許照潔 綜述 羅芳 審校

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院兒科，浙江杭州 310012）

高達(dá)6%的育齡婦女患有腎臟疾病，約3%的孕婦合并慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）[1]。根據(jù)改善全球腎臟病預(yù)后組織（Kidney Disease：Improving Global Outcomes） 指南[2]定義，CKD是指腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常持續(xù)超過(guò)3個(gè)月，滿足以下任意一項(xiàng)超過(guò)3個(gè)月即可診斷：（1）蛋白尿（尿白蛋白排泄率≥30 mg/d，尿白蛋白肌酐比值≥30 mg/g）；（2）尿沉渣異常；（3）腎小管相關(guān)病變；（4）組織學(xué)異常；（5）影像學(xué)結(jié)構(gòu)異常；（6）腎移植病史，或者腎小球?yàn)V過(guò)率＜60 mL/（min·1.73 m2）。CKD根據(jù)腎小球?yàn)V過(guò)率水平由高到低分為1～5期，其中5期CKD通常伴有尿毒癥的癥狀和體征，需腎臟替代治療，即透析或腎移植。CKD根據(jù)其病因可分為以下類型：腎小管間質(zhì)性、腎小球性、糖尿病腎病、腎血管疾病、先天性腎臟或尿路異常、未明確[3]。

患腎臟疾病的孕婦因血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、尿毒癥的促炎作用、藥物的潛在不良反應(yīng)等多因素影響胎盤(pán)的正常功能和胎兒發(fā)育，導(dǎo)致不良新生兒結(jié)局[4-5]。本文綜述了CKD母親所分娩的新生兒的結(jié)局，為臨床提供一定的參考作用。

1 CKD相關(guān)藥物對(duì)宮內(nèi)胎兒的影響

1.1 免疫抑制劑

目前認(rèn)為糖皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤、羥氯喹、鈣調(diào)節(jié)磷酸酶抑制劑（環(huán)孢素、他克莫司）這些藥物不會(huì)增加胎兒畸形率[6-7]。一般情況下約10%的母體皮質(zhì)醇被轉(zhuǎn)移到胎兒循環(huán)，母親中等劑量的外源性糖皮質(zhì)激素不太可能導(dǎo)致胎兒下丘腦-垂體-腎上腺軸功能障礙[8]。硫唑嘌呤治療的孕婦，后代先天異常的風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有增加，但早產(chǎn)、宮內(nèi)發(fā)育遲緩的發(fā)生率較普通人群高[9]。雷帕霉素靶標(biāo)抑制劑西羅莫司和依維莫司對(duì)胎兒的安全性尚不明確，只有少見(jiàn)病例報(bào)道[10-11]，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上有胎兒毒性[6]。霉酚酸酯、氨甲蝶呤、環(huán)磷酰胺對(duì)胎兒有致畸性，也會(huì)排泄到乳汁中，可導(dǎo)致頭顱、五官、心臟及其他內(nèi)臟器官等先天畸形和血細(xì)胞減少，需在懷孕前1～3個(gè)月停藥[6-7]。

1.2 生物制劑

對(duì)于部分免疫介導(dǎo)的CKD，在激素和其他免疫抑制劑治療無(wú)效時(shí)，可能需生物制劑治療。妊娠期應(yīng)用生物制劑的研究不多，有限的病例報(bào)道顯示使用利妥昔單抗、依庫(kù)珠單抗、阿巴昔普、托珠單抗、貝利單抗等生物制劑未導(dǎo)致胎兒畸形率上升[6，12]。但利妥昔單抗對(duì)胎兒有潛在的B細(xì)胞耗竭風(fēng)險(xiǎn)，建議至少在懷孕前6個(gè)月停用[6]。依庫(kù)珠單抗主要用于治療非典型溶血尿毒綜合征，有病例報(bào)告顯示在妊娠期使用對(duì)胎兒是相對(duì)安全的，但需要調(diào)整劑量[13]。托珠單抗可用于治療腎移植后的排斥反應(yīng)，未發(fā)現(xiàn)對(duì)胎兒有明顯的影響[12]。雖然目前未發(fā)現(xiàn)生物制劑對(duì)胎兒有重大的不利影響，但因其證據(jù)有限，尚未推薦在妊娠期應(yīng)用。

1.3 抗高血壓藥

妊娠期抗高血壓藥首選拉貝洛爾、硝苯地平、甲基多巴，這些藥物對(duì)胎兒是安全的[14]。β-受體阻滯劑、可樂(lè)定、利尿劑是抗高血壓的二線藥物，美托洛爾、阿替洛爾及可樂(lè)定等β-受體阻滯劑可能導(dǎo)致小于胎齡兒（small for gestational age infant，SGA）的發(fā)生，阿替洛爾在孕早期可能導(dǎo)致胎兒心動(dòng)過(guò)緩，利尿劑會(huì)引起胎兒利尿[15]。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑可保護(hù)腎臟及延緩腎臟疾病進(jìn)展，但能通過(guò)胎盤(pán)屏障，在妊娠中晚期有致畸性，可引起羊水過(guò)少、SGA、新生兒腎衰竭、肢體攣縮、頜面畸形、肺發(fā)育不良、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、胎兒死亡等[6]。近期的一項(xiàng)納入了188萬(wàn)孕婦的薈萃分析認(rèn)為，妊娠早期使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑也是發(fā)生先天畸形、心臟畸形和死產(chǎn)的危險(xiǎn)因素[16]。

1.4 其他藥物

建議CKD患者在妊娠12～36周使用阿司匹林，可以降低先兆子癇的發(fā)生率，并且不會(huì)引起出血[6，17]。蛋白尿增多的孕婦發(fā)生血栓性事件的風(fēng)險(xiǎn)較高，建議使用低分子肝素降低靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)，低分子肝素很少甚至不通過(guò)胎盤(pán)轉(zhuǎn)移，不影響胎兒凝血功能[6]。

2 CKD母親的新生兒早期結(jié)局

2.1 總體情況

CKD孕婦比正常孕婦發(fā)生不良新生兒結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)高，主要不良結(jié)局表現(xiàn)為早產(chǎn)、低出生體重、SGA[4]。瑞典的一項(xiàng)研究[3]納入30年2 788 490例單胎妊娠，CKD母親發(fā)生早產(chǎn)（包括胎齡＜28周、28～31周、32～33周）的風(fēng)險(xiǎn)約為正常母親的2倍，死產(chǎn)率無(wú)明顯差異。在這些早產(chǎn)兒中，可能超過(guò)50%是有醫(yī)學(xué)適應(yīng)證的早產(chǎn)而不是自發(fā)性早產(chǎn)，比如由于母親的健康狀況（高血壓、先兆子癇、腎功能惡化等）或胎兒?jiǎn)栴}（宮內(nèi)生長(zhǎng)受限、宮內(nèi)窘迫、心率/心律異常、超聲異常等）。

孕婦腎功能不全的程度是影響新生兒結(jié)局的關(guān)鍵因素。血肌酐濃度和蛋白尿作為評(píng)估妊娠期腎功能損害的可測(cè)量的標(biāo)志物，可以預(yù)測(cè)不良妊娠結(jié)局，即孕前肌酐水平、孕期最高肌酐水平、蛋白尿水平越高，新生兒胎齡越小，出生體重越低[18]。24 h尿蛋白＞2 g、CKD分期4～5期及基線高血壓是早產(chǎn)的危險(xiǎn)因素[19-20]。大量蛋白尿?qū)е碌哪阁w低蛋白血癥，以及母體高血壓，均會(huì)導(dǎo)致胎盤(pán)灌注不良，胎兒長(zhǎng)期慢性缺氧和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)不足，引起胎兒生長(zhǎng)受限[5]。這些結(jié)果提示，更好地控制尿蛋白和基線血壓可以改善新生兒結(jié)局。糖尿病腎病、腎血管疾病和先天性腎病患者不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)高于其他CKD亞型[3]，可能與這些疾病存在功能性腎單位減少有關(guān)[20]。

2.2 透析合并妊娠

CKD進(jìn)展到終末期腎病時(shí)往往需要透析治療，且因母親血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定損害子宮-胎盤(pán)循環(huán)，血壓、尿蛋白控制不良影響胎盤(pán)灌注，以及尿素氮等體內(nèi)代謝產(chǎn)物堆積等原因，需透析治療的妊娠患者發(fā)生不良新生兒結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)比其他未透析的CKD妊娠患者更高[21]。一項(xiàng)薈萃分析[22]顯示，透析治療的母親其新生兒早產(chǎn)發(fā)生率≥80%，平均胎齡為33周，平均出生體重為1 750 g，SGA發(fā)生率為32%，主要結(jié)構(gòu)先天畸形的發(fā)生率與普通人群類似。腹膜透析與血液透析相比，腹膜透析的妊娠率更低，可能與腹腔內(nèi)透析液對(duì)卵巢輸卵管及子宮的機(jī)械/炎癥作用有關(guān)；SGA發(fā)生率更高，可能與胎盤(pán)受到腹膜透析機(jī)制的不良影響有關(guān)；但兩者早產(chǎn)發(fā)生率無(wú)顯著差異[22-23]。

透析治療的孕婦分娩的新生兒結(jié)局與透析療效相關(guān)。增加每周透析頻率和透析持續(xù)時(shí)間，強(qiáng)化透析（每周＞36 h）比標(biāo)準(zhǔn)透析（≤20 h/周）血壓控制更好且波動(dòng)較小[24]，并且由于循環(huán)容量的改善及血尿素氮和其他代謝物的清除，降低了早產(chǎn)率和SGA發(fā)生率[22]。Hladunewich等[25]研究顯示，每周透析時(shí)間（43±6）h的透析妊娠患者與每周透析時(shí)間（17±5）h的透析妊娠患者相比，新生兒的活產(chǎn)率及胎齡均更高。Luders等[26]認(rèn)為平均透析前尿素氮維持在＜35 mg/dL與更好的新生兒結(jié)局相關(guān)。這提示在透析治療過(guò)程中妊娠需要制定嚴(yán)格合理的透析計(jì)劃，并注意監(jiān)測(cè)血尿素氮等指標(biāo)，建議每周透析時(shí)間＞36 h并且維持透析前尿素氮＜35 mg/dL，以改善在透析中妊娠的新生兒結(jié)局。

2.3 腎移植合并妊娠

腎移植患者不論CKD分期，剖宮產(chǎn)率都較高，新生兒的主要結(jié)構(gòu)先天畸形發(fā)生率與普通人群相似[20，27]，早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)腎臟疾病孕婦的2.46倍，SGA發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)腎臟疾病孕婦的1.74倍[28]。一項(xiàng)薈萃分析[27]納入了不同地區(qū)及人種的4 174例腎移植患者共6 712次妊娠，其中活產(chǎn)率為72.9%，流產(chǎn)率為15.4%（包括人工流產(chǎn)率12.4%），死產(chǎn)率為5.1%，新生兒病死率為3.8%，剖宮產(chǎn)率為62.6%，早產(chǎn)率為43.1%，新生兒平均胎齡為34.9周，平均出生體重為2 470 g。腎移植患者一般是在腎功能相對(duì)正常且穩(wěn)定的情況下懷孕，其新生兒的平均胎齡、出生體重高于透析妊娠患者。Piccoli等[20]比較了不同CKD分期的腎移植患者、非腎移植CKD患者、健康人群的新生兒結(jié)局，顯示腎移植患者不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)與具有相應(yīng)程度腎功能損害和高血壓程度的非腎移植患者的風(fēng)險(xiǎn)相似，但在腎功能正常的CKD1期患者中，腎移植后的母親相比非腎移植后的母親，前者的新生兒發(fā)生早產(chǎn)、極早早產(chǎn)、SGA的風(fēng)險(xiǎn)更高，出生體重更低。由此可看出孕母腎功能損害的程度是決定新生兒結(jié)局的關(guān)鍵因素。

腎移植后的受孕時(shí)間建議至少間隔1年，并且腎功能穩(wěn)定（血清肌酐＜1.5 mg/dL，沒(méi)有或者微量蛋白尿），且不需要服用有致畸作用的免疫抑制藥物[29]。Shah等[27]的薈萃分析顯示腎移植后2～3年受孕者活產(chǎn)率最低，新生兒病死率最高，母親并發(fā)癥如先兆子癇發(fā)生率也最高。因此，建議在腎移植后1～2年受孕，有利于新生兒結(jié)局。

3 CKD母親子代的遠(yuǎn)期結(jié)局

有關(guān)CKD母親所生子代的遠(yuǎn)期結(jié)局的研究較少，大多集中在一般發(fā)育（體重、身高）、免疫功能、神經(jīng)認(rèn)知和行為發(fā)育這幾個(gè)方面。

3.1 一般發(fā)育

雖然CKD母親的新生兒早產(chǎn)和SGA的比例相對(duì)普通人群高，但在后期能追趕生長(zhǎng)至正常。Dinelli等[30]發(fā)現(xiàn)腎移植母親的早產(chǎn)兒在第1年內(nèi)身高和體重追趕良好。Bachmann等[31]對(duì)腎移植患者的32名嬰兒進(jìn)行2年的隨訪，兒童的一般健康和體格檢查均無(wú)異常，在糾正年齡12個(gè)月和24個(gè)月時(shí)發(fā)育正常的比例為94%。

3.2 免疫功能

CKD母親所使用的免疫抑制藥物可能對(duì)新生兒存在潛在的不良反應(yīng)，如影響免疫功能，但是可恢復(fù)。Ono等[32]比較了免疫抑制治療的腎移植母親和健康母親所生嬰兒的免疫表型特征和免疫功能，腎移植母親均服用硫唑嘌呤和潑尼松，70.4%服用他克莫司，其新生兒的CD4+T細(xì)胞數(shù)、自然殺傷T細(xì)胞數(shù)、B細(xì)胞數(shù)及活化CD8+T細(xì)胞百分比均減少，生后1年內(nèi)因感染性疾病入院的風(fēng)險(xiǎn)更高（OR=4.351），所有入院嬰兒在宮內(nèi)都曾暴露于他克莫司。到8月齡時(shí)，上述免疫細(xì)胞減少的現(xiàn)象大多不再被觀察到。該研究中18%的腎移植母親選擇母乳喂養(yǎng)，隨訪結(jié)果顯示哺乳期母親使用免疫抑制藥物不影響嬰兒生后淋巴細(xì)胞追趕至正常水平。

3.3 神經(jīng)認(rèn)知和行為發(fā)育

Schreiber-Zamora等[33]對(duì)比了腎移植母親和健康母親所生的子代3歲時(shí)的神經(jīng)發(fā)育，Nulman等[34]對(duì)比了宮內(nèi)接觸環(huán)孢素的兒童與普通兒童8歲時(shí)的發(fā)育情況，兩項(xiàng)研究得出了相似的結(jié)論：在出生胎齡相近的情況下，兩組兒童的神經(jīng)認(rèn)知和行為得分沒(méi)有顯著差異，他們認(rèn)為兒童的神經(jīng)認(rèn)知發(fā)展與宮內(nèi)是否暴露于免疫抑制藥物無(wú)關(guān)，可能受早產(chǎn)、出生體重、SGA影響更大。胎齡＜32周早產(chǎn)和極低出生體重（＜1 500 g）是成年期低智商的重要風(fēng)險(xiǎn)因素[35]。Yoneda等[36]的研究評(píng)估早產(chǎn)兒3歲時(shí)的神經(jīng)發(fā)育，認(rèn)為子癇前期合并母親腎功能不全及胎齡＜30周是神經(jīng)發(fā)育不良的危險(xiǎn)因素。如前文所述，CKD母親的子代更有可能早產(chǎn)，而且極低出生體重的嬰兒有相當(dāng)長(zhǎng)的健康和教育需求，可能有嚴(yán)重的神經(jīng)發(fā)育障礙的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)此，臨床上需要腎內(nèi)科、產(chǎn)科、兒科合作，在保證母親安全的前提下，盡可能避免或者減少早產(chǎn)、低出生體重、SGA的發(fā)生，以及保障早產(chǎn)兒出生后的支持治療。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，CKD母親的新生兒不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)增加，主要表現(xiàn)在早產(chǎn)、低出生體重及SGA的發(fā)生率增加，其中需要透析治療的母親分娩的新生兒風(fēng)險(xiǎn)最高。但不論母親的CKD分期如何，其子代先天畸形的風(fēng)險(xiǎn)均無(wú)增加。CKD母親孕期需選擇合適的藥物以平衡母體疾病的控制和胎兒的安全，并避免有致畸作用的藥物，生物制劑如單抗類藥物作為治療CKD的新型藥物具有發(fā)展前景。關(guān)于CKD母親的子代的體格發(fā)育、免疫功能，雖然在剛出生時(shí)有所影響，但在后期可恢復(fù)正常水平。而CKD母親子代的神經(jīng)行為和認(rèn)知發(fā)育，目前的研究認(rèn)為與早產(chǎn)、低出生體重相關(guān)，與是否宮內(nèi)暴露于相關(guān)藥物無(wú)關(guān)?？傊?，需要多學(xué)科合作以改善CKD母親的新生兒結(jié)局。