崔潔瓊，曹 婷，陳 潛，林子涵，江春融，李華妍，熊 磊

（云南中醫(yī)藥大學(xué)，云南 昆明 650500）

早產(chǎn)（preterm birth，PTB）的臨床定義為妊娠37周前分娩。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，全世界每年有1 500 萬(wàn)早產(chǎn)兒[1]，每10 個(gè)活產(chǎn)嬰兒中約有1 個(gè)早產(chǎn)兒。報(bào)告顯示，PTB 占全世界所有活產(chǎn)嬰兒的11%，直接由PTB 造成的并發(fā)癥導(dǎo)致每年約100 萬(wàn)嬰兒死亡[2]。近幾十年來(lái)，與PTB 相關(guān)的死亡率隨著圍產(chǎn)期保健和新生兒重癥監(jiān)護(hù)技術(shù)的改善而降低，但存活的早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育障礙患病率仍逐年增加[3]。相關(guān)調(diào)查結(jié)果顯示，腦室周?chē)踪|(zhì)軟化（periventricular leucumalacia，PVL）是早產(chǎn)兒常見(jiàn)的腦損傷形式，約15%的幸存者后期表現(xiàn)出痙攣性運(yùn)動(dòng)缺陷，被歸類(lèi)為腦癱；約25%～50%的幸存者后期可出現(xiàn)認(rèn)知、學(xué)習(xí)障礙和行為異常[4]。Doyle 等[5]認(rèn)為妊娠期間對(duì)母體使用硫酸鎂可作為預(yù)防性治療，可將早產(chǎn)兒腦癱患病風(fēng)險(xiǎn)率降低1/3。Lingam 等認(rèn)為硫酸鎂發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用的機(jī)制之一是通過(guò)阻斷NMDA 受體來(lái)預(yù)防谷氨酸興奮毒性損傷[6]。但目前尚沒(méi)有針對(duì)早產(chǎn)兒腦損傷的有效治療方法，因此早產(chǎn)兒腦損傷是目前世界范圍內(nèi)亟待解決的重要問(wèn)題。星形膠質(zhì)細(xì)胞興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（EAAT2）作為主要的谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，是預(yù)防谷氨酸興奮性毒性的潛在靶標(biāo)[7]。本文就谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白EAAT2 在早產(chǎn)兒腦損傷的相關(guān)機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 早產(chǎn)兒腦損傷的神經(jīng)病理學(xué)發(fā)展、誘因及發(fā)病機(jī)制

1.1 早產(chǎn)兒腦損傷的神經(jīng)病理學(xué)發(fā)展 早產(chǎn)兒腦損傷根據(jù)神經(jīng)病理學(xué)可分為[8]：①腦白質(zhì)損傷（white matter damage，WMD），包括腦室周?chē)踪|(zhì)軟化（PVL），腦室周?chē)踪|(zhì)區(qū)出血及梗死（periventricular hemorrhage or infarction，PVH-PVHI），腦 室 擴(kuò) 張（ventriculomegaly）。WMD 是40%以上早產(chǎn)兒腦損傷中最常見(jiàn)的特征[9]。②非腦實(shí)質(zhì)區(qū)的出血，包括腦室周?chē)?腦室內(nèi)出血（periventricular-intraventricular hemorrhage，PVH-IVH）、蛛網(wǎng)膜下腔出血及脈絡(luò)叢出血等。③其他部位損傷，如腦實(shí)質(zhì)、小腦、腦干出血等。神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步是研究?jī)和窠?jīng)發(fā)育及圍產(chǎn)期腦損傷神經(jīng)病理學(xué)知識(shí)的關(guān)鍵[10]。最初顱腦超聲檢查只能檢測(cè)到最嚴(yán)重的囊性白質(zhì)損傷（囊性腦室周?chē)踪|(zhì)軟化），其特征是深部白質(zhì)壞死組織中肉眼可見(jiàn)的局灶性囊腫，并且對(duì)腦癱具有高度預(yù)測(cè)性[11]。隨著MRI 技術(shù)的發(fā)展，彌散型白質(zhì)損傷已成為白質(zhì)損傷的主要類(lèi)型，占腦室周?chē)踪|(zhì)軟化病例的90%以上，是50%早產(chǎn)新生兒腦損傷的主要類(lèi)型。隨著圍產(chǎn)期保健的發(fā)展，嚴(yán)重囊性白質(zhì)損傷形式的發(fā)生率下降到低于5%，這些白質(zhì)損傷類(lèi)型被視為“早產(chǎn)性腦病”神經(jīng)病理學(xué)不同的表現(xiàn)形式[12]。在過(guò)去20 年中，先進(jìn)的MRI技術(shù)強(qiáng)調(diào)腦損傷并不僅限于白質(zhì)損傷，而是延伸到了深部灰質(zhì)、皮層和小腦，并導(dǎo)致腦體積減少[13]。在發(fā)生腦癱和運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知、行為障礙的極早產(chǎn)兒中，小腦作為腦損傷的關(guān)鍵區(qū)域，小腦梗塞、萎縮和發(fā)育不良的損害普遍存在。

1.2 早產(chǎn)兒腦損傷的誘因及發(fā)病機(jī)制 由于腦發(fā)育、遺傳易感性以及圍產(chǎn)期不良環(huán)境影響等原因，腦損傷在早產(chǎn)兒中更常見(jiàn)。Back[14]等認(rèn)為缺氧缺血、感染/炎癥、腦發(fā)育成熟程度、合并癥嚴(yán)重程度、性別和遺傳背景均對(duì)早產(chǎn)兒腦損傷發(fā)病機(jī)制有一定影響，其臨床表現(xiàn)的差異性與個(gè)體易感性相關(guān)，大量體內(nèi)外證據(jù)指明2 種可能性較大的潛在誘因，即缺氧缺血和感染/炎癥。這些因素在未成熟大腦中相互作用并引發(fā)3種下游損傷機(jī)制：谷氨酸興奮毒性、自由基攻擊和炎癥應(yīng)答，其直接損害細(xì)胞組分引發(fā)細(xì)胞死亡。Volpe[15]等認(rèn)為胎齡為24～32 周的早產(chǎn)兒是腦損傷的高發(fā)期，此時(shí)大腦神經(jīng)元、軸突和樹(shù)突發(fā)育迅速，突觸、血管系統(tǒng)發(fā)育和髓鞘形成，快速分化的未成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞（OL）對(duì)缺氧缺血、自由基攻擊、谷氨酸增加以及炎癥細(xì)胞因子高度敏感，比成熟OL 更易受到缺氧缺血、感染/炎癥等的影響。

在早產(chǎn)兒中出現(xiàn)的許多神經(jīng)功能障礙是由PVL引起的，盡管PVL 的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但Elitt 等[16]表明體內(nèi)外動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激、細(xì)胞因子介導(dǎo)的損傷和谷氨酸興奮性毒性等對(duì)PVL 的產(chǎn)生具有重要影響。Maragakis 等[17]認(rèn)為細(xì)胞缺氧缺血后，興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸被釋放到細(xì)胞外空間，細(xì)胞中存在的離子型谷氨酸受體過(guò)度活化，誘導(dǎo)興奮毒性引發(fā)細(xì)胞死亡和隨后的白質(zhì)病變。在大腦中，神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（EAATs）在維持細(xì)胞外谷氨酸濃度低于神經(jīng)毒性水平中起關(guān)鍵作用，其中星形膠質(zhì)細(xì)胞的高親和力谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白EAAT2（也稱(chēng)為溶質(zhì)載體家族1 成員2-SLC1A2 或嚙齒動(dòng)物直系谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1-GLT-1）的活性占谷氨酸總攝取量的90%。EAAT2 在發(fā)育中的腦白質(zhì)中廣泛表達(dá)，EAAT2 的升高對(duì)神經(jīng)具有一定保護(hù)作用[18]。DeSilva等[19]認(rèn)為EAAT2 在早產(chǎn)兒PVL 的腦組織中升高，表明它對(duì)缺氧缺血或炎癥的高度反應(yīng)，其活性失調(diào)也可能導(dǎo)致白質(zhì)損傷。

2 谷氨酸興奮毒性與早產(chǎn)兒腦損傷

谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，不僅對(duì)大腦的學(xué)習(xí)、認(rèn)知功能和記憶功能起重要作用，還在許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病機(jī)制中起到關(guān)鍵作用。大多數(shù)神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分布有谷氨酸受體，突出了谷氨酸對(duì)維持正常神經(jīng)系統(tǒng)功能的重要性[20]。Olney[21]于20 世紀(jì)60 年代末首次提出谷氨酸興奮性毒性的概念，涉及缺血性中風(fēng)、創(chuàng)傷性腦損傷、肌萎縮側(cè)索硬化癥、阿爾茨海默病、帕金森病、抑郁癥和成癮癥等幾種成人病。由于胞外沒(méi)有谷氨酸降解酶，在興奮毒性期間大部分谷氨酸經(jīng)“谷氨酸-谷氨酰胺循環(huán)”重新納入突觸囊泡，參與機(jī)體代謝。胞外高濃度谷氨酸若不及時(shí)清除，會(huì)使谷氨酸受體一直處于興奮狀態(tài)，突觸后谷氨酸受體過(guò)度激活出現(xiàn)谷氨酸代謝失衡，導(dǎo)致谷氨酸“興奮毒性”，興奮毒性激活細(xì)胞凋亡程序并導(dǎo)致細(xì)胞死亡[22]。受體介導(dǎo)的興奮毒性腦損傷與早產(chǎn)兒腦室周?chē)踪|(zhì)軟化之間有緊密聯(lián)系，當(dāng)大腦缺氧缺血和感染/炎癥以及遺傳易感性時(shí)，大量興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸在細(xì)胞外釋放，興奮毒性和過(guò)度激活離子型谷氨酸受體引起髓鞘化，誘導(dǎo)其興奮毒性細(xì)胞死亡和白質(zhì)病變，白質(zhì)中細(xì)胞外谷氨酸的潛在來(lái)源包括前少突膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元、室管膜細(xì)胞和脈絡(luò)叢細(xì)胞[23]。Fontana[24]認(rèn)為雖然目前針對(duì)興奮毒性的治療主要集中于谷氨酸受體阻斷，但靶向谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)作為通過(guò)抑制谷氨酸積聚的潛在途徑可以對(duì)神經(jīng)起保護(hù)作用。

興奮毒性損傷的模式在早產(chǎn)腦和足月腦中不同。Volpe 等[15]實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，早產(chǎn)腦中興奮毒性損傷的主要細(xì)胞靶標(biāo)是前少突膠質(zhì)細(xì)胞，谷氨酸對(duì)前少突膠質(zhì)細(xì)胞具有高毒性，并通過(guò)自由基攻擊導(dǎo)致細(xì)胞死亡。Dean 等[25]認(rèn)為當(dāng)以成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞為主時(shí)，大鼠中的白質(zhì)更容易受到早產(chǎn)兒缺氧缺血的影響，缺氧缺血性腦白質(zhì)損傷的模式主要取決于前少突膠質(zhì)細(xì)胞的出現(xiàn)時(shí)間和空間分布，而不是缺氧缺血嚴(yán)重程度。McClendon 等[26]研究表明在早產(chǎn)胎羊的中度全腦缺氧缺血模型中，前少突膠質(zhì)細(xì)胞明顯比皮質(zhì)和尾狀核的未成熟神經(jīng)元更脆弱。在生理?xiàng)l件下，白質(zhì)中谷氨酸受體的濃度是早期神經(jīng)元發(fā)育的關(guān)鍵，有助于其快速生長(zhǎng)和髓鞘形成。Rocha 等[27]提出足月缺氧缺血腦病的深部灰質(zhì)和感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮層的選擇易損性可能與NMDA 受體表達(dá)峰值和發(fā)育中的谷氨酸有關(guān)。因此，灰質(zhì)和白質(zhì)中關(guān)鍵谷氨酸能神經(jīng)元的發(fā)育表達(dá)可能導(dǎo)致不同的興奮毒性損傷模式。Back 等[28]研究表明，在輕度白質(zhì)損傷的大鼠模型中，缺氧缺血急性期觀察到細(xì)胞外谷氨酸的增加。Loeliger 等[29]研究表明，在胎羊重復(fù)臍帶閉塞引起腦室周?chē)踪|(zhì)損傷模型中，其損傷程度與細(xì)胞外局部谷氨酸水平相關(guān)，需要注意的是，谷氨酸濃度在損傷后的數(shù)小時(shí)內(nèi)迅速增加。Dang 等[30]研究表明在足月缺氧缺血腦損傷的仔豬模型中，基底神經(jīng)節(jié)中的谷氨酸水平顯示出2 個(gè)階段的變化：早期前6 h 谷氨酸水平增加后出現(xiàn)12 h 的短暫輕微恢復(fù)，此現(xiàn)象可能由于谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制具有自我保護(hù)性及星形膠質(zhì)細(xì)胞中谷氨酰胺的轉(zhuǎn)化；24 h后谷氨酸水平進(jìn)一步增加，可能是由于再灌注損傷引起的細(xì)胞破裂和疾病晚期谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)的逆轉(zhuǎn)。這些研究結(jié)果表明，在中度壞死性腦白質(zhì)損傷的急性亞急性期中，谷氨酸穩(wěn)態(tài)失調(diào)持續(xù)存在。

3 谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制及高親和力轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白

3.1 谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能特性 谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體在調(diào)節(jié)細(xì)胞外谷氨酸濃度以維持動(dòng)態(tài)突觸信號(hào)過(guò)程中起著重要作用。谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的研究經(jīng)歷了3 個(gè)截然不同的階段。第1 階段始于20 世紀(jì)60 年代末至70年代初，是對(duì)谷氨酸作為興奮性神經(jīng)遞質(zhì)作用的研究。這項(xiàng)研究使用底物和阻滯劑來(lái)確定轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的作用，并首次深入了解了谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白亞型的多樣性及其在調(diào)節(jié)突觸傳遞中的作用。第2 階段緊隨分子生物學(xué)革命，在20 世紀(jì)90 年代初克隆了編碼谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的cDNA，這一進(jìn)展為開(kāi)始了解轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的功能特性、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白亞型的位置以及它們?cè)谏砗筒±頎顟B(tài)中的具體作用提供了有力的工具。第3 階段涉及谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的原核同源物的晶體結(jié)構(gòu)的測(cè)定，這一突破為理解和預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能的分子基礎(chǔ)提供了1 個(gè)結(jié)構(gòu)框架[31]。谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族有許多，漿膜興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（EAATs）屬于SLC1 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族，SLC1 的名稱(chēng)如下：EAAT1 SLC1A3；EAAT2 SLC1A2；EAAT3 SLC1A1；EAAT4 SLC1A6；EAAT5 SLC1A7。40 多年前，Jardetzky[32]提出了轉(zhuǎn)運(yùn)體函數(shù)的交替訪問(wèn)模型，該模型為理解EAATs 調(diào)節(jié)谷氨酸濃度方式能力的各種轉(zhuǎn)運(yùn)體狀態(tài)提供了一個(gè)有用的概念。簡(jiǎn)言之，交替存取模型提出轉(zhuǎn)運(yùn)底物與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的細(xì)胞外表面結(jié)合后轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白發(fā)生構(gòu)象變化，導(dǎo)致轉(zhuǎn)運(yùn)底物結(jié)合位點(diǎn)暴露于細(xì)胞內(nèi)表面，隨后在細(xì)胞內(nèi)釋放。據(jù)估計(jì)，在突觸中谷氨酸濃度將短暫上升到低毫摩爾濃度，并激活離子型和代謝型谷氨酸受體，谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的作用是快速清除突觸中的谷氨酸濃度。

3.2 高親和力谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白EAAT2 表達(dá) 由于細(xì)胞外不存在谷氨酸的代謝酶系統(tǒng)，因此細(xì)胞外過(guò)量谷氨酸的清除主要由高親和力轉(zhuǎn)運(yùn)體攝取，它們分布于星型膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元的細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)中[33]。目前已知的位于細(xì)胞膜的高親和力轉(zhuǎn)運(yùn)體興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（EAATs）家族的5 個(gè)成員在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中進(jìn)行大部分谷氨酸清除，在終止谷氨酸能神經(jīng)傳遞、維持細(xì)胞外液谷氨酸濃度處于低水平、防止其興奮性毒性作用以及對(duì)過(guò)量谷氨酸的轉(zhuǎn)運(yùn)中發(fā)揮著主要作用[34]，尤其是EAAT1（SLC1A3，嚙齒動(dòng)物直向同源物Glast）和EAAT2（SLC1A2，嚙齒動(dòng)物直向同源物Glt-1）。EAAT2 是前腦中的主要谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，在生理?xiàng)l件下，EAAT1 和EAAT2 主要由星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)并定位于成年大腦中的細(xì)胞膜中。Benediktsson等[35]認(rèn)為EAAT2 在發(fā)育中的海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞的谷氨酸能突觸附近高密度表達(dá)，其密度隨著神經(jīng)元活動(dòng)增加而增加。

一些證據(jù)支持EAAT2 表達(dá)及功能在維持細(xì)胞外谷氨酸穩(wěn)態(tài)中具有核心作用。Tanaka 等[36]研究表明在小鼠中，通過(guò)結(jié)構(gòu)性敲除GLT-1 的基因缺失會(huì)導(dǎo)致小鼠體重減輕、癲癇發(fā)作、前腦急性皮質(zhì)損傷，并使出生后死亡率在第2～3 周增加，該小鼠的腦組織顯示出極低的谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)活性，表明GLT-1 負(fù)責(zé)高達(dá)95%的谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)。Kiryk 等[37]表明其他GLT-1 基因敲除小鼠已證實(shí)了明顯表型，表現(xiàn)為具有低壽命、低腦重量、海馬中CA1 神經(jīng)元的輕度缺失以及新皮質(zhì)第2層的嚴(yán)重局灶性神經(jīng)元缺失和局灶性膠質(zhì)增生等特征。DeSilva 等[19]認(rèn)為對(duì)EAAT2 表達(dá)的研究，不同的模式取決于細(xì)胞類(lèi)型、地區(qū)、發(fā)育年齡、物種和使用方法。在成年大鼠中，GLT-1 在前腦表達(dá)，特別是在海馬、皮質(zhì)、紋狀體和丘腦，以及白質(zhì)中的纖維星形膠質(zhì)細(xì)胞。GLT-1 的表達(dá)在出生后一直很低，除了在妊娠中后期發(fā)育中的軸突和少突膠質(zhì)細(xì)胞中有一個(gè)短暫的表達(dá)高峰。在胎鼠中，GLT-1 在杏仁核和海馬以及連接新皮質(zhì)、基底神經(jīng)節(jié)和丘腦的白質(zhì)束中表達(dá)。在胚胎綿羊中，GLT-1 不僅在白質(zhì)束中被發(fā)現(xiàn)，而且在神經(jīng)體中也被發(fā)現(xiàn)，并延伸到亞板、顱神經(jīng)核、基底節(jié)和小腦皮質(zhì)，突出了物種發(fā)育過(guò)程中細(xì)胞表達(dá)的潛在差異。Falcucci[38]等研究表明增加EAAT2 活性的化合物具有神經(jīng)保護(hù)的治療潛力，該化合物通過(guò)增加EAAT2 清除谷氨酸的速率來(lái)防止過(guò)量的谷氨酸信號(hào)傳導(dǎo)，從而防止興奮性毒性損傷和細(xì)胞死亡。

4 EAAT2 和早產(chǎn)兒腦損傷相關(guān)研究

DeSilva 等[39]發(fā)現(xiàn)，EAAT2 在無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的早產(chǎn)兒和足月兒皮質(zhì)組織中的表達(dá)經(jīng)歷了顯著變化，EAAT2 在出生前的表達(dá)一般較低，僅限于膠質(zhì)細(xì)胞界限層、I-Ⅲ層精細(xì)星形膠質(zhì)細(xì)胞和一些神經(jīng)元群體。從妊娠23 周到足月產(chǎn)后甚至到出生后8 個(gè)月，EAAT2 不僅存在于軸突中，而且還存在于某些神經(jīng)元群體的胞體和樹(shù)突中。研究表明，這種短暫的神經(jīng)元EAAT2 表達(dá)對(duì)于皮層神經(jīng)元成熟和興奮性傳遞的建立與協(xié)調(diào)是至關(guān)重要的。EAAT2 在孕32 周的人類(lèi)胎兒白質(zhì)中的前少突膠質(zhì)細(xì)胞中有表達(dá)，但在7 個(gè)月大時(shí)沒(méi)有表達(dá)，在孕41 周時(shí)EAAT2 的表達(dá)出現(xiàn)在發(fā)育中的皮層星形膠質(zhì)細(xì)胞中。綜上，EAAT2/GLT-1 的表達(dá)在發(fā)育過(guò)程中經(jīng)歷了實(shí)質(zhì)性的變化，這些變化可能導(dǎo)致細(xì)胞（例如：未成熟的少突膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元）和區(qū)域（例如：白質(zhì)束、海馬）的選擇易損性。EAAT2在足月急性缺氧缺血性腦損傷動(dòng)物模型中受到抑制，這表明EAAT2 對(duì)新生兒腦損傷具有重要作用。目前，EAAT2 調(diào)控失調(diào)與多種被認(rèn)為涉及谷氨酸興奮毒性的神經(jīng)、神經(jīng)退行性和精神障礙有關(guān)，其表達(dá)和轉(zhuǎn)運(yùn)功能的增強(qiáng)作為各種成人疾病的潛在治療方法備受關(guān)注。Domingues 等[40]認(rèn)為在早產(chǎn)兒腦損傷嚴(yán)重能量衰竭后，跨膜梯度的消失損害了依賴(lài)于跨膜Na+/K+梯度的EAAT2，這種干擾可能影響轉(zhuǎn)運(yùn)質(zhì)量，即它可以表現(xiàn)為谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)功能的表達(dá)減少和/或隨著反向轉(zhuǎn)運(yùn)的建立而受損。Karki 等[41]認(rèn)為EAAT2 的調(diào)節(jié)和失調(diào)可能發(fā)生在基因轉(zhuǎn)錄（包括表觀遺傳調(diào)節(jié)）、翻譯、運(yùn)輸和降解中，因此旨在恢復(fù)EAAT2 表達(dá)的治療是當(dāng)前神經(jīng)保護(hù)研究的一個(gè)領(lǐng)域。頭孢曲松是一種獲得許可的β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素，對(duì)人類(lèi)來(lái)說(shuō)是安全和可耐受的，它可以增強(qiáng)EAAT2 的表達(dá)，已被證明在成人興奮毒性疾病的動(dòng)物模型中具有良好的神經(jīng)保護(hù)作用，并被廣泛用于治療新生兒的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，因此可成為在早產(chǎn)神經(jīng)保護(hù)方面探索的可行藥物。Pérez-Mato 等[42]研究認(rèn)為誘導(dǎo)EAAT2 在細(xì)胞中的表達(dá)是減輕谷氨酸興奮性毒性作用的新選擇，目前可用于腦缺血的細(xì)胞療法。EAAT2 的其他幾種表達(dá)和功能增強(qiáng)劑目前正受到關(guān)注，在預(yù)防早產(chǎn)兒腦損傷中有待探索。

5 總結(jié)

近10 年來(lái)，谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白及其在生理和病理?xiàng)l件下對(duì)腦功能作用的研究取得了長(zhǎng)足的進(jìn)展。目前尚不清楚EAAT2 增強(qiáng)劑是否會(huì)恢復(fù)早產(chǎn)兒大腦中谷氨酸的攝取或加劇逆向運(yùn)輸。針對(duì)不同機(jī)制和治療窗口的聯(lián)合療法也需探索，包括更成熟的（例如：硫酸鎂）和更多的探索性療法（例如抗炎）。隨著醫(yī)療保健系統(tǒng)的發(fā)展，將基因組數(shù)據(jù)整合到臨床中似乎是一個(gè)逐漸可被實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)。Rajatileka 等[43]研究表明改變EAAT2 表達(dá)的常見(jiàn)基因變體與極早產(chǎn)兒腦癱和神經(jīng)發(fā)育遲緩有關(guān)。為了深入探索這一發(fā)現(xiàn)，需要在更大的樣本中進(jìn)行復(fù)制、全基因組設(shè)計(jì)并與足月腦損傷進(jìn)行比較。此外，遺傳信息的整合可能有助于采用更個(gè)性化的方法護(hù)理早產(chǎn)兒，Clark 等[44]近期的研究重點(diǎn)是基因變異與產(chǎn)前硫酸鎂治療反應(yīng)性之間的相互作用。在此背景下，EAAT2 基因變體有待進(jìn)一步評(píng)估。綜上所述，EAAT2 表達(dá)水平的提高或EAAT2 功能的增強(qiáng)可能通過(guò)減少谷氨酸受體的占有率而影響谷氨酸的神經(jīng)傳遞，或改變谷氨酸受體的表達(dá)水平以達(dá)到更有效的谷氨酸清除率。未來(lái)的活體研究將需要探索谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體EAAT2 的調(diào)節(jié)失調(diào)是否是早產(chǎn)兒腦損傷發(fā)病機(jī)制的核心或次要過(guò)程，而關(guān)于EAAT2 神經(jīng)保護(hù)作用是未來(lái)值得探索的方向。