謝誠，杭永付，繆麗燕，朱建國

(蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，蘇州 215006)

伊布利特是一種Ⅲ類抗心律失常藥，主要用于90 d內(nèi)發(fā)生的持續(xù)性心房顫動(簡稱房顫)和心房撲動(簡稱房撲)的快速轉(zhuǎn)復(fù)治療，其轉(zhuǎn)復(fù)的成功率明顯高于普魯卡因胺、普羅帕酮、胺碘酮和索他洛爾等藥物[1]。與此同時，伊布利特不良的心臟電生理作用也較為顯著，主要風(fēng)險為QT間期延長的尖端扭轉(zhuǎn)性室速(torade de point，TdP)，發(fā)生率約4%[2]?！缎姆款潉樱耗壳暗恼J(rèn)識和治療的建議-2018》將伊布利特作為Ⅱa類推薦用于無缺血性或結(jié)構(gòu)性心臟病病史患者的藥物復(fù)律以及增加電復(fù)律成功率并預(yù)防心房顫動復(fù)發(fā)[3]。鑒于該藥自1995年經(jīng)美國食品藥品管理局和2007年經(jīng)中國藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市后其相關(guān)性心律失常的病例陸續(xù)報道，筆者對此進行系統(tǒng)檢索和整理，并探討分析其發(fā)生情況和特點，以期為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1資料來源 以“ibutilide”“adverse”“arrhythmia”“induced”“associated”“caused”“related”“followed”“l(fā)ead to”“case”“cases”為檢索詞檢索PubMed和Embase數(shù)據(jù)庫；以“伊布利特”“不良反應(yīng)”“心律失常”“致”“例”“相關(guān)性”為檢索詞檢索中國知網(wǎng)、萬方和維普期刊數(shù)據(jù)庫，獲取伊布利特相關(guān)性心律失常病例報道。檢索時限均從建庫至2021年7月。剔除綜述或論著類文獻、重復(fù)文獻及病例記載不完整文獻。

1.2研究方法 詳細(xì)閱讀納入的病例報道，提取作者姓名、發(fā)表年份、患者性別、年齡、原患疾病、并發(fā)癥、伊布利特的用法用量、合并用藥和相關(guān)性心律失常的發(fā)生時間、臨床表現(xiàn)、處理及轉(zhuǎn)歸等信息，同時采用Naranjo量表[19]對其關(guān)聯(lián)性進行評估，最終用Excel進行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1基本特征 共篩選出文獻15篇[4-18]，患者21例，其中男9例(42.9%)，女12例(57.1%)；年齡42～80歲，其中≥60歲14例(66.7%)；原患疾病房顫19例(90.5%)，房撲2例(9.5%)；合并疾病高血壓9例(42.9%)，心功能不全9例(42.9%)，冠心病4例(19.0%)。

2.2藥物使用 所有患者伊布利特的單次靜脈注射劑量均為1 mg，其中13例(61.9%)靜脈注射時間為10 min，1例(4.8%)為5 min，余7例(33.3%)未注明具體時間；有10例(47.6%)患者予以第2次靜脈注射，其中7例間隔時間為10 min，2例為30 min，1例未注明具體時間；有13例(61.9%)患者在予以伊布利特期間還使用了其他抗心律失常藥物，包括普羅帕酮、胺碘酮、β受體阻斷藥、非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑和洋地黃類藥物等。

2.3發(fā)生時間 12例(57.1%)發(fā)生在第1次給藥期間及給藥后(最快的1例發(fā)生在開始注射后3 min)，9例(42.9%)發(fā)生在第2次用藥期間及給藥后。

2.4臨床表現(xiàn)、處置與轉(zhuǎn)歸 18例(85.7%)發(fā)生TdP，2例(9.5%)發(fā)生竇性停搏，1例(4.8%)發(fā)生心室顫動；13例(61.9%)予以電復(fù)律，15例(71.4%)予以補鉀補鎂、異丙腎上腺素及利多卡因等治療，3例(14.3%)未予特殊處理(其中1例既往植入ICD)，1例(4.8%)予以心肺復(fù)蘇；經(jīng)上述處理后17例(81.0%)轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律，2例(9.5%)轉(zhuǎn)復(fù)為房顫，1例(4.8%)康復(fù)出院，1例(4.8%)最終死于心肌梗死。

2.5關(guān)聯(lián)性評價 經(jīng)Naranjo量表評估后很可能的12例(57.1%)，可能的9例(42.9%)。

3 討論

伊布利特與其他Ⅲ類抗心律失常藥物的電生理作用不同，其在抑制IKr的同時還可增加平臺期INa和ICa-L，從而延長有效不應(yīng)期和動作電位時程達到復(fù)律的目的[20]。有資料表明[1]，伊布利特轉(zhuǎn)復(fù)新發(fā)房撲的有效率可高達50%～90%，轉(zhuǎn)復(fù)新發(fā)心房顫動的有效率為30%～70%，故臨床應(yīng)用較為廣泛。然而，伊布利特在有效與安全方面的雙重性也十分突出，尤其是其室性心律失常作用[21]，少數(shù)患者也可能出現(xiàn)房室傳導(dǎo)阻滯或心動過緩等情況[22]，可導(dǎo)致有潛在致命性后果，故應(yīng)引起臨床重視。

3.1基本特征 雖然伊布利特的藥動學(xué)不受患者性別、年齡、左室功能、心律失常種類以及合并用藥的影響[23-24]，但其劑量-效應(yīng)在不同人群中存在明顯的個體間差異[25-26]。研究顯示，伊布利特誘發(fā)的TdP在女性中的發(fā)生率明顯高于男性[27]，推測是與女性的雌激素水平使IKr下調(diào)有關(guān)[28]，但本文納入的21例患者中男女比例為3：4，未見明顯差異，可能是由于研究類型不同所致。此外，本文納入的病例中有14例為≥60歲的老年患者，9例合并心功能不全，而有資料顯示對于老年、伴有心功能不全(尤其是左心室射血分?jǐn)?shù)小于0.3)以及低血鉀或低血鎂的患者伊布利特相關(guān)性心律失常風(fēng)險明顯增加，故在該類患者中應(yīng)盡量避免使用[1，3]。

3.2藥物使用 伊布利特藥品說明書和相關(guān)指南中注明的用法用量均為1 mg靜脈注射10 min以上，必要時可間隔10 min后可重復(fù)1 mg靜脈注射10 min以上，對于體質(zhì)量<60 kg的患者推薦使用0.01 mg·kg-1。本研究納入的21例患者雖然單次靜脈注射劑量均為1 mg，但多數(shù)文獻未對患者體質(zhì)量進行描述，且部分文獻未注明伊布利特的注射時間和間隔時間，故無法判斷是否與該藥的用法用量有關(guān)。與此同時，有研究顯示部分患者可能對伊布利特特別敏感，此時如按照上述推薦劑量給藥可能會有較大的風(fēng)險，故應(yīng)進行劑量調(diào)整[25]。此外，部分患者在予以伊布利特期間還應(yīng)用了其他抗心律失常藥物，如胺碘酮、地高辛、普羅帕酮等，而上述藥物亦有相關(guān)性心律失常的報道[29-31]。

3.3發(fā)生時間 伊布利特靜脈注射后可迅速分布于細(xì)胞外液，其血漿濃度呈多指數(shù)式快速增加[1]。單次給藥后對PR間期和QRS波時限無明顯影響，但能明顯延長校正后Q-T(QTc)間期，該作用于給藥2 min內(nèi)達峰，多在4 h內(nèi)恢復(fù)正常[27]。本文納入的21例患者中，最快的1例[16]出現(xiàn)心律失常在開始給藥后3 min，而最慢的1例[9]出現(xiàn)在開始給藥后102 min。因此，歐洲心臟病學(xué)會和歐洲心胸外科學(xué)會共同制定的心房顫動管理指南建議臨床在應(yīng)用伊布利特過程中以及用藥后的4 h內(nèi)需進行持續(xù)的心電監(jiān)測，并準(zhǔn)備好心肺復(fù)蘇設(shè)備，如果發(fā)現(xiàn)有任何相關(guān)性心律失常表現(xiàn)則需要更長的監(jiān)測時間[32]。

3.4臨床表現(xiàn)、處理與轉(zhuǎn)歸 臨床在應(yīng)用伊布利特的過程中必須特別關(guān)注的就是其相關(guān)性心律失常作用，尤其是TdP，其中又以非持續(xù)性TdP多見，而持續(xù)性TdP僅占總TdP的1.7%[1]。TdP是一種因為QT間期延長而形成的多形性室性心動過速，可因伊布利特對心肌復(fù)極化的影響而發(fā)生，但伊布利特也可在不引起明顯的QT間期延長的情況下誘發(fā)多形性室性心動過速。有文獻報道，預(yù)防性應(yīng)用硫酸鎂可減少伊布利特相關(guān)按心率校正的QT間期延長，使轉(zhuǎn)復(fù)率增加19%并降低TdP的發(fā)生率[33-34]，而一旦表現(xiàn)出心律失常應(yīng)立即終止給藥，必要時予以電復(fù)律、臨時心臟起搏、注射異丙腎上腺素和靜脈補鉀補鎂等治療[35]。

綜上所述，臨床在使用伊布利特前應(yīng)全面評估患者發(fā)生相關(guān)性心律失常的風(fēng)險，用藥期間及用藥后的4 h內(nèi)需進行持續(xù)的心電監(jiān)測并配備好相應(yīng)的急救措施，以保障患者的用藥安全。