汪欣怡，孫國祥*，孫萬陽，蘭麗麗，楊婷，肖琬貞，楊惠智，何蓉蓉

(1.沈陽藥科大學(xué)藥學(xué)院，遼寧 沈陽 110016；2.暨南大學(xué)藥學(xué)院，廣東 廣州 510632)

經(jīng)典名方是指“至今仍被廣泛應(yīng)用、療效確切、具有明顯特色與優(yōu)勢(shì)的古代中醫(yī)典籍所記載的方劑”[1]。概念中充分表明了經(jīng)典名方優(yōu)勢(shì)：①廣泛應(yīng)用，經(jīng)典名方的傳承至少有上百年的歷史，經(jīng)過數(shù)百年的磨煉與驗(yàn)證，其臨床應(yīng)用非常廣泛，故其臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)非常龐大，其臨床使用安全性很高；②療效確切，經(jīng)典名方傳承如此之久的原因之一是其對(duì)于治療某些疾病的療效顯著，所以才廣為流傳。張鵬等[2]認(rèn)為，方劑經(jīng)典的必要證據(jù)是時(shí)間越長，方劑發(fā)生變化的概率及變動(dòng)幅度幾乎不變或變動(dòng)較小。2018年4月13日，國家中醫(yī)藥管理局會(huì)同國家藥品監(jiān)督管理局制定的《古代經(jīng)典名方目錄(第一批)》公布100首經(jīng)典名方，主要出處為《傷寒論》《金匱要略》等幾本古代經(jīng)典醫(yī)學(xué)名著[3]。不少研究者針對(duì)這100首經(jīng)典名方進(jìn)行了廣泛研究?！督?jīng)典名方中藥復(fù)方制劑簡化注冊(cè)審批管理規(guī)定》寫明，“對(duì)來源于國家公布目錄中的古代經(jīng)典名方且無上市品種的中藥復(fù)方制劑申請(qǐng)上市，符合本規(guī)定要求的，實(shí)施簡化審批”。研發(fā)政策環(huán)境逐漸向好，經(jīng)典名方研究也在不斷向前發(fā)展。經(jīng)典名方研究的前提是要對(duì)經(jīng)典名方文獻(xiàn)進(jìn)行整理、挖掘研究，在注冊(cè)時(shí)仍需按《藥品注冊(cè)管理辦法》關(guān)于新藥注冊(cè)方面提交“綜述資料”[4]。本文主要綜述近幾年相關(guān)文獻(xiàn)資料，針對(duì)經(jīng)典名方的研究價(jià)值、研究目標(biāo)和實(shí)質(zhì)、制備工藝以及質(zhì)量控制方法等幾個(gè)方面展開闡述，以期為經(jīng)典名方的深入研究提供更好的方法與思路。

1 研究價(jià)值

1.1 為疾病治療創(chuàng)造更多可能 經(jīng)典名方中通常由兩種或兩種以上的藥材組成。中藥和人體都是一種巨復(fù)超分子體，而中藥產(chǎn)生藥理作用的核心是基于中藥和人體具有相同或相似的超分子“印跡模板”。古代經(jīng)典名方的作用就是中藥有效成分相互配伍與病癥多靶點(diǎn)按超分子“印跡模板”作用的結(jié)果[5]。方劑中的藥物也可稱之為多靶點(diǎn)藥物。Nature刊文中曾說“多靶點(diǎn)藥物有望治療復(fù)雜性疾病”[6]。因此，深入研究古代經(jīng)典名方有助于為疾病治療打開新思路。

1.2 促進(jìn)中醫(yī)藥文化的復(fù)興 中國中醫(yī)藥文化的發(fā)展已經(jīng)有上千年的歷史，從神農(nóng)嘗百草到李時(shí)珍的本草綱目以及各種中醫(yī)古籍，中醫(yī)藥一步步地探索已經(jīng)形成了一套強(qiáng)大的邏輯體系。但是中醫(yī)藥依舊發(fā)展緩慢。中藥新藥的開發(fā)據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)：2016—2019年僅有7個(gè)中藥新藥獲批[2]。經(jīng)典名方已經(jīng)有上百年的歷史，其療效確切，安全性明顯，研究也較容易。有學(xué)者統(tǒng)計(jì)，日本128種漢方制劑中大概有109方來自我國經(jīng)典名方，占據(jù)統(tǒng)計(jì)85%[7]。經(jīng)典名方作為中國文化瑰寶，我們理應(yīng)深入對(duì)其的研究。新版藥品管理法也鼓勵(lì)中藥科學(xué)技術(shù)研究與藥物開發(fā)。因此，經(jīng)典名方的研究不僅會(huì)促進(jìn)中外醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展，還會(huì)促進(jìn)中醫(yī)藥文化的復(fù)興。經(jīng)典名方控制技術(shù)保證了最大限度的等位等價(jià)，是實(shí)現(xiàn)古方今用的現(xiàn)代技術(shù)典范。

2 研究目標(biāo)與核心本質(zhì)[8-13]

經(jīng)典名方主要為“清代及清代以前醫(yī)籍所記載的方劑”和“1911年前出版的古代醫(yī)籍所載方劑”[2]，距今至少有上百年歷史。隨著時(shí)間的推移，經(jīng)典名方可能會(huì)發(fā)生或多或少的變化，但是其核心內(nèi)容(例如藥材組成、藥材比例等)仍未發(fā)生顯著變化。經(jīng)典名方之所以傳承到現(xiàn)在的原因，一方面是臨床試驗(yàn)多，安全性高；另一方面是療效確切。因此，經(jīng)典名方的現(xiàn)代研究很有必要。

2.2 經(jīng)典名方的基準(zhǔn)樣品 經(jīng)典名方的基準(zhǔn)樣品一般為濃縮膏，干燥品，無輔料，采用低溫濃縮、冷凍干燥技術(shù)或其他適宜方法獲得的不低于15批次的樣品，它是建立經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)。基準(zhǔn)樣品滿足：①是沿用標(biāo)準(zhǔn)湯劑概念和工藝獲得的濃縮膏或膏粉，無輔料影響；②鼓勵(lì)用優(yōu)質(zhì)藥材制備，但不反對(duì)在兼顧藥效前提下考慮資源優(yōu)勢(shì)問題；③是獲得經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)的直接來源；④基準(zhǔn)樣品的標(biāo)準(zhǔn)制劑(平均模式)是制劑質(zhì)量對(duì)照物和藥效對(duì)照物；⑤基準(zhǔn)樣品平均模式涵蓋在標(biāo)準(zhǔn)制劑范疇內(nèi)，是經(jīng)典名方提取物的標(biāo)準(zhǔn)制劑；⑥基準(zhǔn)樣品的提取工藝可以有創(chuàng)新，但需要輔以整體定量指紋圖譜對(duì)比和藥效試驗(yàn)對(duì)照；⑦經(jīng)典名方質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)來源于對(duì)15批次以上的基準(zhǔn)樣品研究結(jié)果的平均模式，用基準(zhǔn)樣品的標(biāo)準(zhǔn)制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(就是中間提取物標(biāo)準(zhǔn)制劑)來衡量3批注冊(cè)用制劑樣品應(yīng)該在優(yōu)秀以上；⑧依據(jù)基準(zhǔn)樣品和3批注冊(cè)用經(jīng)典名方制劑獲得的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該滿足：a.宏定性相似度Sm≥0.90;b.宏定量相似度80%≤Pm≤120%,經(jīng)典名方制劑在保質(zhì)期內(nèi)全部符合此范疇；⑨基準(zhǔn)樣品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不等同于經(jīng)典名方的制劑標(biāo)準(zhǔn)；⑩經(jīng)典名方標(biāo)準(zhǔn)制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是在遵循基準(zhǔn)樣品的物質(zhì)基準(zhǔn)基礎(chǔ)上，綜合考慮輔料對(duì)穩(wěn)定性和藥效的影響結(jié)果后制定的標(biāo)準(zhǔn)；經(jīng)典名方標(biāo)準(zhǔn)制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)?物質(zhì)基準(zhǔn)?基準(zhǔn)樣品標(biāo)準(zhǔn)，因此經(jīng)典名方標(biāo)準(zhǔn)制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是最為現(xiàn)實(shí)的。

2.3 經(jīng)典名方的物質(zhì)基準(zhǔn) 基準(zhǔn)物質(zhì)(primary standard)是分析化學(xué)中用于直接配制標(biāo)準(zhǔn)溶液或標(biāo)定滴定分析中操作溶液濃度的物質(zhì)?；鶞?zhǔn)物質(zhì)的定義越來越準(zhǔn)確,分類明確,在許多領(lǐng)域有著重要應(yīng)用，其含量在99.95%～100.05%之間。基準(zhǔn)物質(zhì)是分析化學(xué)計(jì)量的基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)典名方中物質(zhì)基準(zhǔn)概念雖然在詞序上發(fā)生變化，但仍然具有標(biāo)定經(jīng)典名方藥效物質(zhì)與藥效效價(jià)的度量性質(zhì)。

物質(zhì)基準(zhǔn)(substance benchmarks)是經(jīng)典名方研究中提出的重要藥效物質(zhì)的基準(zhǔn)，簡稱物質(zhì)基準(zhǔn)，見(1)式，對(duì)湯劑而言就是標(biāo)準(zhǔn)湯劑或其浸膏、浸膏粉，中藥復(fù)方物質(zhì)基準(zhǔn)控制是一個(gè)帶幅度變動(dòng)值的藥效組分分布范疇，見(2)式，按照中藥作用特點(diǎn)，藥效物質(zhì)在這個(gè)范疇內(nèi)藥效一致且等價(jià)。物質(zhì)基準(zhǔn)含義：①物質(zhì)基準(zhǔn)是建立經(jīng)典名方質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)照系；②物質(zhì)基準(zhǔn)是通過不同產(chǎn)地各單味藥組方制備不低于15批的基準(zhǔn)樣品后，測(cè)定而得到的平均模式，從這個(gè)意義上來說，物質(zhì)基準(zhǔn)略基本就是標(biāo)準(zhǔn)湯劑的標(biāo)準(zhǔn)；③因古今計(jì)量單位傳承的誤差存在，物質(zhì)基準(zhǔn)應(yīng)該配合藥效試驗(yàn)驗(yàn)證；④物質(zhì)基準(zhǔn)可用幾個(gè)主要藥效指標(biāo)成分量值范圍限定其基準(zhǔn)幅度范圍，也可根據(jù)多維定量指紋圖譜的宏定量相似度變動(dòng)范疇來控制80%≤Pm≤120%；⑤物質(zhì)基準(zhǔn)建立在各單味藥定量指紋圖譜研究基礎(chǔ)上(每味藥3產(chǎn)地15批以上藥材)，使用優(yōu)化后工藝按經(jīng)典名方組成，依據(jù)藥材定量指紋圖譜標(biāo)準(zhǔn)選擇合格以上的優(yōu)良原料藥材或優(yōu)良飲片進(jìn)行均勻設(shè)計(jì)獲得15到30批次經(jīng)典名方的基準(zhǔn)樣品，以定量指紋圖譜大數(shù)據(jù)獲得物質(zhì)基準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)指紋圖譜；⑥物質(zhì)基準(zhǔn)概念超越了標(biāo)準(zhǔn)湯劑，就是提取工藝非水提時(shí)，仍然存在物質(zhì)基準(zhǔn)概念；⑦物質(zhì)基準(zhǔn)不是經(jīng)典名方制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，是經(jīng)典名方起藥效等價(jià)作用的一個(gè)動(dòng)態(tài)控制范疇，藥品在保質(zhì)期內(nèi)其質(zhì)量要落在物質(zhì)基準(zhǔn)內(nèi)；⑧中藥物質(zhì)基準(zhǔn)在藥品保質(zhì)期內(nèi)是保證發(fā)揮藥效的基準(zhǔn)控制范疇，其下限含量是保證藥物質(zhì)量的最低標(biāo)準(zhǔn)；⑨它是標(biāo)定經(jīng)典名方藥效物質(zhì)范疇與藥效作用的度量標(biāo)尺；⑩物質(zhì)基準(zhǔn)是15批以上基準(zhǔn)樣品的平均模式，就是基準(zhǔn)樣品的標(biāo)準(zhǔn)制劑控制范疇；物質(zhì)基準(zhǔn)是從15批以上的基準(zhǔn)樣品定量指紋大數(shù)據(jù)中獲得。

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2.4 經(jīng)典名方的標(biāo)準(zhǔn)制劑 中藥標(biāo)準(zhǔn)制劑也稱中藥本底制劑，是在中藥研制和創(chuàng)新過程中用藥效學(xué)和毒理學(xué)試驗(yàn)證明為最佳組方(藥效最優(yōu)、毒性最小)和具有恒定化學(xué)成分含量和分布比例的規(guī)范制劑，中藥標(biāo)準(zhǔn)制劑的全成分含量固定不變。標(biāo)準(zhǔn)制劑是實(shí)物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，是理想化并切合中藥生產(chǎn)現(xiàn)實(shí)的標(biāo)準(zhǔn)模型-中藥標(biāo)準(zhǔn)制劑模式，可作為中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和藥效標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)對(duì)照物。經(jīng)典名方從誕生那天起就存在經(jīng)典名方的標(biāo)準(zhǔn)制劑概念。經(jīng)典名方的控制目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)等位等價(jià)藥效，就是以標(biāo)準(zhǔn)制劑控制模型進(jìn)行質(zhì)量和藥效一致性控制。經(jīng)典名方結(jié)合藥效試驗(yàn)的深入研究可以使用水提以外的制劑工藝。標(biāo)準(zhǔn)制劑的數(shù)學(xué)期望見(3)式，標(biāo)準(zhǔn)制劑是一個(gè)多元指紋向量的唯一模型，其控制藥物質(zhì)量按照定量指紋圖譜的幅度控制方法：a.Sm≥0.90;b.80%≤Pm≤120%,藥品在保質(zhì)期內(nèi)要全部符合此范疇，也就意味著新生產(chǎn)的制劑基本控制在Pm≥105%，以便留足保質(zhì)期內(nèi)的總量下降問題，用雙標(biāo)校正法并校正標(biāo)準(zhǔn)制劑的數(shù)學(xué)模型無定量誤差。經(jīng)典名方標(biāo)準(zhǔn)制劑研究過程：①首先建立各單味藥材的定量指紋圖譜(3產(chǎn)地15批藥材)基礎(chǔ)上，原料藥物研究是建立經(jīng)典名方標(biāo)準(zhǔn)制劑的基礎(chǔ)；②優(yōu)化提取工藝，建立中間體(基準(zhǔn)樣品)定量指紋圖譜，找到關(guān)鍵藥效指紋成分的量值傳遞規(guī)律；③使用優(yōu)化后工藝按經(jīng)典名方組成，依據(jù)藥材定量指紋圖譜標(biāo)準(zhǔn)選擇合格以上的高、中、低原料藥材或飲片進(jìn)行均勻設(shè)計(jì)獲得15到30批次經(jīng)典名方基準(zhǔn)樣品，以定量指紋圖譜大數(shù)據(jù)獲得符合物質(zhì)基準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)制劑的標(biāo)準(zhǔn)指紋圖譜；④標(biāo)準(zhǔn)制劑是藥物實(shí)物標(biāo)準(zhǔn)和綜合考慮原料與輔料資源現(xiàn)實(shí)的藥效最優(yōu)、毒性最低的制劑，可納入國家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)庫；⑤標(biāo)準(zhǔn)制劑模式用定量指紋圖譜來表達(dá)，物質(zhì)基準(zhǔn)服務(wù)于標(biāo)準(zhǔn)制劑，物質(zhì)基準(zhǔn)從屬于標(biāo)準(zhǔn)制劑概念；⑥物質(zhì)基準(zhǔn)是標(biāo)準(zhǔn)制劑的基礎(chǔ)概念，經(jīng)典名方標(biāo)準(zhǔn)制劑的物質(zhì)基準(zhǔn)基本就是經(jīng)典名方的基準(zhǔn)樣品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度；⑦經(jīng)典名方的標(biāo)準(zhǔn)制劑工藝不限于水煎煮提取，可以有創(chuàng)新工藝，但需要輔以整體定量指紋圖譜對(duì)比和藥效試驗(yàn)對(duì)照；⑧經(jīng)典名方標(biāo)準(zhǔn)制劑符合經(jīng)典名方的物質(zhì)基準(zhǔn)控制范疇，但標(biāo)準(zhǔn)制劑考慮了藥效一致性與原料藥物的資源現(xiàn)實(shí)；⑨基準(zhǔn)樣品無輔料，標(biāo)準(zhǔn)制劑存在輔料對(duì)穩(wěn)定性和藥效的影響，物質(zhì)基準(zhǔn)是描述基準(zhǔn)樣品質(zhì)量特征的一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)概念；⑩從藥物原料到基準(zhǔn)樣品，再到標(biāo)準(zhǔn)制劑，要用物質(zhì)基準(zhǔn)來度量三者間量值傳遞規(guī)律，基準(zhǔn)樣品和物質(zhì)基準(zhǔn)都沒有進(jìn)入標(biāo)準(zhǔn)制劑的最終層次；基于系統(tǒng)指紋定量法，依據(jù)從基準(zhǔn)樣品定量指紋大數(shù)據(jù)獲得的物質(zhì)基準(zhǔn)和基準(zhǔn)樣品的標(biāo)準(zhǔn)制劑是制訂經(jīng)典名方標(biāo)準(zhǔn)制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)照系標(biāo)準(zhǔn)，以宏定量相似度控制最為簡捷和效果最有效80%≤Pm≤120%。

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2.5 經(jīng)典名方標(biāo)準(zhǔn)制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)質(zhì)是對(duì)中藥質(zhì)量及檢驗(yàn)方法所作的技術(shù)規(guī)定，其貫穿于中藥種植、加工、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用、檢驗(yàn)和監(jiān)督管理等過程，以保證藥品的安全性、有效性、穩(wěn)定性和可控性。

經(jīng)典名方制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)來源對(duì)15批以上的基準(zhǔn)樣品的研究結(jié)果，用其定量指紋大數(shù)據(jù)首先獲得平均模式，據(jù)此得到基準(zhǔn)樣品的物質(zhì)基準(zhǔn)，結(jié)合制劑工藝穩(wěn)定性可獲得制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。就是從中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)出發(fā)，始終為保證達(dá)到與經(jīng)典名方標(biāo)準(zhǔn)湯劑的等位等價(jià)藥效(見表1)。經(jīng)典名方制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)滿足：①采納標(biāo)準(zhǔn)湯劑概念和傳統(tǒng)水煎工藝，把獲得的15批以上的基準(zhǔn)樣品的平均模式作為物質(zhì)基準(zhǔn)；②鼓勵(lì)用優(yōu)質(zhì)藥材或飲片制備基準(zhǔn)樣品來研究制劑質(zhì)量最高標(biāo)準(zhǔn)，但不反對(duì)在兼顧藥效等價(jià)前提下考慮資源優(yōu)勢(shì)問題，提倡使用標(biāo)準(zhǔn)制劑概念；③符合經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)的范疇，即落在藥效基本等價(jià)的物質(zhì)基準(zhǔn)幅度范圍內(nèi)；④基準(zhǔn)樣品的平均模式(實(shí)質(zhì)就是無輔料標(biāo)準(zhǔn)制劑-也稱為提取物中間體的標(biāo)準(zhǔn)制劑)是制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)照物和藥效對(duì)照物；⑤基準(zhǔn)樣品的平均模式(以物質(zhì)基準(zhǔn)來描述)涵蓋在標(biāo)準(zhǔn)制劑概念范疇內(nèi)，是經(jīng)典名方提取物的標(biāo)準(zhǔn)制劑；⑥基準(zhǔn)樣品的提取工藝可以有創(chuàng)新，但需要輔以整體定量指紋圖譜對(duì)比和藥效試驗(yàn)對(duì)照；⑦經(jīng)典名方質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)來源于對(duì)15批次以上的基準(zhǔn)樣品研究的平均模式研究的結(jié)果，用基準(zhǔn)樣品的平均模式所形成的物質(zhì)基準(zhǔn)來恒量3批注冊(cè)用制劑樣品應(yīng)該在優(yōu)秀以上；⑧依據(jù)基準(zhǔn)樣品平均模式和3批注冊(cè)用經(jīng)典名方制劑樣品獲得的制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該滿足：a.Sm≥0.90;b.80%≤Pm≤120%,經(jīng)典名方制劑在保質(zhì)期內(nèi)全部符合此標(biāo)準(zhǔn)；⑨根據(jù)基準(zhǔn)樣品(15批以上)的平均模式得到的經(jīng)典名方基準(zhǔn)樣品的標(biāo)準(zhǔn)構(gòu)成了經(jīng)典名方的物質(zhì)基準(zhǔn)，參考制劑工藝納入輔料后的影響而最終形成經(jīng)典名方制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；⑩基準(zhǔn)樣品和其物質(zhì)基準(zhǔn)都是為制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)服務(wù)的準(zhǔn)則，制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)禁止低于基準(zhǔn)樣品的物質(zhì)基準(zhǔn)；物質(zhì)基準(zhǔn)是用來描述基準(zhǔn)樣品平均模式的，是標(biāo)準(zhǔn)湯劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，用物質(zhì)基準(zhǔn)保證經(jīng)典名方制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不低于標(biāo)準(zhǔn)湯劑；基準(zhǔn)樣品物質(zhì)基準(zhǔn)經(jīng)典名方標(biāo)準(zhǔn)制劑制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

表1 經(jīng)典名方研究中的核心概念和本質(zhì)含義

3 研究工藝

復(fù)方制劑的研發(fā)思路包括成藥性評(píng)價(jià)、工業(yè)化考量以及臨床定位。成藥性研究包括藥學(xué)研究和安全性研究；工業(yè)化考量主要為經(jīng)典名方采取現(xiàn)代工藝制備對(duì)其療效、安全性等方面的影響；臨床定位是根據(jù)經(jīng)典名方中宏觀抽象的癥候描述進(jìn)行更加詳細(xì)深入的研究，進(jìn)而明確具體對(duì)何種疾病具有有效性治療[14]。

經(jīng)典名方采用現(xiàn)代工藝治療疾病仍存在一些爭議。第一，中藥基原，本草綱目中指出“古今藥物興廢不同”，一些藥材的品種隨著時(shí)代而變遷，用藥部位也發(fā)生變化，其療效也會(huì)發(fā)生變化。第二，道地產(chǎn)區(qū)發(fā)生變化，有些藥物隨著氣候、資源等因素的影響，其道地產(chǎn)區(qū)也發(fā)生了變化。第三，炮制方法，不同炮制方法會(huì)產(chǎn)生不同的療效。部分經(jīng)典名方中描述的炮制方法與《中國藥典》中炮制方法不完全一致，因此，應(yīng)在符合《中國藥典》標(biāo)準(zhǔn)的前提下借鑒古法。第四，劑量折算，其中幾種主流折算方法包括“神農(nóng)稱”折算法、清明時(shí)期的經(jīng)驗(yàn)折算法、以權(quán)器考證法，等等其他爭議[15]。經(jīng)典名方研發(fā)前提是文獻(xiàn)研究，因此在設(shè)計(jì)研究工藝之前應(yīng)大量閱讀相關(guān)文獻(xiàn)，設(shè)計(jì)研究經(jīng)典名方的最佳方法。

國家藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)審中心就《中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝研究技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見稿)》，公開征求意見。其中明確提出了中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝研究時(shí)應(yīng)遵循4個(gè)基本原則：第一，遵循中醫(yī)藥理論；第二，基于“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”理論(QbD理論)；第三，工藝研究中的評(píng)價(jià)應(yīng)體現(xiàn)復(fù)方整體質(zhì)量特征；第四，持續(xù)改進(jìn)工藝[16]。楊明等[17]提出中藥復(fù)方制劑工藝研究思路應(yīng)具備整體觀、辯證觀和動(dòng)態(tài)觀。不同的經(jīng)典名方，在設(shè)計(jì)研究工藝時(shí)都應(yīng)該選擇適應(yīng)性的研究路線，并在保證中藥復(fù)方制劑安全有效的前提下，尊重經(jīng)典古方，合理設(shè)計(jì)工藝路線。

3.1 提取工藝 中藥有效成分的提取方法的選擇常采用正交試驗(yàn)法、均勻設(shè)計(jì)法、星點(diǎn)-效應(yīng)面法等確定[18]。傳統(tǒng)的提取方法有煎煮法、浸漬法、滲漉法、回流提取法、連續(xù)回流提取法等，其中煎煮法和回流提取法最為常見；許多新型技術(shù)也用于中藥提取中，例如半仿生提取法、酶輔助提取法、超聲提取法、閃式提取法、微波提取法以及CO2超臨界流體萃取法等[19]。不同提取方式具有不同優(yōu)勢(shì)，在針對(duì)不同藥物提取時(shí)應(yīng)從各方面評(píng)估提取最佳方法。黃國興等[20]在優(yōu)化養(yǎng)宮方提取工藝時(shí)，基于QbD理念，采用失效模式及效應(yīng)分析(failure mode and effects analysis,FMEA)篩選關(guān)鍵工藝參數(shù)，通過Box-Behnken建立數(shù)學(xué)模型，優(yōu)化養(yǎng)宮方提取工藝。

3.2 分離純化工藝 提取出的物質(zhì)通常為含有較多雜質(zhì)的混合物，因此，需進(jìn)一步將有效成分提取出來。常用分離純化方法有醇沉法、水沉法、絮凝法、大孔吸附樹脂法、超濾法、高速離心法、分子蒸餾技術(shù)、色譜技術(shù)等[17]。

3.3 濃縮干燥 濃縮干燥的目的是將分離純化所得的混合物中的溶劑分離，得到干燥的有效成分。目前常用濃縮方法分為蒸發(fā)濃縮、膜濃縮、冷凍濃縮、離心濃縮以及新型濃縮工藝。蒸發(fā)濃縮包括常壓蒸發(fā)濃縮(最為傳統(tǒng)的濃縮技術(shù)，操作簡便但是效率低、耗能大)、減壓蒸發(fā)濃縮(密閉環(huán)境中操作，減少污染，但耗能大，蒸發(fā)后期蒸發(fā)速度慢)、薄膜蒸發(fā)濃縮(熱量傳遞快而均勻，但對(duì)設(shè)備要求高)；膜濃縮包括膜蒸餾濃縮、反滲透和超濾技術(shù)、膜濃縮聯(lián)用技術(shù)；冷凍濃縮根據(jù)結(jié)晶方式不同分為懸浮冷凍濃縮和漸進(jìn)式冷凍濃縮；新型濃縮工藝有MVR(蒸汽機(jī)械再壓縮)濃縮、高真空熱泵雙效濃縮[21]。每一種濃縮干燥工藝都各有其優(yōu)缺點(diǎn)，在針對(duì)不同經(jīng)典名方研究工藝選取時(shí)應(yīng)針對(duì)其特點(diǎn)選擇適宜方法。

3.4 制劑成型工藝 制劑指按照一定劑型要求制成的用于預(yù)防、治療疾病的藥品，一般的劑型有湯劑、丸劑、顆粒劑等。已發(fā)布的100首經(jīng)典名方中，存在劑型有湯劑、散劑和丸劑，其中湯劑最多，共有73例，應(yīng)用范圍廣泛。湯劑是古代常用劑型，制作方便，可隨意加減藥材，故古代多用湯劑。但湯劑不易攜帶，且在現(xiàn)代社會(huì)中，病人大都不方便在家熬制，故現(xiàn)已開發(fā)多種劑型，其中顆粒劑最為常用。曾琪等[22]將經(jīng)典名方中的易黃湯采用搖擺顆粒機(jī)制備四妙勇安湯顆粒，對(duì)制粒過程中輔料用量、輔料種類的選擇等參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化，確認(rèn)了顆粒劑最佳制備工藝。但劑型轉(zhuǎn)變的同時(shí)也帶來一定的問題與爭議，而基于QbD理念，深入研究中藥成型工藝模式，科學(xué)合理設(shè)計(jì)中藥制劑成型工藝[23]。

3.5 物質(zhì)基準(zhǔn)量值傳遞 經(jīng)典名方復(fù)方制劑的物質(zhì)基準(zhǔn)與量值傳遞和原料藥(各環(huán)節(jié))質(zhì)量有關(guān)，控制原藥材物質(zhì)基原、生產(chǎn)方式、工藝、投料等。方劑中整體有效成分群在“藥材-飲片-標(biāo)準(zhǔn)煎液(中間體)-物質(zhì)基準(zhǔn)所對(duì)應(yīng)的實(shí)物”的量值傳遞關(guān)系，是評(píng)價(jià)物質(zhì)基準(zhǔn)是否符合要求的最重要指標(biāo)[24]。以古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑簡化注冊(cè)審批管理規(guī)定，按照經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)研究為依據(jù)。按規(guī)定[25]，在確定遵古制備工藝的基礎(chǔ)上，通過均勻設(shè)計(jì)法組合制備15～30批的經(jīng)典名方基準(zhǔn)樣品，建立基準(zhǔn)樣品的標(biāo)準(zhǔn)制劑的標(biāo)準(zhǔn)指紋圖譜見(4)式，通過定量指紋圖譜、指標(biāo)性成分含量測(cè)定及出膏率相結(jié)合的模式，對(duì)經(jīng)典名方基準(zhǔn)物質(zhì)的量值傳遞進(jìn)行分解定量分析。

(4)

按照①定量指紋圖譜的分解與歸屬分析，在統(tǒng)一化色譜條件下分別建立基準(zhǔn)樣品的標(biāo)準(zhǔn)制劑指紋圖譜、各單味藥材或飲片的定量指紋圖譜，實(shí)現(xiàn)藥材(飲片)對(duì)基準(zhǔn)樣品標(biāo)準(zhǔn)制劑指紋圖譜的指紋峰歸屬與指認(rèn)；②用基準(zhǔn)樣品標(biāo)準(zhǔn)制劑的標(biāo)準(zhǔn)指紋圖譜，對(duì)不同批次基準(zhǔn)樣品與經(jīng)典名方復(fù)方制劑進(jìn)行系統(tǒng)指紋定量法檢查：a.宏定性相似度Sm≥0.90;b.宏定量相似度80%≤Pm≤120%；③有效(或指標(biāo))成分的含量與含量轉(zhuǎn)移率，見式(5)。經(jīng)典名方的指標(biāo)成分在藥材-飲片-標(biāo)準(zhǔn)湯劑(中間體)-物質(zhì)基準(zhǔn)之間的轉(zhuǎn)移率在其均值的70%～130%，只有符合其范圍時(shí)，建立的物質(zhì)基準(zhǔn)才成立；④出膏率，見式(6)，出膏率應(yīng)在其均值的70%～130%；⑤中藥主組分一致性數(shù)字化評(píng)價(jià)系統(tǒng)3.0軟件是定量指紋圖譜量值傳遞監(jiān)控與質(zhì)量檢查的最佳軟件，是經(jīng)典名方生產(chǎn)中質(zhì)量控制的有效工具，是數(shù)字化質(zhì)量控制的典范。

在經(jīng)典名方中，從原藥材的基原、飲片炮制到制備工藝都會(huì)影響物質(zhì)基準(zhǔn)的量值傳遞，在建立經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)時(shí)，對(duì)每一個(gè)環(huán)節(jié)的把控都異常重要。同時(shí)，經(jīng)典名方記錄較早，中藥基原、計(jì)量方式和制備方式與現(xiàn)代工業(yè)化生產(chǎn)都有很大差異。因此，以經(jīng)典名方古法制備工藝為基礎(chǔ)，合理進(jìn)行實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，在保證質(zhì)量與藥效穩(wěn)定的同時(shí)，要符合現(xiàn)代制藥工業(yè)生產(chǎn)規(guī)律是經(jīng)典名方得以廣泛應(yīng)用的關(guān)鍵。

(5)

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4 質(zhì)量控制方法

經(jīng)典名方的核心理念是“精品傳承經(jīng)典，價(jià)值驅(qū)動(dòng)市場”[26]。經(jīng)典名方的研究不僅是研究經(jīng)典名方的內(nèi)容，在采用現(xiàn)代工藝還原經(jīng)典名方同時(shí)保證制劑的高質(zhì)量。但是，在采取現(xiàn)代工藝研究經(jīng)典名方時(shí)存在一些關(guān)鍵問題，例如經(jīng)典名方中藥材的劑量換算、古今炮制差異等，還有中間生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制。這些都是在設(shè)計(jì)研究過程時(shí)需考慮的問題。因此，研究經(jīng)典名方的同時(shí)，提高質(zhì)量不容忽視。以上提及過，中藥屬于超分子體，經(jīng)典名方的作用是按照單味中藥有效成分群與病癥多靶點(diǎn)按照“印跡模板”作用的結(jié)果，超分子理論可以從宏觀和微觀兩個(gè)層面闡明藥材-飲片-復(fù)方制劑制備過程及質(zhì)量屬性傳遞規(guī)律，從而建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及評(píng)價(jià)方法[11]。經(jīng)典名方從“物質(zhì)基準(zhǔn)”到制劑成型過程中，每個(gè)步驟基本都會(huì)影響制劑最終的質(zhì)量，建立量值傳遞關(guān)系，建立質(zhì)量可溯源體系，即信息錨定過程，監(jiān)督各個(gè)環(huán)節(jié)的質(zhì)量，促進(jìn)質(zhì)量評(píng)價(jià)體系完善[27]。

經(jīng)典名方的關(guān)鍵質(zhì)量控制步驟要建立從原料藥物、中間體到復(fù)方標(biāo)準(zhǔn)制劑的統(tǒng)一化色譜條件下的定量指紋圖譜控制標(biāo)準(zhǔn)體系，建立能兼顧全體單元的色譜條件，最大限度地實(shí)現(xiàn)量值傳遞的全程有效監(jiān)控，這種量值轉(zhuǎn)移監(jiān)控是對(duì)整體指紋的綜合監(jiān)控，具有不可替代性。試驗(yàn)設(shè)計(jì)要考慮到①建立各單味藥的定量指紋圖譜標(biāo)準(zhǔn)來確定原料來源與產(chǎn)地；②建立基準(zhǔn)樣品的標(biāo)準(zhǔn)制劑及其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；③建立經(jīng)典名方的物質(zhì)基準(zhǔn)規(guī)范；④建立經(jīng)典名方標(biāo)準(zhǔn)制劑的定量指紋圖譜與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；⑤量值傳遞用定量指紋圖譜的宏定性相似度和宏定量相似度來控制；⑥研究順序：a.單味藥材(飲片)定量指紋圖譜標(biāo)準(zhǔn)—b.基準(zhǔn)樣品與其標(biāo)準(zhǔn)制劑的標(biāo)準(zhǔn)指紋圖譜—c.物質(zhì)基準(zhǔn)規(guī)范—d.標(biāo)準(zhǔn)制劑定量指紋圖譜與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

4.1 物質(zhì)基準(zhǔn)建立 藥品的質(zhì)量易受生產(chǎn)設(shè)備和生產(chǎn)工藝的影響，中藥材的生長、炮制、煎煮等也會(huì)影響其質(zhì)量，因此，物質(zhì)基準(zhǔn)的建立是度量經(jīng)典名方制劑是否與古方等位等價(jià)，同時(shí)也可以反映整方的物質(zhì)基礎(chǔ)[28]。經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)是制劑工藝篩選及制劑標(biāo)準(zhǔn)制定的依據(jù)和準(zhǔn)繩[29]。物質(zhì)基準(zhǔn)的建立是為了保證采用現(xiàn)代工藝研究的經(jīng)典名方與古代醫(yī)籍記載基本一致。在第一批公布的經(jīng)典名方目錄中，有73首湯劑。湯劑的物質(zhì)基準(zhǔn)也稱為標(biāo)準(zhǔn)湯劑，標(biāo)準(zhǔn)湯劑是貫穿古今的橋梁，也是經(jīng)典名方甚至所有中藥研發(fā)的基準(zhǔn)[29]。經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)研究是經(jīng)典名方研發(fā)的核心，日本厚生于1986年提出了標(biāo)準(zhǔn)湯劑的概念，要求制定標(biāo)準(zhǔn)湯劑的化學(xué)基準(zhǔn)和生物學(xué)基準(zhǔn)，以確保產(chǎn)品質(zhì)量。古代經(jīng)典名方復(fù)方制劑物質(zhì)基準(zhǔn)的申報(bào)資料要求(征求意見稿)也明確提出“經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)應(yīng)能全面反映對(duì)應(yīng)實(shí)物的質(zhì)量信息”。物質(zhì)基準(zhǔn)來源于對(duì)基準(zhǔn)樣品制備工藝的規(guī)范化，需建立一個(gè)穩(wěn)定、具有代表性的合理工藝，就能滿足物質(zhì)基準(zhǔn)建立標(biāo)準(zhǔn)[30]。物質(zhì)基準(zhǔn)是根據(jù)對(duì)15批以上的基準(zhǔn)樣品的定量指紋圖譜大數(shù)據(jù)的平均模式研究而獲得的。

4.2 中藥定量指紋圖譜 中藥指紋圖譜/特征圖譜是中藥及其復(fù)方制劑質(zhì)量評(píng)價(jià)的重要方法。定量指紋圖譜是一種反映全方整體性的手段，在控制中藥及其制劑整體質(zhì)量具有優(yōu)勢(shì)，將多批次制備而成的實(shí)物通過定量指紋圖譜共有峰及相似性的研究，以共有峰相對(duì)保留面積為指標(biāo)，確定基準(zhǔn)物質(zhì)可變異范圍，從而脫離傳統(tǒng)的單一質(zhì)控指標(biāo)，做到整體、優(yōu)質(zhì)[27]。指紋圖譜可以全方位的反映中藥飲片或制劑的內(nèi)在化學(xué)特征，具有“整體性”和“模糊性”的特點(diǎn)，系統(tǒng)指紋定量法的宏定性相似度和宏定量相似度能有效控制中藥整體質(zhì)量的量值傳遞和質(zhì)量一致性。例如將物質(zhì)基準(zhǔn)作為隨機(jī)對(duì)照，待測(cè)樣品的圖譜與隨機(jī)對(duì)照?qǐng)D譜進(jìn)行比較，反映待測(cè)樣品特征信息建立統(tǒng)一的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)[31]。介紹4種指紋圖譜技術(shù)：①高效液相色譜(HPLC)指紋圖譜，HPLC具有分離效能高、分析速度快、檢測(cè)靈敏度高、應(yīng)用范圍廣和系統(tǒng)穩(wěn)定性好等優(yōu)勢(shì)，但由于檢測(cè)對(duì)象為復(fù)方制劑，具有較多復(fù)雜成分，HPLC需根據(jù)不同樣品確定不同分離手段，故操作較煩瑣，近年來推出超高效液相色譜(UPLC)，原理與HPLC基本一致，但縮短了分離時(shí)間，減少溶劑消耗[32],該法最合適作定量指紋圖譜整體控制中藥質(zhì)量；②薄層色譜(TLC)指紋圖譜，可提供直觀可見光或熒光圖像，并且分析成本低[33]，主要用于定性鑒別；③氣相色譜(GC)指紋圖譜，特別適用于含揮發(fā)油或易揮發(fā)成分，主要用于定性定量分析，多以具有明顯藥理活性作用揮發(fā)油的特征峰為重點(diǎn)考察對(duì)象；④紅外光譜(IR)指紋圖譜，其具有檢測(cè)速度快、波數(shù)精度高、頻率測(cè)量范圍寬等特點(diǎn)[34]，能真正反映所有成分綜合信息，更具全息特點(diǎn)。紅外量子指紋圖譜已顯示其突出控制優(yōu)勢(shì)。中藥定量指紋是實(shí)現(xiàn)中藥整體質(zhì)量的關(guān)鍵[7]，雖然其具有定量功能，但方法不適于用于生產(chǎn)質(zhì)量控制[5]。結(jié)合系統(tǒng)指紋定量法對(duì)中藥指紋系統(tǒng)進(jìn)行整體定量，從而進(jìn)行宏觀量化評(píng)價(jià)[6]。近年來，基于大數(shù)據(jù)法建立定量指紋圖譜法，并結(jié)合系統(tǒng)指紋定量法可以成功實(shí)現(xiàn)中藥整體定性和整體定量一致性控制[9]。也有文獻(xiàn)利用組方融合指紋圖譜法預(yù)測(cè)模式指紋圖譜，實(shí)現(xiàn)多味藥材整體質(zhì)量評(píng)價(jià)[35]。

4.3 生物測(cè)定(BA)法 生物測(cè)定是以藥物的生物效應(yīng)為基礎(chǔ)，利用整體動(dòng)物、器官、組織、細(xì)胞等為試驗(yàn)系，評(píng)價(jià)藥物有效性或毒性的方法，從而達(dá)到對(duì)藥物的質(zhì)量控制[36]。中藥的質(zhì)量控制逐漸從單一指標(biāo)成分的控制到多指標(biāo)成分測(cè)定與整體質(zhì)量評(píng)價(jià)相結(jié)合的全面質(zhì)量控制模式的轉(zhuǎn)變[37]。生物測(cè)定法具有整體可控、藥效相關(guān)等技術(shù)優(yōu)勢(shì)，符合中醫(yī)藥的質(zhì)量控制模式。在可控或可知成分難以達(dá)到80%的情況下，采用生物測(cè)定法測(cè)量中藥活性，操作方法相對(duì)簡單[38]。經(jīng)典名方中通常含有多種有效成分，采用生物測(cè)定法具有優(yōu)勢(shì)。生物測(cè)定法分為生物效價(jià)測(cè)定法(量反應(yīng)法)和生物活性限值測(cè)定法(半定量法或質(zhì)反應(yīng)法)，理論上，生物測(cè)定法適合所有中藥，特別對(duì)于結(jié)構(gòu)復(fù)雜、理化方法不能測(cè)定其含量的中藥，例如板藍(lán)根因缺乏有效理化分析方法，采用生物測(cè)定法開展抗病毒活性測(cè)定法和抑菌活性測(cè)定法進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)[36]。

4.4 化學(xué)計(jì)量學(xué)方法 化學(xué)計(jì)量學(xué)是以計(jì)算機(jī)和近代計(jì)算技術(shù)為基礎(chǔ)的一門新興交叉學(xué)科，通過統(tǒng)計(jì)學(xué)或數(shù)學(xué)方法在化學(xué)體系的測(cè)量值與體系的狀態(tài)之間建立聯(lián)系，在中藥質(zhì)量控制方面具有重要意義[39]。近年來有兩種無監(jiān)督化學(xué)識(shí)別模式和4種有監(jiān)督識(shí)別模式[39]?；瘜W(xué)計(jì)量學(xué)法具有多數(shù)據(jù)處理的特點(diǎn)，可以用于中藥整個(gè)生產(chǎn)過程，建立反映中藥整體質(zhì)量變化的色譜指紋技術(shù)與化學(xué)計(jì)量學(xué)法相結(jié)合，具有廣闊應(yīng)用前景[40]。

4.5 非精確測(cè)量指標(biāo)的區(qū)間猶豫模糊質(zhì)量控制方法 中藥在生產(chǎn)過程中存在一些難以量化或量化不準(zhǔn)確的控制指標(biāo)，繼而引入了區(qū)間猶豫模糊集來描述這種模糊性控制指標(biāo)。通過語言評(píng)價(jià)、專家評(píng)分等模糊方法，構(gòu)建模糊控制圖進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，區(qū)間猶豫模糊集與控制圖結(jié)合可以降低最初的不確定性和模糊性對(duì)最終生產(chǎn)穩(wěn)定性的影響，以此進(jìn)行質(zhì)量控制[41]。

4.6 質(zhì)構(gòu)感官屬性檢測(cè)方法 質(zhì)構(gòu)感官屬性主要指樣品硬度、黏附性、內(nèi)聚力、彈性、膠黏性和咀嚼型等，質(zhì)構(gòu)感官屬性的質(zhì)量控制方法是通過觀察中藥制劑表觀進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)[42]。中藥大蜜丸質(zhì)量控制方法的開發(fā)是中藥產(chǎn)業(yè)的難點(diǎn)，曾敬其等[42]選用質(zhì)構(gòu)感官屬性對(duì)同仁牛黃清心丸質(zhì)量控制。徐曼菲等[43]也提及“辨色論質(zhì)”，采用色度學(xué)分析方法和機(jī)器視覺技術(shù)，對(duì)中藥色澤客觀評(píng)價(jià)，判斷中藥質(zhì)量優(yōu)劣。

5 結(jié)語

經(jīng)典名方如今已經(jīng)越來越熱門，對(duì)于經(jīng)典名方研究工藝和質(zhì)量控制方法要求也愈大。日本在早期就對(duì)經(jīng)典名方進(jìn)行研究并出臺(tái)制劑標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)典名方作為中華民族之瑰寶，理應(yīng)將其發(fā)揚(yáng)光大，不負(fù)古人所托。本文系統(tǒng)地提出經(jīng)典名方本質(zhì)問題—應(yīng)基于“等位等價(jià)”理論和定量指紋一致性控制策略，對(duì)等價(jià)于標(biāo)準(zhǔn)湯劑的15批以上的基準(zhǔn)樣品進(jìn)行深入研究以獲得物質(zhì)基準(zhǔn)，最終以物質(zhì)基準(zhǔn)為基礎(chǔ)來制訂經(jīng)典名方標(biāo)準(zhǔn)制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，按照定量指紋圖譜檢查實(shí)現(xiàn)樣品指紋圖譜與標(biāo)準(zhǔn)制劑指紋圖譜滿足：a.Sm≥0.90；b.80%≤Pm≤120%來控制質(zhì)量。從基準(zhǔn)樣品到物質(zhì)基準(zhǔn)，再到經(jīng)典名方標(biāo)準(zhǔn)制劑的研發(fā)思路是最為簡捷和高效的策略。等位等價(jià)理論就是實(shí)現(xiàn)對(duì)中藥質(zhì)量平衡(TCM-MB)、中藥能量平衡(TCM-EB)和中藥藥效平衡(TCM-AEB)的控制。經(jīng)典名方研究的最終目標(biāo)就是與經(jīng)典名方發(fā)明時(shí)刻的標(biāo)準(zhǔn)制劑完全一致，實(shí)現(xiàn)等位等價(jià)目標(biāo)。