李 昕，王 靜，宋 潔，張曉嵐

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院消化內(nèi)科，河北 石家莊 050000)

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)是一種慢性非特異性腸道炎癥性疾病，在治療上需要應(yīng)用免疫抑制劑控制病情發(fā)展，而免疫抑制常合并各種機(jī)會(huì)性感染，包括病毒、細(xì)菌、真菌及寄生蟲(chóng)感染等，這極大地影響了患者治療效果及預(yù)后。近年來(lái)，隨著對(duì)新興免疫抑制劑的不斷認(rèn)識(shí)、對(duì)感染診治及管理的優(yōu)化及IBD患者疫苗接種策略證據(jù)的不斷增加，2021年3月《Journal of Crohn′s and Colitis》雜志在線(xiàn)發(fā)表了歐洲克羅恩病和結(jié)腸炎組織最新制定的炎癥性腸病感染的預(yù)防、診斷和管理指南(以下簡(jiǎn)稱(chēng)新版指南)，其在2014年指南(以下簡(jiǎn)稱(chēng)舊版指南)的基礎(chǔ)上，結(jié)合近年來(lái)高質(zhì)量的研究證據(jù)，為IBD合并感染的臨床規(guī)范診治提供了更全面、更準(zhǔn)確的參考。本文從病毒感染、細(xì)菌感染、寄生蟲(chóng)和真菌感染及疫苗接種等方面入手，重點(diǎn)對(duì)指南的更新部分進(jìn)行解讀。

1 IBD患者機(jī)會(huì)性感染的危險(xiǎn)因素

新版指南再次強(qiáng)調(diào)IBD患者機(jī)會(huì)性感染的危險(xiǎn)因素，包括應(yīng)用免疫抑制劑、尤其是聯(lián)合用藥，營(yíng)養(yǎng)不良、存在合并癥、高齡，并結(jié)合最新的證據(jù)提出體重指數(shù)(body mass index,BMI)過(guò)高、完全腸外營(yíng)養(yǎng)、疾病活動(dòng)、先天性免疫缺陷、人類(lèi)免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染、合并慢性疾病(糖尿病、肺氣腫)等同樣會(huì)增加機(jī)會(huì)性感染的的風(fēng)險(xiǎn)[1-2]。為易于臨床醫(yī)生評(píng)估患者機(jī)會(huì)性感染的風(fēng)險(xiǎn)并決定是否可以應(yīng)用活疫苗，該指南對(duì)IBD治療藥物的免疫抑制程度進(jìn)行了細(xì)致的分級(jí)(表1)，其中鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(環(huán)孢素、他克莫司)、抗腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)藥物、托法替尼和烏司奴單抗均為中-重度免疫抑制劑，應(yīng)綜合實(shí)際利弊關(guān)系考慮是否應(yīng)用活疫苗，而其他藥物的免疫抑制程度取決于其作用機(jī)制、劑量、持續(xù)時(shí)間和給藥途徑，仍然需要臨床醫(yī)生權(quán)衡實(shí)際情況進(jìn)行決策。

表1 IBD治療藥物及其免疫抑制程度

2 病毒感染

2.1病毒性肝炎 舊版指南未提出對(duì)甲型肝炎病毒及戊型肝炎病毒感染管理的相關(guān)建議，新版指南彌補(bǔ)了這一空白。有研究證明，IBD患者接種甲型肝炎病毒疫苗后其血清轉(zhuǎn)換率可達(dá)到97.6%，而應(yīng)用腫瘤壞死因子藥物治療或聯(lián)合用藥的IBD患者血清轉(zhuǎn)換率均有所降低[3]，使得重癥甲型肝炎患者的病死率上升，因此新版指南建議治療前或從未篩查過(guò)的IBD患者進(jìn)行甲型肝炎病毒的抗體檢測(cè)，且未接種疫苗、免疫抑制的患者在治療前或治療后14 d內(nèi)進(jìn)行預(yù)防(接種疫苗和免疫球蛋白0.1 mL/kg)。戊型肝炎診斷仍依賴(lài)核酸擴(kuò)增技術(shù)(nucleic acid amplification technology,NAT)[4]，首選治療藥物為利巴韋林。

針對(duì)乙型肝炎病毒感染的IBD患者，新版指南對(duì)其疾病監(jiān)測(cè)及治療均進(jìn)行了更新。首先，指南明確了慢性乙型肝炎的IBD患者其肝功能和乙型肝炎病毒DNA水平檢測(cè)的時(shí)機(jī)，即在預(yù)防期間和停用抗病毒藥物后至少12個(gè)月內(nèi)，應(yīng)每3～6個(gè)月評(píng)估1次。其次，對(duì)于乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen，HBsAg)陰性、乙型肝炎核心抗體陽(yáng)性的患者仍不建議預(yù)防性治療，除在應(yīng)用免疫抑制劑期間，還應(yīng)在停用之后至少6個(gè)月內(nèi)，每1～3個(gè)月監(jiān)測(cè)1次HbsAg和(或)HBV DNA。如果出現(xiàn)再激活(可檢測(cè)到HBV DNA或HBsAg血清轉(zhuǎn)化)，應(yīng)開(kāi)始預(yù)防性治療?？紤]到免疫抑制患者接種疫苗后常無(wú)法達(dá)到有效的血清抗體濃度，舊版指南較為激進(jìn)地建議將抗HBsAb>100 U/ L水平作為安全預(yù)防標(biāo)準(zhǔn)，但近年來(lái)的研究未能確定高劑量抗體濃度標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于預(yù)防乙型肝炎的益處，且各國(guó)家和地區(qū)的指南也尚未提高這一標(biāo)準(zhǔn)，為避免IBD患者為提高抗體水平接種加強(qiáng)劑量的疫苗可能會(huì)造成不可預(yù)知的影響，新版指南將這一標(biāo)準(zhǔn)降低為10 U/L。

新版指南推薦直接作用抗病毒藥物(direct-acting antiviral agents,DAAs)為丙型肝炎標(biāo)準(zhǔn)治療方法，其治療后的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答水平可能不受免疫抑制治療的影響[5]，但應(yīng)密切監(jiān)測(cè)藥物帶來(lái)的疾病嚴(yán)重程度變化。

2.2HIV 近來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)， CD4計(jì)數(shù)穩(wěn)定、應(yīng)用免疫抑制劑治療的IBD合并HIV患者其機(jī)會(huì)性感染的風(fēng)險(xiǎn)似乎不會(huì)增加，且有證據(jù)表明免疫抑制劑的療效與未感染HIV的患者相比亦無(wú)改變[6-7]，遂新版指南指出對(duì)于正在接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的IBD患者，若CD4計(jì)數(shù)穩(wěn)定且檢測(cè)不到病毒載量，可以應(yīng)用免疫抑制劑治療原發(fā)病，但目前尚無(wú)最佳藥物選擇的推薦建議。

2.3皰疹病毒 對(duì)于皰疹病毒的診斷與治療，新版指南進(jìn)行了如下更新：首先，對(duì)于水痘帶狀皰疹病毒(varicella zoster virus,VZV)感染、尤其為接受免疫抑制的IBD患者，著重強(qiáng)調(diào)了重組帶狀皰疹疫苗(recombinant herpes zoster vaccine,RZV)為首選疫苗，帶狀皰疹活疫苗(live zoster vaccine,ZVL)可為對(duì)于50歲以上未接受免疫抑制、應(yīng)用低度免疫抑制劑患者的二線(xiàn)選擇，值得注意的是，兩者均禁用于接受中-重度免疫抑制的患者，且應(yīng)在開(kāi)始免疫抑制治療前4周完成接種。其次，新版指南轉(zhuǎn)變了關(guān)于巨細(xì)胞病毒(cytomegalovirus,CMV)感染篩查時(shí)機(jī)的觀點(diǎn)，以往認(rèn)為免疫抑制劑治療無(wú)效的IBD患者才予以篩查，現(xiàn)新的證據(jù)表明CMV感染可影響IBD患者的預(yù)后[8]，所以對(duì)于活動(dòng)性、重度IBD患者均應(yīng)予以篩查。在治療上，對(duì)于亞臨床或有輕度臨床表現(xiàn)的CMV再激活的IBD患者，仍建議無(wú)需中斷免疫抑制劑治療，但新指南提出此時(shí)應(yīng)逐漸減量激素。此外抗病毒方案也有所更新，不僅細(xì)化了藥物劑量，更延長(zhǎng)了靜脈應(yīng)用藥物的療程，即靜脈應(yīng)用更昔洛韋時(shí)間由3～5 d延長(zhǎng)至5～10 d(5 mg/kg，2次/d)，后根據(jù)治療反應(yīng)盡快轉(zhuǎn)換為口服纈更昔洛韋(900 mg，1次/d)，總療程仍為2～3周。

2.4其他病毒 新版指南最新提出關(guān)于JC病毒及SARS-CoV-2的意見(jiàn)，首先，不建議在IBD患者開(kāi)始維得利珠單抗治療前對(duì)JC病毒進(jìn)行血清學(xué)篩查。其次，盡管COVID-19在世界范圍內(nèi)大爆發(fā)，IBD患者感染SARS-CoV-2或發(fā)展為更嚴(yán)重疾病的風(fēng)險(xiǎn)似乎并未增加[9-10]，雖然IBD的疾病監(jiān)測(cè)及治療可能會(huì)受到疫情的影響，但仍應(yīng)堅(jiān)持維持常規(guī)的疾病管理。應(yīng)注意當(dāng)患者出現(xiàn)消化道感染癥狀時(shí)，需排除SARS-CoV-2感染導(dǎo)致的消化道受累。該指南撰寫(xiě)時(shí)關(guān)于SARS-CoV-2感染的IBD患者治療藥物研究尚不充分，地塞米松是唯一有數(shù)據(jù)支持的可降低患者病死率的藥物，因此應(yīng)個(gè)體化分析治療策略，并支持患者接種疫苗。

需要注意的是在存在嚴(yán)重的水痘病毒感染、播散性單純皰疹病毒和VZV感染、有癥狀的傳染性單核細(xì)胞增多癥、EB病毒相關(guān)的黏膜皮膚潰瘍、重度流感及麻疹時(shí)，需要停用免疫抑制劑。免疫抑制劑的重新引入和病毒感染治愈后的治療決策取決于炎癥活動(dòng)、IBD的疾病控制以及特定病毒感染重新激活的風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重程度，需要臨床醫(yī)師綜合實(shí)際情況作出判斷和選擇。

3 細(xì)菌感染

3.1結(jié)核分枝桿菌 舊版指南建議篩查應(yīng)用抗TNF藥物的患者中是否存在潛伏性結(jié)核感染(latent tuberculosis infection,LTBI)，隨著各類(lèi)免疫抑制劑的興起，新版指南將篩查范圍擴(kuò)大至應(yīng)用生物制劑或JAK酶抑制劑甚至任何一種免疫抑制劑的患者，同時(shí)強(qiáng)調(diào)在轉(zhuǎn)換治療方案時(shí)，應(yīng)重新篩查L(zhǎng)TBI，特殊情況下，在上述藥物治療期間也可重新篩查。新版指南重新定義了LTBI，包括①患者皮膚結(jié)核菌素試驗(yàn)(skin tuberculin test，TST)(硬結(jié)≥5 mm)或干擾素釋放試驗(yàn)(interferon gamma release assay，IGRA)試驗(yàn)陽(yáng)性，但無(wú)活動(dòng)性結(jié)核的臨床和影像學(xué)證據(jù)；②TST 陰性和(或)IGRA 陰性，但有證據(jù)表明既往的結(jié)核感染沒(méi)有得到合理的治療；③胸部X線(xiàn)異常，提示既往和未治療的肺結(jié)核(鈣化灶≥5 mm，胸膜增厚或條索)；④與有細(xì)菌感染但未接受結(jié)核篩查或篩查陽(yáng)性但未接受治療的患者有密切接觸史。在篩查時(shí)機(jī)上，新版指南也進(jìn)行了說(shuō)明，建議在IBD診斷時(shí)、開(kāi)始免疫抑制治療前或開(kāi)始治療后2周、在第1次治療后(停用糖皮質(zhì)激素后3周)或緩解期進(jìn)行LTBI早期篩查。

新版指南的另一亮點(diǎn)是擴(kuò)大了接受抗結(jié)核治療的患者群體，不僅包括以往的生物制劑治療患者，還新增了接受小分子藥物或長(zhǎng)期大量靜脈激素治療的患者。在治療方案上，新版指南在原有的異煙肼單藥治療、利福噴丁聯(lián)合異煙肼治療上新增了利福平單藥治療方案(600 mg/d，最大劑量10 mg/kg)，該方案需持續(xù)4個(gè)月，在療效上與異煙肼單藥治療的經(jīng)典方案相當(dāng)，但具有更高的安全性及患者依從性。對(duì)于抗結(jié)核治療后常規(guī)生物制劑或小分子藥物的應(yīng)用時(shí)機(jī)，也由以往的3周延長(zhǎng)至4周，但緊急情況下可適當(dāng)縮短間隔時(shí)間。

3.2肺炎鏈球菌 對(duì)于肺炎鏈球菌疫苗接種的選擇，目前有23價(jià)肺炎球菌多糖疫苗(pneumococcal conjugate 13-valent,PPSV23)和13價(jià)肺炎球菌結(jié)合疫苗(polysaccharide 23-valent , PCV13)兩種，舊指南中建議的7價(jià)結(jié)合疫苗已被淘汰。指南建議對(duì)兒童、65歲以上老年人及感染肺炎球菌疾病的患者接種疫苗，即PCV13啟動(dòng)-PPSV23增強(qiáng)策略，兩次接種之間至少間隔8周。

3.3梭狀芽孢桿菌(clostridium difficile infection,CDI) 新版指南仍然建議IBD患者在每次疾病發(fā)作時(shí)篩查CDI，尤其是應(yīng)用免疫抑制劑的患者。在診斷上，除了以往的實(shí)驗(yàn)室檢查，強(qiáng)調(diào)還需包括腹瀉癥狀[11]。新版指南提出“兩步法”篩查CDI，即首先進(jìn)行高敏感度的監(jiān)測(cè)，如谷氨酸脫氫酶抗原酶免疫分析或核酸擴(kuò)增檢測(cè)，然后進(jìn)行高特異性的檢測(cè)，如毒素A/B酶免疫分析。第一步結(jié)果為陰性時(shí)可診斷為CDI陰性，第二步結(jié)果為陽(yáng)性時(shí)則可診斷為CDI。這種方法可提高CDI的檢出效率及概率，在實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)陽(yáng)性的基礎(chǔ)上聯(lián)合腹瀉癥狀，即可作出CDI的診斷。在治療上，對(duì)于初次非重度感染患者，萬(wàn)古霉素或非達(dá)霉素為首要選擇[12-13]，兩種藥物難以獲得的情況下可以考慮口服甲硝唑，初次重度感染患者則推薦口服萬(wàn)古霉素聯(lián)合靜脈輸注脈甲硝唑治療，復(fù)發(fā)患者推薦脈沖式應(yīng)用萬(wàn)古霉素、非達(dá)霉素或糞菌移植。

3.4腦膜炎雙球菌 指南新增了對(duì)腦膜炎雙球菌感染的聲明，建議應(yīng)按照地區(qū)或國(guó)家對(duì)普通人群的建議對(duì)IBD患者接種腦膜炎球菌疫苗，但對(duì)于接受免疫抑制治療、無(wú)患病危險(xiǎn)因素的成人IBD患者，由于證據(jù)尚不充分，暫不建議接種疫苗。

4 寄生蟲(chóng)和真菌感染

新版指南認(rèn)為除了耶氏肺孢子菌感染外，其他寄生蟲(chóng)及真菌感染均不需要化學(xué)預(yù)防，但若出現(xiàn)系統(tǒng)性真菌感染，則應(yīng)與傳染病專(zhuān)家共同討論作出治療決策。對(duì)于耶氏肺孢子菌感染并接受免疫抑制劑的IBD患者，新版指南不再推薦應(yīng)用復(fù)方新諾明為標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防方案，取而代之的為磺胺甲惡唑/甲氧芐氨嘧啶(trimethoprim/sulfamethoxazole,TMP-SMX)療法，其適用范圍包括接受三聯(lián)免疫抑制治療(包括類(lèi)固醇、甲氨蝶呤、硫嘌呤、生物制品)的IBD患者；接受雙重免疫抑制，特別是應(yīng)用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑治療的患者；應(yīng)用高劑量皮質(zhì)類(lèi)固醇、低淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、應(yīng)用JAK酶抑制劑三種情況中任意兩種的患者。然而，由于IBD患者發(fā)生耶氏肺孢子菌感染的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)很低，且臨床醫(yī)生缺乏相關(guān)的認(rèn)識(shí)及臨床經(jīng)驗(yàn)，開(kāi)始預(yù)防的時(shí)機(jī)尚不明確，還需更多的研究提供證據(jù)。

根據(jù)2019年 EULAR更新的疫苗接種建議[14]，新版指南提出了一些注意要點(diǎn)：IBD專(zhuān)家應(yīng)向患者解釋個(gè)體化疫苗接種計(jì)劃，從而為共同決策提供依據(jù)，該計(jì)劃應(yīng)由初級(jí)保健醫(yī)生、IBD團(tuán)隊(duì)和患者共同實(shí)施；建議在疾病早期檢查疫苗接種狀態(tài)，然后每隔一年檢查一次，特別是針對(duì)IBD特定的疫苗接種要求；沒(méi)有證據(jù)表明IBD患者接種疫苗會(huì)誘發(fā)疾病發(fā)作；免疫成功接種可能會(huì)受到免疫抑制的影響(例如乙型肝炎病毒，需檢查抗-Hbs抗體滴度)；疫苗最好在疾病緩解期接種，如果可能的話(huà)在開(kāi)始免疫抑制之前接種；如果要在免疫抑制期間接種，最好在使用免疫抑制劑量最低的時(shí)期(綜合藥物消除半衰期)；密切接觸者的疫苗接種是非常重要的“包裹性策略”；在免疫抑制期間接種活疫苗仍不安全，建議在停用免疫抑制劑后1～6個(gè)月后接種。下面總結(jié)了IBD患者接種活疫苗需要停用免疫抑制劑的時(shí)間和活疫苗接種后再啟用的時(shí)間(表2)及IBD患者的成人疫苗接種方案(表3)，為臨床醫(yī)生制定個(gè)體化制定疫苗接種方案提供了規(guī)范化的實(shí)踐參考。

表2 基于藥物半衰期對(duì)于停用免疫抑制劑和活疫苗接種之間的時(shí)間范圍的建議

表3 IBD患者的成人疫苗接種方案

5 小 結(jié)

IBD患者本身常存在營(yíng)養(yǎng)不良、合并其他疾病等感染的高危因素，加之免疫抑制劑的應(yīng)用是IBD疾病管理的重要一環(huán)， 使其不可避免的成為了機(jī)會(huì)性感染的好發(fā)人群[15]。感染使IBD治療方案的選擇受限，增大控制原發(fā)病的難度，直接影響了患者的療效及預(yù)后。新版指南詳細(xì)闡述了各類(lèi)病毒感染、細(xì)菌感染、寄生蟲(chóng)和真菌感染的診治方案，尤其對(duì)應(yīng)用免疫抑制劑的患者進(jìn)行了免疫抑制程度分層并提供了接種活疫苗推薦建議，為 IBD患者機(jī)會(huì)性感染的管理提供了規(guī)范化的臨床指導(dǎo)。