何潤田,馮 潔,丁天嬌

0 引言

糖尿病性視網(wǎng)膜病變(DR)是糖尿病患者嚴(yán)重的眼部并發(fā)癥,有1%的失明是由于DR所致,糖尿病性黃斑水腫(DME)是伴隨DR發(fā)展出現(xiàn)的并發(fā)癥,26%的DR患者出現(xiàn)DME,病程超過20年的糖尿病患者中有29%合并DME[1]。當(dāng)DR進(jìn)展到增殖型糖尿病性視網(wǎng)膜病變(PDR)時(shí),視網(wǎng)膜出現(xiàn)新生血管。新生血管的形成是PDR的病理基礎(chǔ),血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是新生血管生成的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)力[2]。DR患者視網(wǎng)膜長期缺氧,血管內(nèi)皮細(xì)胞受到損傷,進(jìn)一步損壞血-視網(wǎng)膜屏障,VEGF進(jìn)入眼內(nèi)各部分,誘發(fā)虹膜新生血管的形成,從而導(dǎo)致更嚴(yán)重的新生血管性青光眼[3]。

有研究表明,DR患者眼內(nèi)的VEGF濃度亦與DME嚴(yán)重程度具有相關(guān)性[4],抗VEGF藥物可以降低DR患者眼內(nèi)高濃度的VEGF,抑制新生血管的生成,顯著改善DME[5]。因此,除非患者有禁忌證,抗VEGF應(yīng)當(dāng)是所有DME患者的一線治療方案[6]。基于抗VEGF藥物的廣泛使用,本文回顧并評價(jià)近年來抗VEGF藥物治療DR的不良反應(yīng)及療效。

1 VEGF與DR的關(guān)系

VEGF是一種在多個(gè)器官中表達(dá)的大小為45 kDa的二聚體糖蛋白[7],其家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C和VEGF-D 和胎盤生長因子(PIGF)[8]。VEGF-A主要與血管系統(tǒng)有關(guān),在內(nèi)皮細(xì)胞分化、增殖和存活中起重要作用,并且促進(jìn)內(nèi)皮依賴性血管舒張和增加血管通透性[9-10]。VEGF-A可以與表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞表面的受體結(jié)合而發(fā)揮生物學(xué)作用[11]。VEGF在眼部主要分布在視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層、內(nèi)核層、視網(wǎng)膜色素上皮層等[12]。

VEGF對視網(wǎng)膜血管的形成起關(guān)鍵作用,而VEGF受缺氧狀態(tài)的調(diào)節(jié),視網(wǎng)膜缺氧時(shí),在常氧狀態(tài)下正常降解的缺氧誘導(dǎo)因子-1 (HIF-1)降解受到抑制,促進(jìn)VEGF轉(zhuǎn)錄增加[13]。增加的VEGF誘導(dǎo)了視網(wǎng)膜新生血管形成,不正常的新生血管可以進(jìn)入玻璃體導(dǎo)致玻璃體積血,進(jìn)一步誘發(fā)牽拉性視網(wǎng)膜脫離等。VEGF具有血管高通透性,可引發(fā)黃斑水腫,降低視力。

2 抗VEGF藥物在DR中的應(yīng)用

目前,臨床上普遍使用的抗VEGF藥物有培加他尼鈉、雷珠單抗、貝伐單抗、阿柏西普和康柏西普。前3種藥物可與VEGF-A結(jié)合且時(shí)間較短,阿柏西普可與VEGF-A、VEGF-B等更多的VEGF家族成員結(jié)合[2],對VEGF具有更強(qiáng)的親和力?？蛋匚髌帐俏覈灾餮邪l(fā)的抗VEGF藥物,是從中國倉鼠卵巢細(xì)胞中克隆得到的143 kDa重組抗血管內(nèi)皮生長因子融合蛋白?？蛋匚髌諏EGF的親和力是貝伐單抗的50倍,其阻斷VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C及PIGF。研究表明,康柏西普和阿柏西普是治療DME有效且安全的藥物[14-15]。

抗VEGF藥物注射有不同的治療方案,目前大體分為固定方案(fixed)、按需治療(PRN)和治療并延長(T&E)方案。相比于按需治療以及T&E方案,固定方案治療對某些患者來說,從經(jīng)濟(jì)和時(shí)間成本上可能難以堅(jiān)持。汪彬等[16]發(fā)現(xiàn),康柏西普1+PRN(第1個(gè)月1針,而后再按需給藥)和3+PRN(每月1針,連續(xù)3個(gè)月,而后再按需給藥)的療法均能對糖尿病黃斑水腫患者起到改善效果,兩組患者視力無明顯差異,但1+PRN療法注射藥物次數(shù)較少,經(jīng)濟(jì)壓力小。同時(shí)也有研究發(fā)現(xiàn),康柏西普3+PRN與5+PRN(每月1針,連續(xù)5個(gè)月,而后再按需給藥)方案治療DME效果相近,但5+PRN治療次數(shù)增加,且療效較難持久,但兩種方案安全性無差異[17]。張祺等[18]發(fā)現(xiàn),使用雷珠單抗3+PRN以及康柏西普T&E治療DME,1年后,兩種方案治療DME所獲得的療效相同,但T&E方案的經(jīng)濟(jì)成本低。以3+PRN為基礎(chǔ)進(jìn)行治療并持續(xù)觀察病情可能是一個(gè)較好的方案,但PRN或T&E具體方案的選擇還需要深入研究來探索。

3 抗VEGF藥物的不良反應(yīng)

3.1 抗VEGF藥物的腎臟毒性 長病程的糖尿病患者易并發(fā)糖尿病腎病?？筕EGF藥物會(huì)影響DR患者的腎臟狀態(tài),導(dǎo)致新發(fā)腎損害或原有腎病進(jìn)展[19]。Yang等[20]進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究,發(fā)現(xiàn)玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物會(huì)增加透析的風(fēng)險(xiǎn),與未經(jīng)抗VEGF治療的患者相比,這一風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)85%。抗VEGF藥物多次給藥后腎功能呈現(xiàn)惡化進(jìn)展趨勢,腎損傷風(fēng)險(xiǎn)增加[19],抗VEGF藥物具有潛在的腎臟毒性[21],高透析風(fēng)險(xiǎn)可能與此有關(guān)。

抗VEGF藥物腎臟毒性的機(jī)制尚不明確。研究表明,VEGF-A在糖尿病腎病發(fā)生中發(fā)揮一定作用,在腎臟中VEGF-A由腎小球足細(xì)胞產(chǎn)生[8],早期在糖尿病大鼠腎臟病變的模型中發(fā)現(xiàn)VEGF-A的表達(dá)增加[22]。然而,糖尿病腎病患者的腎活檢顯示VEGF-A表達(dá)減少[23],VEGF-A基因表達(dá)下調(diào)[24],推測腎臟VEGF-A下降可能會(huì)損傷腎小管上皮細(xì)胞和腎臟血管,造成糖尿病腎病的進(jìn)展,而過多的VEGF-A同樣會(huì)損傷腎臟,因此,在糖尿病狀態(tài)下,腎小球中過多或過少的VEGF-A都是有害的[8]。DR患者視網(wǎng)膜的VEGF-A水平升高,與DR腎臟低VEGF-A相反,可能是因?yàn)閂EGF在視網(wǎng)膜和腎臟中發(fā)揮的生理作用不同。此外,大鼠和人類在糖尿病腎臟病變中的VEGF-A水平相反的原因尚不明確,相關(guān)機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

在對DR患者的抗VEGF藥物注射中,要密切關(guān)注患者的腎功能、尿蛋白及肌酐情況,尤其是短時(shí)間內(nèi)多次注射藥物的患者。

3.2 抗VEGF藥物對血壓的影響 研究表明,抗VEGF藥物注射會(huì)改變患者血壓狀態(tài),VEGF可以通過一氧化氮釋放來產(chǎn)生血管松弛作用[10],推測抗VEGF藥物通過降低體內(nèi)VEGF水平來影響血管收縮狀態(tài),進(jìn)而影響血壓。

Balci等[25]回顧性分析了550例注射抗VEGF藥物的患者,不論患者之前有無高血壓,在注射藥物之后,血壓在短時(shí)間內(nèi)(注射時(shí)、注射后30 min、注射后60 min)均會(huì)升高,且舒張壓升高持續(xù)時(shí)間長于收縮壓,但舒張壓變化程度較為顯著的原因不明確,可能與患者本身血管狀態(tài)有關(guān)。Rasier等[26]發(fā)現(xiàn),注射抗VEGF藥物后,有高血壓組(A組)血壓升高程度高于無高血壓組(B組),且A組血壓開始升高的時(shí)間早于B組,表明抗VEGF藥物對已有高血壓疾病的患者血壓波動(dòng)影響較大。然而,Glassman等[27]在對660例注射雷珠單抗、阿柏西普、貝伐珠單抗的DME患者進(jìn)行2年的隨訪后發(fā)現(xiàn),血壓水平無顯著變化,這可能與大部分研究人群在研究開始時(shí)服用抗血壓藥物有關(guān)。當(dāng)前關(guān)于血壓與抗VEGF之間關(guān)系的研究顯示,注射抗VEGF藥物后血壓開始升高的幅度與時(shí)間差異較大,認(rèn)為VEGF對血壓的影響除了客觀的生理機(jī)制外,緊張、焦慮等情緒主觀因素也發(fā)揮著作用。

抗VEGF注射的患者治療期間要注意血壓變化,術(shù)前有高血壓的患者要謹(jǐn)慎評估血壓波動(dòng)帶來的風(fēng)險(xiǎn);而關(guān)注無高血壓患者的血壓變化可能更重要,因?yàn)樵擃惢颊咂綍r(shí)沒有監(jiān)測血壓的習(xí)慣。

3.3 抗VEGF藥物對視網(wǎng)膜的影響 部分PDR患者在玻璃體內(nèi)行抗VEGF治療后,會(huì)逐漸進(jìn)展為牽拉性視網(wǎng)膜脫離,有學(xué)者稱之為“抗VEGF緊縮”,通常表現(xiàn)為在玻璃體內(nèi)注射抗VEGF后1～6周,患眼突然視力喪失[28]。然而,有報(bào)道,3例PDR患者在行抗VEGF治療后,原本的牽拉性視網(wǎng)膜脫離減輕,發(fā)生了視網(wǎng)膜復(fù)位[29],這與大多數(shù)“抗VEGF緊縮”不同,可能是抗VEGF之后的纖維膜收縮,以某種形式緩解了原本的視網(wǎng)膜牽拉狀態(tài)。

在治療嚴(yán)重PDR和既往存在嚴(yán)重纖維增殖膜的患者時(shí),應(yīng)謹(jǐn)慎使用抗VEGF藥物,并且密切觀察抗VEGF后眼內(nèi)情況,注射抗VEGF藥物距行玻璃體平坦部切除術(shù)(PPV)的間隔不能太久。對于之前輕微牽拉性視網(wǎng)膜脫離采用抗VEGF治療后,出現(xiàn)纖維膜緊縮的患者,PPV應(yīng)在1周內(nèi)進(jìn)行[28]。

4 抗VEGF藥物治療DR的療效評價(jià)

4.1 光學(xué)相干斷層掃描(OCT)影像學(xué) DR患者視網(wǎng)膜的情況可以在OCT影像學(xué)檢查上得到良好的展示。

4.1.1 視網(wǎng)膜高反射灶 視網(wǎng)膜高反射灶指其高反射率等于或高于色素上皮層的離散點(diǎn)以及邊界清楚的、排除通過眼底照相與典型硬性滲出物在空間上匹配且大于50 μm的高反射團(tuán)塊[30],高反射灶具有和典型硬性滲出相同的高反射率[31]。DME患者高反射灶可分布在視網(wǎng)膜內(nèi)層和外層,經(jīng)抗 VEGF 治療后,內(nèi)層視網(wǎng)膜及外層視網(wǎng)膜中高反射灶的數(shù)量均明顯減少,外層高反射灶的數(shù)量和視力預(yù)后呈明顯負(fù)相關(guān),而內(nèi)層高反射灶和視力預(yù)后沒有相關(guān)性[32],所以對抗VEGF治療后的DME患者,可以通過OCT檢查觀察高反射灶來判斷預(yù)后。但不同種類DME和視網(wǎng)膜高反射灶呈現(xiàn)何種關(guān)系還需要進(jìn)一步研究。

4.1.2 視網(wǎng)膜積液 視網(wǎng)膜積液在DR患者中較為常見,通常在OCT上可以觀察到不同位置的低反射積液區(qū)。Santos等[33]通過量化OCT中低反射區(qū)域分析視網(wǎng)膜積液,發(fā)現(xiàn)抗VEGF治療后,視力預(yù)后可能與視網(wǎng)膜外層,特別是外叢狀層和光感受器外節(jié)附近異常視網(wǎng)膜積液的減少程度相關(guān)。推測視網(wǎng)膜外層附近積液影響較大,這一表現(xiàn)可能與光感受器有關(guān),光感受器附近的積液會(huì)對視覺的電生理過程產(chǎn)生一定的影響,進(jìn)而損害視力。

4.1.3 視網(wǎng)膜內(nèi)層紊亂 視網(wǎng)膜內(nèi)層紊亂(Disorganization of the retinal inner layers,DRIL)定義為OCT顯示神經(jīng)節(jié)細(xì)胞內(nèi)叢狀層復(fù)合體、內(nèi)核層和外叢狀層之間沒有可識(shí)別的邊界,與其他視網(wǎng)膜病理改變無關(guān)。在Sun等[34]的研究中,4個(gè)月內(nèi)DRIL范圍的擴(kuò)大或縮小對應(yīng)著8個(gè)月時(shí)的視力下降或提高,在4個(gè)月內(nèi),DRIL范圍每增加299 μm,可預(yù)測8個(gè)月后的視力將比基線時(shí)下降1行。DRIL可以作為預(yù)測視力預(yù)后的指標(biāo),而且DRIL無需根據(jù)視網(wǎng)膜是否存在其他病理變化而產(chǎn)生不同的分級標(biāo)準(zhǔn)。

4.1.4 外界膜與橢圓體帶 研究表明,外界膜(ELM)和橢圓體帶(EZ)的完整與視力密切相關(guān)[35],DME與ELM和EZ損害有關(guān),從而導(dǎo)致視力下降[36]。外界膜在OCT上表現(xiàn)為一條高反射的膜樣線條,但ELM不是真正的膜,而是由Müller細(xì)胞和光感受器之間的黏附連接組成的網(wǎng)絡(luò)。ELM的廣泛破壞表明Müller細(xì)胞和光感受器受到廣泛損傷。ELM的破壞與DME患者較差的視力有關(guān),廣泛的ELM破壞是耐抗VEGF藥物治療的一個(gè)較強(qiáng)的預(yù)測指標(biāo)[37]。EZ是指在OCT上可觀察到的ELM后的一條高反射帶,曾經(jīng)被稱為IS/OS帶,代表光感受器的完整性,其高反射率是由于光感受器細(xì)胞內(nèi)節(jié)的線粒體密度高;EZ與DR的嚴(yán)重程度和視力下降顯著相關(guān)[35,38-40]。De等[41]觀察顯示,抗VEGF治療后,DME患者的ELM和EZ會(huì)恢復(fù),ELM先恢復(fù),EZ后恢復(fù)。ELM與EZ可以作為評估患者視力的指標(biāo)。但是也有研究指出,血清尿素和肌酐水平與DR的嚴(yán)重程度以及ELM和EZ破壞程度的增加呈明顯正相關(guān),血清尿素和肌酐可作為ELM和EZ破壞程度的替代標(biāo)志物[38]。Chatziralli等[42]對36例行抗VEGF初始治療的DME患者進(jìn)行最佳矯正視力(BCVA)、OCT、FFA等檢查后發(fā)現(xiàn),對于初期的DME患者,完整EZ、ELM、無視網(wǎng)膜前膜(ERM)和中央視網(wǎng)膜厚度(CST)<405 μm可預(yù)測DME治療會(huì)產(chǎn)生良好的治療反應(yīng)。因此,EZ、ELM、ERM、視網(wǎng)膜高反射灶、視網(wǎng)膜內(nèi)積液以及CST厚度都可以作為抗VEGF治療情況的影像學(xué)檢查中重點(diǎn)關(guān)注的部位,但在OCT中哪個(gè)是最佳視力預(yù)后評估標(biāo)準(zhǔn),目前還沒有一個(gè)較為準(zhǔn)確的結(jié)果,有待進(jìn)一步研究。

4.2 血清生物學(xué)標(biāo)志物 除了影像學(xué)檢查,血清生物學(xué)標(biāo)志物也可作為評估療效的標(biāo)準(zhǔn)之一。

4.2.1 缺血修飾蛋白(IMA) 氧化應(yīng)激為高活性分子自由基的產(chǎn)生與人體抗氧化劑中和消除有害影響之間的平衡失調(diào),會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的破壞和其他活性分子的產(chǎn)生,從而造成進(jìn)一步的損害,在DR的發(fā)生發(fā)展中起著不可忽視的作用[43]。人體白蛋白具有抗氧化和抗炎作用,IMA是一種氧化修飾形式的白蛋白,用來測量糖尿病氧化應(yīng)激狀態(tài)的升高。有研究顯示,DR患者中的IMA水平明顯高于糖尿病患者以及健康人群,較高的IMA水平反映了DR中氧化應(yīng)激狀態(tài)的增加[44-45]。Kumar等[46]病例對照試驗(yàn)顯示,抗VEGF治療1個(gè)月后,DR患者血清IMA水平顯著下降,視力明顯提高,而未經(jīng)抗VEGF治療的DR患者血清IMA水平顯著上升。Soiberman等[47]的研究也有相類似發(fā)現(xiàn)。因此,IMA水平可作為一種生物標(biāo)志物用于評估DR病情嚴(yán)重性以及抗VEGF治療的效果與預(yù)后。

4.2.2 轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β) TGF-β轉(zhuǎn)化生長因子-β是一種多功能細(xì)胞因子,在糖尿病患者中表達(dá)和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)增加,促進(jìn)新生血管的形成[48]。楊潔等[49]在研究VEGF-A與TGF-β在接受雷珠單抗治療后的DR患者血清中的變化時(shí)發(fā)現(xiàn),接受抗VEGF藥物治療后,VEGF-A在非增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病變(NPDR)與PDR患者體內(nèi)的水平均會(huì)下降,且二者之間無明顯差異;治療后,NPDR患者體內(nèi)TGF-β水平顯著下降,而PDR患者并無此變化,這可能說明DR越嚴(yán)重,TGF-β水平越難以下降。因此,血清TGF-β水平可能用來評價(jià)抗VEGF藥物治療DR的療效。

血清生物標(biāo)志物可以和OCT中的影像標(biāo)志物共同評估DR的嚴(yán)重度和抗VEGF治療后的療效,但是以上各種標(biāo)志物的評估能力強(qiáng)弱還未有定論,還需進(jìn)一步研究。

5 總結(jié)

抗VEGF藥物在治療和緩解DR方面有著重要的作用,OCT等技術(shù)可以較好地輔助判斷DR預(yù)后,但較高的經(jīng)濟(jì)成本以及一些潛在的全身和眼內(nèi)副作用制約了抗VEGF藥物的應(yīng)用,在未來應(yīng)注重探索不良反應(yīng)更少的抗VEGF藥物以及更高效的評價(jià)抗VEGF藥物治療DR預(yù)后的指標(biāo)。