者；②非原發(fā)的胃癌患者；③殘疾患者，包括聾啞人、認(rèn)知或精神障礙者；④存在急性或慢性感染者；⑤對健脾養(yǎng)正消癥方中的成分過敏或服用后不適的患者；⑥正在進(jìn)行其他臨床試驗(yàn)的患者；⑦同時(shí)接受其他抗腫瘤藥物治療者。

2 方法

2.1 治療方案

2.1.1 對照組

予以常規(guī)紫杉醇類方案化療。紫杉醇注射液（百時(shí)美施貴寶公司，批準(zhǔn)文號：H20090547，規(guī)格：30 mg/瓶，靜脈滴注）；多西他賽注射液（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20020543，規(guī)格：20 mg/瓶，靜脈滴注）。化療階段給予抗過敏、止吐、抑酸護(hù)胃等預(yù)處理，治療前后監(jiān)測血常規(guī)及肝、腎功能。若治療期間患者出現(xiàn)中重度骨髓抑制或轉(zhuǎn)氨酶升高者，及時(shí)予以升白細(xì)胞、保肝降酶的對癥處理。

2.1.2 觀察組

在對照組化療方案的基礎(chǔ)上配合健脾養(yǎng)正消癥方進(jìn)行治療。健脾養(yǎng)正消癥方藥物組成：黨參15 g，炒白術(shù)10 g，茯苓10 g，淮山藥15 g，炒薏苡仁20 g，陳皮6 g，木香10 g，當(dāng)歸10 g，炒白芍10 g，菝葜30 g，石見穿30 g和炙甘草3 g。并根據(jù)患者在化療階段出現(xiàn)的癥狀進(jìn)行臨床加減：脾胃虛寒者加干姜、炮姜；胃陰虧虛者加北沙參、麥冬；痰瘀凝滯者加法半夏、急性子；瘀毒內(nèi)結(jié)者加醋三棱、醋莪術(shù)、白花蛇舌草；腸腑燥結(jié)者加火麻仁、熟大黃、枳實(shí)。中藥與化療同步進(jìn)行，囑患者服用中藥8周或以上，每日1劑，水煎服，早晚服用。

2.2 觀察指標(biāo)

2.2.1 總生存期

以患者死亡定義為本次事件終點(diǎn)，以總生存期為療效判定標(biāo)準(zhǔn)，客觀評價(jià)使用健脾養(yǎng)正消癥方聯(lián)合紫杉醇類化療對進(jìn)展期胃癌患者的獲益情況。

2.2.2 中醫(yī)證候積分

以《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》為準(zhǔn)來評判中醫(yī)癥狀療效。主癥（胃痛、胃脹、納差、噯氣、黑便、腹塊、腹水、黃疸和消瘦）采用0～9分計(jì)分法，分為無、輕、中、重四個(gè)級別，分別計(jì)0、3、6、9分。次癥（反酸、進(jìn)食梗阻、嘔吐、腹瀉、便結(jié)和乏力）采用0～6分計(jì)分法，分為無、輕、中、重四個(gè)級別，分別計(jì)0、2、4、6分。分別在患者入組時(shí)、第2月、第4月和第6月記錄中醫(yī)證候積分，并比較兩組患者中醫(yī)證候積分變化情況。

2.3 中醫(yī)證候療效評判標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》擬定中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)。顯效：臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)或基本消失，療效指數(shù) ≥ 70%；有效：臨床癥狀部分改善，30% ≤ 療效指數(shù) ＜ 70%；無效：臨床癥狀無改善，療效指數(shù) ＜ 30%。

療效指數(shù) = （治療前中醫(yī)證候評分－治療后中醫(yī)證候評分）/治療前中醫(yī)證候評分 × 100%

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究的臨床數(shù)據(jù)采用SPSS25.0軟件進(jìn)行處理。符合正態(tài)分布的資料采用t檢驗(yàn)，包括組內(nèi)采用配對t檢驗(yàn)，組間采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；等級資料采用秩和檢驗(yàn)處理；生存率采用log－rank檢驗(yàn)。本文中涉及的統(tǒng)計(jì)方法均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜ 0.05代表差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 兩組患者總生存期

觀察組患者的總生存期為（413.88 ± 21.68）d，對照組患者為（332.00 ± 22.90）d，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），說明觀察組較對照組可以顯著延長患者的總生存期。見表1。生存曲線分析顯示，兩組間的生存曲線不存在交集且明顯分離，說明觀察組與對照組在總生存期方面有著明顯的差別。見圖1。

表1 兩組患者總生存期比較（xˉ ± s）

圖1 兩組患者生存曲線分析

3.2 Cox回歸模型分析

納入性別、年齡、治療方法、組織分化類型和手術(shù)情況影響因素，建立多因素Cox回歸風(fēng)險(xiǎn)模型。結(jié)果，觀察組較對照組對總生存期的影響具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［HR= 0.46，95%CI為（0.22－0.97），P= 0.04］。見圖2。可見，健脾養(yǎng)正消癥方聯(lián)合化療可明顯降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)（P＜ 0.05），其他因素對患者生存時(shí)間的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。見表2。

圖2 兩組患者風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)圖

表2 兩組患者Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型的比較

3.3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分

觀察組治療后2個(gè)月和4個(gè)月后的中醫(yī)證候積分低于對照組，兩組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較（xˉ ± s，分）

3.4 兩組患者中醫(yī)證候療效

觀察組的中醫(yī)證候總有效率為56.3%，而對照組總有效率僅為25.0%（P＜ 0.05）。見表4。由于化療副反應(yīng)明顯，在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也會損傷正常機(jī)體，使患者出現(xiàn)諸多不適癥狀，這導(dǎo)致了中醫(yī)證候療效普遍偏低。

表4 兩組患者中醫(yī)證候療效比較

4 討論

胃癌屬“胃痛”“脘痞”“胃脘痛”等范疇，大多數(shù)都會表現(xiàn)出胃脘疼痛不適、嘔吐黏痰、反酸噯氣、進(jìn)食不順、形體消瘦等癥狀。周仲瑛教授首創(chuàng)癌毒學(xué)說，認(rèn)為胃癌多是由于人體正氣虧虛，臟腑失調(diào)，內(nèi)生痰瘀，日久結(jié)聚，正氣無力抵御痰瘀之邪，正氣虧虛則邪氣愈勝，邪氣漸勝則易進(jìn)一步耗傷正氣，邪氣踞之，乃生癌毒［6-7］。劉沈林教授傳承周老的癌毒理論，并根據(jù)自身豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)和基礎(chǔ)研究獲得的成果，首倡“脾虛瘀毒”為胃癌的主要病機(jī)，確立“益氣健脾、消癥散結(jié)”作為治療胃癌的首要原則，創(chuàng)立健脾養(yǎng)正消癥方應(yīng)用于臨床，治療進(jìn)展期胃癌患者，療效顯著。方中黨參、炒白術(shù)、淮山藥其性平和，扶植中焦脾胃，健脾滋胃；茯苓、炒薏苡仁健脾補(bǔ)虛、滲利濕濁；木香、陳皮通利三焦氣機(jī)，升降諸氣；當(dāng)歸、炒白芍?jǐn)筷幰鏍I、散邪行血；菝葜、石見穿逐瘀散結(jié)、解毒消癥。諸藥結(jié)合，共奏扶正消癥之功。臨床研究方面，健脾養(yǎng)正消癥方配合化療可明顯減輕機(jī)體自身對化療的毒副反應(yīng)，使患者的生活質(zhì)量得到提高［8］。實(shí)驗(yàn)研究表明，健脾養(yǎng)正消癥方可調(diào)控凋亡相關(guān)蛋白Bax、Bcl－2和Bcl－xL的表達(dá)，誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡［9］。該方還可使N－鈣黏蛋白和基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)水平下調(diào)，并上調(diào)E－鈣黏蛋白表達(dá)，影響胃癌細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化能力，抑制其轉(zhuǎn)移［10］。在免疫微環(huán)境方面，健脾養(yǎng)正消癥方可誘導(dǎo)M2型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞向M1型極化，調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境以抑制胃癌細(xì)胞免疫逃逸的發(fā)生［11］。此外，健脾養(yǎng)正消癥方還可調(diào)控有氧糖酵解水平以抑制胃癌干細(xì)胞特性［12］，這種調(diào)控機(jī)制正是通過PI3K/AKT/mTOR信號通路實(shí)現(xiàn)的?；谏鲜鲅芯浚f明健脾養(yǎng)正消癥方在一定程度上可抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲。

紫杉醇是一種二萜類有機(jī)化合物，最初由天然紅豆杉類植物提取分離而獲得［13］。美國FDA于1998年正式批準(zhǔn)紫杉醇作為抗癌藥物，紫杉醇類是臨床上治療胃癌常用的藥物，并廣泛應(yīng)用于實(shí)體瘤的治療［14］。紫杉醇治療腫瘤的作用機(jī)制包括了結(jié)合微管蛋白，防止微管解聚，將腫瘤細(xì)胞阻斷至G2/M期，終止細(xì)胞的有絲分裂，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其凋亡［15-16］。此外，紫杉醇還可改變Raf-1激酶的活性來誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［17］。多西他賽為新一代紫杉醇類化療藥物。盡管多西他賽和紫杉醇通過類似的作用機(jī)制抑制細(xì)胞有絲分裂，但在效力和抗腫瘤活性方面存在差異。多西他賽的作用效果明顯優(yōu)于紫杉醇，并且比紫杉醇更有效地結(jié)合微管蛋白，以抑制微管解聚。多西他賽不會改變結(jié)合微管中的原絲數(shù)量，這使得多西他賽具有更小的細(xì)胞毒性［18-19］。多西他賽與β－微管蛋白結(jié)合并損害微管動力學(xué)，從而影響有絲分裂和細(xì)胞骨架功能，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和活力［20］。此外，多西他賽還可以通過下調(diào)抗凋亡因子Bcl－2的表達(dá)并觸發(fā)半胱氨酸蛋白酶的激活以調(diào)控腫瘤細(xì)胞的凋亡［21-22］。紫杉醇類藥物雖然可以有效殺傷腫瘤細(xì)胞，延緩病情發(fā)展，但其副作用非常明顯。在治療期間患者可出現(xiàn)不同程度的骨髓抑制、過敏反應(yīng)和胃腸道反應(yīng)，患者往往不能耐受其副反應(yīng)而終止化療，最終導(dǎo)致病情的進(jìn)展［23-24］。

本研究結(jié)果表明，針對進(jìn)展期胃癌患者，健脾養(yǎng)正消癥方聯(lián)合紫杉醇類化療，可以有效延長患者的總生存期。Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)，健脾養(yǎng)正消癥方聯(lián)合紫杉醇類化療可顯著降低患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。通過對治療前后中醫(yī)證候積分的比較，健脾養(yǎng)正消癥方聯(lián)合紫杉醇類化療能夠有效改善患者的臨床癥狀。由此可見，健脾養(yǎng)正消癥方對進(jìn)展期胃癌患者有較好的療效。下一步擬進(jìn)行關(guān)于健脾養(yǎng)正消癥方的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探索和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究，以探究該方作用于胃癌的具體機(jī)制。