徐夢(mèng)嬌 晏 軍 張 迪 李 莉

(1 中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院,北京,100102; 2 北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院,北京,100700)

慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease,COPD)簡稱慢阻肺,以持續(xù)存在的炎癥反應(yīng)和氣流受限為特征,目前為全球第4大致死性疾病[1]。流行病學(xué)調(diào)查顯示,該病在我國40歲以上人群患病率達(dá)13.7%,且呈不斷上升趨勢,是導(dǎo)致呼吸衰竭和肺源性心臟病的主要病因[2]。在大多數(shù)患者中,COPD往往合并其他有明顯臨床癥狀的慢性病,這會(huì)增加COPD發(fā)病率和死亡率,造成巨大疾病負(fù)擔(dān)。COPD的確切病因尚未闡明,可能是內(nèi)因(個(gè)體易患因素)與外因(環(huán)境因素)共同作用的結(jié)果。近年來,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)關(guān)于COPD發(fā)病機(jī)制的研究廣泛而深入,但針對(duì)COPD發(fā)病機(jī)制的治療方案尚不完善,缺乏有效的根治手段,仍以支氣管擴(kuò)張劑、糖皮質(zhì)激素、祛痰藥等對(duì)癥治療為主,然而長期用藥會(huì)導(dǎo)致藥物療效降低、不良反應(yīng)增多等問題。中醫(yī)藥因其作用靶點(diǎn)廣泛,在干預(yù)COPD的發(fā)病機(jī)制中占據(jù)優(yōu)勢。中醫(yī)藥通過多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多通路的作用特點(diǎn)在改善COPD的臨床癥狀、防止肺功能下降、改善活動(dòng)耐力、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫等方面取得了良好的成果?；诖?本文將對(duì)COPD的發(fā)病機(jī)制及中藥復(fù)方、單味藥、單體針對(duì)其發(fā)病機(jī)制的防治成果做簡要綜述,以期為中藥防治COPD提供參考。

1 中醫(yī)對(duì)COPD的認(rèn)識(shí)

中醫(yī)古籍雖無COPD病名的記載,但根據(jù)COPD咳嗽咳痰、喘息氣促、胸部脹滿、憋悶如塞等癥狀,可將其歸屬“肺脹”“喘證”“內(nèi)傷咳嗽”等范疇?！胺蚊洝弊钤缫娪凇鹅`樞·經(jīng)脈篇》,“肺脹者,虛滿而喘咳”,指出因肺氣壅塞所致喘咳之證,又曰:“肺手太陰之脈,……是動(dòng)則病肺脹滿膨膨而喘咳?！敝赋霰静√摑M的基本病機(jī)和典型癥狀?！督饏T要略》中記載了本病的主癥“咳而上氣,此為肺脹,其人喘,目如脫狀,脈浮大者,越婢加石膏湯主之”,又記載“肺脹,咳而上氣,煩躁而喘,脈浮者,心下有水,小青龍加石膏湯主之”。《金匱要略》條文所描述的肺脹癥狀與COPD急性發(fā)作期癥狀表現(xiàn)一致,其臨證應(yīng)用的越婢加半夏湯、小青龍加石膏湯亦是針對(duì)急性發(fā)作期的“標(biāo)實(shí)”進(jìn)行論治。古人對(duì)肺脹的病因病機(jī)、臨床表現(xiàn)早有記載,現(xiàn)代醫(yī)家總結(jié)肺脹的病機(jī)亦不離“虛”“痰”“瘀”,認(rèn)為肺脹總屬本虛標(biāo)實(shí)之證。穩(wěn)定期以虛證為主,表現(xiàn)為肺脾腎3臟虛虧;急性發(fā)作期以標(biāo)實(shí)為主,病理因素多見痰濁、水飲、瘀血。針對(duì)其病因病機(jī),治療上以扶正祛邪為治則,臨床常結(jié)合清熱化痰法、活血化瘀法、補(bǔ)肺納腎法、健脾溫陽法等發(fā)揮邪去正安的作用。

2 COPD發(fā)病機(jī)制及中醫(yī)藥防治

2.1 抑制炎癥反應(yīng) COPD以持續(xù)存在的炎癥反應(yīng)和氣流受限為特征。由炎癥細(xì)胞和炎癥介質(zhì)介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)波及氣道、肺實(shí)質(zhì)、肺的微血管等部位,是COPD的主要發(fā)病機(jī)制。巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞是其發(fā)生發(fā)展的主要炎癥細(xì)胞。當(dāng)外界煙塵顆?；蛭⑸锎碳ず粑罆r(shí),呼吸道內(nèi)巨噬細(xì)胞被激活,通過釋放腫瘤壞死因子(Tumor Necrosis Factor,TNF)、白細(xì)胞介素(Interleukin,IL)、趨化因子(Chemotactic Factor,CF)等多種炎癥介質(zhì)促進(jìn)炎癥反應(yīng)。其中,IL、CF能驅(qū)使中性粒細(xì)胞及其他炎癥細(xì)胞在肺內(nèi)聚集、活化,引起級(jí)聯(lián)反應(yīng),導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的加劇[3]。活化后的中性粒細(xì)胞通過合成、釋放多種蛋白酶,如彈性蛋白酶、組織蛋白酶等,引起肺組織結(jié)構(gòu)破壞,促進(jìn)COPD的炎癥反應(yīng)及氣道重塑[4]。

麻杏石甘湯是肺病常用藥方,具有辛涼宣泄,清肺平喘的作用。宋竹翠和崔朝勃[5]對(duì)72例慢性阻塞性肺疾病急性加重期(Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease,AECOPD)患者進(jìn)行了研究,觀察組采用麻杏石甘湯聯(lián)合抗感染、化痰、止咳平喘的治療方案,對(duì)照組僅采用抗感染、化痰、止咳平喘的治療方式,2周后觀察組肺功能、血?dú)庵笜?biāo)明顯改善,且炎癥介質(zhì)IL-6、IL-8、C反應(yīng)蛋白、TNF-α水平低于對(duì)照組,提示麻杏石甘湯通過抑制炎癥介質(zhì)的釋放達(dá)到治療AECOPD的目的。

血府逐瘀湯為活血化瘀之代表方劑,針對(duì)COPD血瘀證效果良好。王雙樂等[6]研究發(fā)現(xiàn)血府逐瘀湯可降低COPD小鼠血清中炎癥介質(zhì)TNF-α、IL-1β、IL-8、IL-17的水平,其機(jī)制可能是通過調(diào)控Toll樣受體4/髓樣分化因子88/核因子κB(Toll-like receptor4,TLR4/myeloid differentiation factor 88,MyD88/NF-κB)信號(hào)通路抑制炎癥介質(zhì)的釋放,實(shí)現(xiàn)對(duì)COPD的治療作用。

紅景天苷為紅景天的有效成分,現(xiàn)代藥理研究其具有抗炎、抗氧化、抗衰老、抗惡病質(zhì)、抗凋亡的作用。黃鶯等[7]證實(shí)了經(jīng)紅景天苷干預(yù)后的COPD大鼠IL-8水平降低,而具有抑制炎癥作用的IL-10水平升高,肺組織浸潤與氣道膠原沉積均明顯減少,提示紅景天苷對(duì)COPD有抑炎、改善氣道重塑的作用,其多靶點(diǎn)的作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)過氧化物酶體增殖物激活受體(Peroxisome Proliferator-activated Receptor,PPAR)γ/轉(zhuǎn)化生長因子(Transforming Growth Factor-β1,TGF-β1/Smad信號(hào)通路有關(guān)。

黨參是臨床常用中藥,具有補(bǔ)中益氣,健脾益肺之功。郭鵬翔等[8]研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)黨參干預(yù)后的COPD小鼠支氣管肺泡液及肺組織中的TNF-α與NF-κB均明顯減少,小鼠氣道炎癥浸潤改善,推測TNF-α/NF-κB信號(hào)通路下調(diào)是緩解炎癥反應(yīng)的通路之一。

2.2 緩解氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激參與COPD的發(fā)生與發(fā)展,并與炎癥反應(yīng)機(jī)制相互影響。研究發(fā)現(xiàn),隨著病情惡化與炎癥程度的增加,COPD患者的肺泡液、血液中的過氧化氫(H2O2)、活性氧(Reactive Oxygen Species,ROS)、丙二醛(Malondialdehyde,MDA)等氧化物明顯增加,而超氧化物歧化酶(Superoxide Dismutase,SOD)、谷胱甘肽(Glutathione,GSH)、谷胱甘肽過氧化物酶(Glutathione Peroxidase,GSH-Px)、過氧化氫酶(Catalase,CAT)等抗氧化物減少[9]。氧化應(yīng)激導(dǎo)致COPD發(fā)生發(fā)展的機(jī)制復(fù)雜,不僅可直接損傷氣道上皮細(xì)胞,還通過誘導(dǎo)、加重炎癥反應(yīng),增加蛋白水解酶水解基質(zhì)蛋白的能力,導(dǎo)致肺泡腔擴(kuò)大,肺組織消融,加速肺實(shí)質(zhì)、肺間質(zhì)的破壞[10]。

益肺活血方為中藥復(fù)方,由三七、紅花、丹參、川貝母、蟲草菌絲、紅參、蛤蚧組成,具有活血化瘀、健脾補(bǔ)腎、祛痰益肺的作用。董克州和朱益敏[11]觀察益肺活血方對(duì)COPD患者氧化應(yīng)激的影響,觀察組在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用益肺活血方治療,連續(xù)治療2周后,觀察組SOD、GSH抗氧化物的水平明顯高于對(duì)照組,而MDA水平明顯低于對(duì)照組,提示益肺活血方可有效改善COPD患者氧化應(yīng)激狀態(tài),從而改善臨床癥狀。

瀉肺定喘湯為中藥復(fù)方,由炙麻黃、膽南星、茯苓、桑白皮、姜竹茹、葶藶子、黃芩、法半夏等組成,具有清熱化痰,瀉肺定喘的作用。馮超等[12]觀察瀉肺定喘方對(duì)AECOPD患者氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)的影響,對(duì)照組51例行西醫(yī)常規(guī)治療,觀察組51例聯(lián)合瀉肺定喘湯治療,治療2周后,觀察組SOD明顯高于對(duì)照組,而PCT、CRP、TGF-β1水平低于對(duì)照組,提示瀉肺定喘湯既可減輕氣道炎癥,又能提高抗氧化能力,促進(jìn)肺功能改善,從而提高臨床療效,亦表明了中醫(yī)藥可同時(shí)作用于多個(gè)靶點(diǎn)發(fā)揮作用的特點(diǎn)。

發(fā)酵蟲草菌粉是從中藥冬蟲夏草中提取的干燥粉末,臨床應(yīng)用廣泛。孫煜昕等[13]稱經(jīng)發(fā)酵蟲草菌粉干預(yù)后的COPD大鼠血清MDA含量降低,而SOD、CAT等抗氧化物含量升高,提示發(fā)酵蟲草菌粉可通過減少氧化損傷,降低氧化應(yīng)激水平,發(fā)揮防治COPD的作用。

黃芩總黃酮是中藥黃芩的活性成分,現(xiàn)代藥理研究證實(shí)其具有抗菌、抗病毒、抗氧化和免疫調(diào)節(jié)的作用。楊江明等[14]的研究表明黃芩總黃酮可提高SIRT1/PGC-1α信號(hào)通路的活性,從而上調(diào)SOD表達(dá),下調(diào)MDA表達(dá),降低細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激水平,減少細(xì)胞的變性。

2.3 減輕氣道黏液高分泌 氣道黏液高分泌是COPD重要的病理生理特征之一,也是導(dǎo)致COPD急性加重和病情進(jìn)展的重要因素。在香煙煙霧等長期刺激下,氣道中的杯狀細(xì)胞及黏液腺增生引起黏液高分泌狀態(tài),黏蛋白5AC(Mucin 5AC,MUC5AC)合成增多。增多的MUC5AC通過促使炎癥介質(zhì)聚集再次誘導(dǎo)杯狀細(xì)胞增生,降低纖毛擺動(dòng)能力,導(dǎo)致呼吸道黏液堆積,形成痰栓阻塞于遠(yuǎn)端小氣道,造成持續(xù)氣流受限和反復(fù)氣道感染,進(jìn)一步惡化肺功能[15]。

金水六君煎有滋養(yǎng)肺腎,祛濕化痰之功效,主治肺腎陰虛夾痰證。柏正平[16]發(fā)現(xiàn)金水六君煎可降低杯狀細(xì)胞數(shù)及黏液分泌量,上調(diào)大鼠肺組織水通道蛋白5(Aquaporin,AQP5)的表達(dá),抑制MUC5AC分泌,提示金水六君煎可通過糾正黏蛋白/水鹽比例失衡改善COPD大鼠氣道黏液高分泌狀態(tài),從而起到延緩肺功能下降的作用。

痰熱清為中藥復(fù)方制劑,具有清熱、解毒、化痰之功效,是臨床常用藥物。劉雪等[17]稱痰熱清可通過調(diào)節(jié)PI3K-AKT信號(hào)通路相關(guān)蛋白的表達(dá)降低MUC5AC含量,從而降低黏液分泌。此外,痰熱清干預(yù)后的大鼠氣管黏膜壁結(jié)構(gòu)較完整,纖毛結(jié)構(gòu)得到改善,有利于黏液排出,起到改善氣流受限的作用。

補(bǔ)腎益肺方為中藥復(fù)方,由生地黃、山茱萸、女貞子、懷牛膝、淫羊藿、菟絲子、五味子、蛤蚧粉組成,具有斂肺補(bǔ)腎,納氣定喘之功效。無張煒等[18]張一樂是[18]觀察補(bǔ)腎益肺方對(duì)COPD穩(wěn)定期患者氣道黏液高分泌的影響,觀察組在常規(guī)用藥的基礎(chǔ)上加用補(bǔ)腎益肺方治療,結(jié)果顯示觀察組痰液MUC5AC、痰液性狀評(píng)分明顯低于對(duì)照組,其第一秒用力呼氣量(Forced Expiratory Volume in First Second,FEV1)、FEV1/用力肺活量(Forced Vital Capacity,FVC)%、第一秒用力呼氣量占用力肺活量百分率(Percentage of Forced Expiratory Volume in First Second to Forced Vital Capacity,FEV1%)水平明顯優(yōu)于對(duì)照組,提示補(bǔ)腎益肺方可通過降低痰液MUC5AC的水平,從而減輕氣道黏液高分泌,發(fā)揮延緩肺功能減退的作用。

黃芩化學(xué)成分復(fù)雜,其含有黃芩素、黃芩黃酮Ⅰ、黃芩黃銅Ⅱ、黃芩甙等活性成分。其中,黃芩素為其主要活性成分。李燕萍等[19]發(fā)現(xiàn)黃芩素對(duì)PM2.5所致大鼠黏液高分泌狀態(tài)有明顯抑制作用,經(jīng)黃芩素干預(yù)后,大鼠支氣管杯狀細(xì)胞陽性百分?jǐn)?shù)、MUC5AC、MUC5B的mRNA和蛋白表達(dá)水平均明顯下降,其作用機(jī)制可能與黃芩素能夠抑制STAT6/NF-κB信號(hào)通路激活有關(guān)。

2.4 抑制蛋白酶-抗蛋白酶失衡 肺泡壁破壞是COPD的主要病理特征,這種破壞與蛋白酶/抗蛋白酶失衡相關(guān)。維持蛋白酶和抗蛋白酶平衡是保證肺組織免受損傷的主要因素[20]。中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶(Neutrophil Elastase,NE)與基質(zhì)金屬蛋白酶(Matrix Metalloproteinase,MMP)通過降解細(xì)胞外基質(zhì)(Extracellular Matrix,ECM)成分,對(duì)肺泡組織造成破壞[21]。α1-抗胰蛋白酶(Alpha1-antitrypsin,α1-AT)的主要作用是滅活NE,如缺乏α1-AT會(huì)造成NE過多分解肺間質(zhì)連接蛋白,損傷肺組織。蛋白酶-抗蛋白酶的失衡最終破壞肺泡結(jié)構(gòu),造成肺氣腫,導(dǎo)致COPD的發(fā)生發(fā)展[22]。

補(bǔ)肺活血膠囊為中成藥復(fù)方制劑,具有益氣活血、補(bǔ)肺固腎的功效。史良恬等[23]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)肺活血膠囊可顯著降低NE和MMP-9的表達(dá),且經(jīng)補(bǔ)肺活血膠囊干預(yù)后的COPD大鼠氣道上皮完整,肺泡相對(duì)完整,肺泡融合減少,其作用機(jī)制可能與抑制TGF-β1/Smads信號(hào)通路的激活有關(guān)。

益氣排毒通絡(luò)方為中藥復(fù)方,主要由黃芪、水蛭、地龍、連翹、皂角刺等組成,具有補(bǔ)益肺氣,通絡(luò)解毒的作用。童佳歡[24]研究發(fā)現(xiàn),益氣排毒通絡(luò)方不僅可直接調(diào)節(jié)NE、α1-抗胰蛋白酶、NE/α1-AT水平,而且可通過降低TGF-β1蛋白的表達(dá),進(jìn)而調(diào)節(jié)NE、α1-AT、NE/α1-AT水平,提示益氣排毒通絡(luò)方可從多靶點(diǎn)、多通路作用,減少肺組織損傷,起到防治COPD的作用。

姜黃素為中藥姜黃的有效成分,其抗氧化、抗炎的藥理作用被廣泛應(yīng)用。張瑞等[25]發(fā)現(xiàn),姜黃素通過降低MMP-9的表達(dá),進(jìn)而抑制ECM的降解,起到保護(hù)肺泡結(jié)構(gòu)的作用。同時(shí),經(jīng)姜黃素干預(yù)后的大鼠SOD/MDA比值增高,TNF-α、IL-1β、IL-6等炎癥介質(zhì)下降,推測姜黃素可同時(shí)發(fā)揮平衡蛋白酶、抗氧化、抗炎的多靶點(diǎn)作用,從而起到防治COPD的目的。

白及為臨床常用中藥,具有收斂止血,消腫生肌之功。程芳等[26]稱白及可通過增加COPD大鼠肺臟α1-AT的表達(dá),降低NE的表達(dá),維持蛋白酶/抗蛋白酶平衡,發(fā)揮保護(hù)肺組織、改善肺功能的作用。

2.5 延緩肺衰老 流行病學(xué)調(diào)查顯示,年齡低于40歲的吸煙人群,COPD發(fā)病率仍不高,而隨著年齡的增大,COPD發(fā)病率隨之增加[27]。因此,衰老被認(rèn)為是COPD發(fā)生的重要因素。隨著年齡的增大,老年人的肺組織彈性減退,小氣道萎陷、纖毛及呼吸肌群運(yùn)動(dòng)能力下降,導(dǎo)致氣流受限進(jìn)行性下降[28]。COPD為典型的肺老化疾病,表現(xiàn)出免疫衰老、細(xì)胞衰老、干細(xì)胞衰竭等諸多衰老相關(guān)的特征[29]。免疫衰老導(dǎo)致機(jī)體對(duì)抗原的反應(yīng)性下降,肺組織易受到感染而出現(xiàn)急性加重[30]。細(xì)胞衰老是COPD病理機(jī)制的重要組成部分,衰老的細(xì)胞導(dǎo)致炎癥反應(yīng)進(jìn)行性增加[31]。而升高的炎癥介質(zhì)誘導(dǎo)干細(xì)胞衰老,造成組織無法修復(fù)、機(jī)體穩(wěn)態(tài)失衡、加速肺衰老進(jìn)程,促進(jìn)COPD的進(jìn)展[32]。

針對(duì)COPD的衰老機(jī)制,綜合抗衰老是延緩疾病進(jìn)程的重要策略。中醫(yī)藥有不少的基于肺衰老的臨床研究,但主要集中在對(duì)免疫衰老的調(diào)節(jié)。中醫(yī)認(rèn)為腎為先天之本,脾為后天之本,二者共同調(diào)控人體臟腑的功能,與衰老密切相關(guān),故而針對(duì)脾腎的中醫(yī)藥治療可延緩肺衰老進(jìn)程,進(jìn)而延緩COPD進(jìn)展。

補(bǔ)肺固腎湯為中藥復(fù)方,主要由巴戟天、桃仁、炒葶藶子、補(bǔ)骨脂、紅花等組成,具有補(bǔ)肺益腎,納氣平喘之功。楊進(jìn)寶和紀(jì)紅[33]的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),觀察組在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用補(bǔ)肺固腎湯治療后,患者的CD4+、CD4+/CD8+水平高于對(duì)照組,且IL-6、IL-8水平明顯低于對(duì)照組,提示補(bǔ)肺固腎湯可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫,抑制炎癥反應(yīng),延緩肺衰老。

健脾補(bǔ)肺湯為中藥復(fù)方,主要由黨參、茯苓、五味子、黃芪、白術(shù)、山藥、蘇子、天冬、薏苡仁、桔梗、淫羊藿、蓮子、橘紅組成,具有補(bǔ)肺健脾,化痰降氣之功。汪超[34]在常規(guī)西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上加用健脾補(bǔ)肺湯治療COPD穩(wěn)定期脾肺兩虛證,結(jié)果顯示觀察組CD4+、CD4+/CD8+及IgA、IgM、IgG水平均高于對(duì)照組,CD8+水平低于對(duì)照組,且觀察組FVC、FEV1、FEV1/FVC均高于對(duì)照組,觀察組的免疫功能、肺功能得到明顯改善。

仙鶴草為臨床常用中藥,現(xiàn)代藥理研究證實(shí)了仙鶴草具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫等作用。李晶等[35]稱經(jīng)仙鶴草干預(yù)的COPD大鼠Th17/Treg平衡恢復(fù),其作用機(jī)制可能通過抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3(Signal Transduction and Activator of Transcription3,STAT3)信號(hào)通路活性,上調(diào)叉頭盒蛋白3(Forkhead Box Protein 3,Foxp3),下調(diào)視黃酸受體相關(guān)孤兒核受體-γt(Retinoic Acid Receptor-related Orphan Nuclear Receptor-gammat,ROR-γt)表達(dá)水平有關(guān)。

冬蟲夏草運(yùn)用廣泛,具有補(bǔ)腎益肺,化痰止血的作用。周秋彤[36]采用隨機(jī)、單盲、對(duì)照的試驗(yàn)方法觀察冬蟲夏草對(duì)老年慢阻肺患者的療效,結(jié)果表明在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用冬蟲夏草制劑的觀察組CD4+/CD8+、IgA、IgM、FEV1/FVC、6分鐘步行距離增加明顯優(yōu)于單純使用西醫(yī)常規(guī)治療的對(duì)照組。由此可知,冬蟲夏草可通過改善免疫功能達(dá)到提高患者肺通氣、改善活動(dòng)耐力的作用。

2.6 降低氣道高糖 近年來,關(guān)于氣道葡萄糖濃度與AECOPD的關(guān)系研究頗多,認(rèn)為升高的氣道葡萄糖濃度對(duì)于推動(dòng)慢性肺部疾病的加重起到促進(jìn)作用[37]。氣道低葡萄糖濃度狀態(tài)是氣道表面防御機(jī)制的重要組成部分[38]。然而,COPD持續(xù)存在的慢性炎癥將破壞氣道上皮細(xì)胞間的緊密連接蛋白,葡萄糖分子進(jìn)入氣道表面,破壞氣道表面防御機(jī)制。升高的氣道葡萄糖導(dǎo)致呼吸道細(xì)菌增殖或菌群改變,激活免疫細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì),誘發(fā)COPD的急性加重,促使病情惡化[39]。

對(duì)于COPD的治療,在抑制慢性氣道炎癥的同時(shí),也有必要對(duì)患者實(shí)施嚴(yán)格的血糖控制以預(yù)防AECOPD的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn),降低血糖亦能間接降低氣道葡萄糖[38]。有報(bào)道顯示,二甲雙胍能夠防止銅綠假單胞菌誘導(dǎo)的緊密連接蛋白豐度降低從而保護(hù)氣道上皮屏障,進(jìn)而降低氣道葡萄糖濃度[40]。另有研究者發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈可通過降低糖尿病小鼠的血糖水平,從而降低氣道葡萄糖濃度,減少呼吸道銅綠假單胞菌感染[41]?；谝陨涎芯靠芍?目前研究關(guān)注點(diǎn)集中于通過降低血糖達(dá)到間接降低氣道葡萄糖濃度的目的,西藥、中藥均缺乏靶向性降低氣道葡萄糖濃度的治療方案。利用中醫(yī)藥多靶點(diǎn)、多通路、多功效的作用特點(diǎn),將既有降糖作用又能治療COPD的中藥作為切入點(diǎn)進(jìn)行研究可能成為治療AECOPD的新思路。如麥味地黃丸既是治療肺腎陰虛之咳喘的常用藥,又有研究證明了其通過減輕氧化應(yīng)激水平及調(diào)節(jié)免疫功能降糖[42];又如冬蟲夏草是治療COPD虛證的常用藥物,而有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),冬蟲夏草通過抑制脾T淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)、減少細(xì)胞因子對(duì)胰島B細(xì)胞的破壞起降糖的作用[43]。

3 總結(jié)與展望

綜上所述,針對(duì)COPD的發(fā)病機(jī)制,中醫(yī)藥的多通路、多靶點(diǎn)協(xié)同療法優(yōu)勢明顯。相對(duì)于西藥治療COPD單一靶點(diǎn)的不足,中醫(yī)從疾病整體情況出發(fā),采取辨病與辨證相結(jié)合的方法,用藥具有多通路、多靶點(diǎn)、多臟腑、多層次靶向多條發(fā)病機(jī)制同時(shí)發(fā)揮作用的特點(diǎn)[44]。中醫(yī)藥多靶點(diǎn)干預(yù)COPD體現(xiàn)在同一類治法可以同時(shí)靶向多條發(fā)病機(jī)制,如清熱化痰類中藥既可以通過抑制炎癥細(xì)胞的聚集與炎癥介質(zhì)的釋放抑制炎癥反應(yīng),又能下調(diào)痰液MUC5AC含量以改善氣道黏液高分泌狀態(tài);又如補(bǔ)肺納腎類中藥既可以通過提高SOD、GSH的含量緩解氧化應(yīng)激反應(yīng),又能夠通過改善免疫延緩肺衰老的進(jìn)程。此外,中醫(yī)藥多靶點(diǎn)作用還表現(xiàn)為同一味中藥可同時(shí)作用于多條信號(hào)通路發(fā)揮不同的生物效應(yīng)。如黃芩既可提高SIRT1/PGC-1α通路的活性,從而上調(diào)SOD、下調(diào)MDA表達(dá),減少肺組織氧化應(yīng)激損傷[13],又可通過抑制STAT6/NF-κB的激活而減少M(fèi)UC5AC、MUC5B的分泌,從而減輕氣道高分泌狀態(tài)[18];又如冬蟲夏草既可降低MDA含量,升高SOD、CAT含量,從而降低COPD氧化應(yīng)激水平[12],又可通過升高CD4+/CD8+、IgA、IgM水平調(diào)節(jié)免疫發(fā)揮防治COPD的作用[35]。

中醫(yī)藥具有整體觀念、辨證論治的特點(diǎn),在疾病治療方面多從整體病情出發(fā),針對(duì)同一種疾病的不同證候又能多方位辨證施治,如針對(duì)造成COPD發(fā)病的衰老機(jī)制,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)并無靶向性治療,而中醫(yī)卻可以通過補(bǔ)腎、補(bǔ)脾的治法延緩肺衰老的進(jìn)程。又如,針對(duì)氣道高糖引起的AECOPD,西醫(yī)、中醫(yī)均缺乏針對(duì)性治療,但因中醫(yī)藥發(fā)揮作用具有多通路、多靶點(diǎn)的特點(diǎn),故在治療COPD時(shí),辨證加入具有降糖療效的中藥或具有抑制炎癥保護(hù)上皮細(xì)胞作用的中藥可能成為將來治療AECOPD的新方法,這充分體現(xiàn)了中醫(yī)藥治療疾病的整體性、全面性的特點(diǎn)。

目前中醫(yī)藥防治COPD呈現(xiàn)出良好的發(fā)展前景,但相關(guān)研究仍存在以下不足:1)大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)只進(jìn)行對(duì)病治療,缺乏對(duì)證治療的研究及與中醫(yī)理論的融合;2)實(shí)驗(yàn)造模方法和時(shí)間存在差異,缺乏一致性,影響相同機(jī)制調(diào)控下藥物療效比較;3)臨床試驗(yàn)檢測指標(biāo)相似,缺乏創(chuàng)新性,且缺乏中藥干預(yù)后其體內(nèi)的藥物血液濃度、代謝途徑、毒理作用等機(jī)制的研究;4)臨床試驗(yàn)以單中心的小樣本研究為主,存在較明顯的偏倚,循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級(jí)較低。

因此,對(duì)未來的研究提出以下建議:1)進(jìn)一步拓寬中藥干預(yù)COPD的廣度和深度,基礎(chǔ)研究應(yīng)規(guī)范COPD的動(dòng)物模型、探索具有中醫(yī)特色的病證結(jié)合動(dòng)物模型;2)運(yùn)用藥代動(dòng)力學(xué)、藥理毒理學(xué)深入挖掘藥物作用機(jī)制,結(jié)合生物信息學(xué)及組學(xué)闡明藥效物質(zhì),為中醫(yī)藥防治AECOPD提供客觀依據(jù);3)臨床研究應(yīng)開展隨機(jī)、雙盲、對(duì)照的大樣本、多中心的大綜合病例研究或者真實(shí)世界研究。相信隨著現(xiàn)代科技的不斷發(fā)展、多學(xué)科的融匯交叉,中醫(yī)藥干預(yù)COPD的機(jī)制會(huì)更加深化、清晰。

利益沖突聲明:無。