郭惠嬌，唐少東

冠心病指冠狀動(dòng)脈狹窄或閉塞使心臟出現(xiàn)缺血而發(fā)病，是一種好發(fā)于中老年人的常見(jiàn)心臟病。近來(lái)年，受生活方式的改變，心血管疾病每年呈增加趨勢(shì)，冠心病也呈增加且出現(xiàn)年輕化趨勢(shì)。同樣，因冠心病導(dǎo)致的病死率也呈增加趨勢(shì)，因此對(duì)其防治具有重要意義。冠心病以減少血栓形成為治療原則，治療方案為先控制病情，然后明確冠心病的誘發(fā)因素給予對(duì)癥治療。高血脂是冠心病的主要誘發(fā)因素之一，血脂中的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1-2]，降低LDL-C水平是防治冠心病的關(guān)鍵。他汀類藥物降低LDL-C水平效果顯著，是冠心病治療的基石，但不能使嚴(yán)重高膽固醇血癥患者的血脂達(dá)標(biāo)，且存在部分人群不耐受。近年來(lái)，前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素(PCSK9)抑制劑的出現(xiàn)，使用他汀類藥物聯(lián)合PCSK9抑制劑使患者血脂明顯下降。本研究觀察PCSK9抑制劑在冠心病患者中的短期治療效果及預(yù)后，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年3月—2021年2月廈門(mén)大學(xué)附屬心血管醫(yī)院收治的冠心病患者90例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組45例。2組患者的臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)。

表1 對(duì)照組與觀察組患者臨床資料比較例(%)]

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：冠心病的診斷符合WHO頒布標(biāo)準(zhǔn)；經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影確診；危險(xiǎn)因素有高血脂；資料完整者；無(wú)本研究藥物禁忌者；患者及家屬對(duì)本研究知情同意并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：先天性心臟病者；合并惡性腫瘤者；合并免疫系統(tǒng)疾病者；合并認(rèn)知功能障礙者；合并肝功能異常，肝臟轉(zhuǎn)氨酶大于正常值3倍。

1.3 治療方法 2組患者均給予一般治療聯(lián)合藥物治療，包括囑患者飲食低鹽低脂低糖，以蛋白質(zhì)為主，有吸煙飲酒史患者囑戒煙，減少飲酒，規(guī)律作息，避免熬夜，多參加有氧運(yùn)動(dòng)，保持愉悅心情；肥胖患者通過(guò)健康方式減重，合并高血壓、糖尿病患者給予降壓降糖藥物治療；同時(shí)向患者講明冠心病的發(fā)病機(jī)制、誘發(fā)因素、治療方法、按時(shí)服藥的重要性；密切監(jiān)測(cè)患者血壓、心率、呼吸、血氧飽和度及心電圖等生命體征，給予對(duì)癥治療。按冠心病二級(jí)預(yù)防的標(biāo)準(zhǔn)用藥。對(duì)照組患者給予阿托伐他汀片(樂(lè)普制藥科技有限公司生產(chǎn))20 mg口服，每天1次，將服藥時(shí)間固定于早晚，與餐同服或空腹服用；依折麥布片(MSD internationalGmbH生產(chǎn))10 mg口服，每天1次。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合PCSK9抑制劑——依洛尤單抗注射液(美國(guó)Amgen Manufacturing Limited生產(chǎn)，注冊(cè)證號(hào)S20180021，規(guī)格：1 ml ∶140 mg)1支皮下給藥，每月2次。連續(xù)給藥3個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)血脂水平：包括總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、三酰甘油(TG)及脂蛋白a[Lp(a)]水平；(2)心血管不良事件：包括心律失常、心絞痛等。

2 結(jié) 果

2.1 治療前后血脂水平比較 治療前，2組患者TC、LDL-C、HDL-C、TG及Lp(a)水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療3個(gè)月后，2組患者TC、LDL-C、TG及Lp(a)水平均明顯低于治療前，且觀察組TC、LDL-C、TG水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但治療3個(gè)月后，2組患者Lp(a)水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療前后2組患者HDL-C水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 對(duì)照組與觀察組患者治療前后血脂水平比較

2.2 心血管不良事件比較 觀察組患者心血管不良事件總發(fā)生率為6.67%，略低于對(duì)照組的13.33%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.111,P=0.292)，見(jiàn)表3。

表3 對(duì)照組與觀察組患者心血管不良事件比較 [例(%)]

3 討 論

心血管疾病患者近年來(lái)持續(xù)增加，達(dá)到3.3億人，包括1 100萬(wàn)冠心病患者。冠心病是一種最常見(jiàn)的心臟病，具有發(fā)病率和病死率高的特點(diǎn)。冠心病的致病因素包括不可控的性別、年齡與遺傳因素和可控的高血脂、情緒、飲食及血糖等。臨床應(yīng)對(duì)致病因素進(jìn)行干預(yù)，避免脂質(zhì)沉積、細(xì)胞泡沫化等，出現(xiàn)惡性循環(huán)。

在可控因素中，血脂異常是主要的危險(xiǎn)因素之一[3]。研究顯示[4]，總膽固醇每下降或增加1%，冠心病的風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)下降或增加2%，尤其是血脂中的LDL-C，過(guò)高時(shí)直接導(dǎo)致管腔狹窄，發(fā)生冠心病。另研究表明[5]，LDL-C每下降1 mmol/L,心血管事件發(fā)生率下降20%，由此造成的病死率下降10%，可見(jiàn)血脂異常與冠心病的發(fā)生發(fā)展有直接關(guān)系，其中LDL-C是冠心病發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。LDL-C同時(shí)也是動(dòng)脈粥樣硬化性脂蛋白的評(píng)估指標(biāo)之一。因此，降低冠心病患者血脂，尤其是降低LDL-C勢(shì)在必行。

依折麥布、他汀類藥物、PCSK9抑制劑等均是常用的調(diào)脂藥物，其中降低LDL-C水平以他汀類藥物與PCSK9抑制劑效果最顯著。在PCSK9抑制劑前，他汀類藥物臨床運(yùn)用廣泛，降低心血管事件發(fā)生率效果明顯，但不足的是：(1)使用大劑量后降低LDL-C水平不顯著，大劑量與常規(guī)劑量相比，LDL-C水平降低僅是常規(guī)劑量的1.06倍，仍有發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)，文獻(xiàn)報(bào)道經(jīng)大劑量給藥后，有22.4%的患者2年內(nèi)會(huì)再次發(fā)病，50%的家族性高膽固醇血癥患者不能達(dá)標(biāo)，另外還增加了患者的不良反應(yīng)。(2)部分患者即使小劑量也不耐受。(3)另有部分患者小劑量使用后有肌痛、糖尿病惡化及橫肌肉溶解等不良反應(yīng)。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道[6]，中途放棄他汀類藥物治療的患者達(dá)12%，其中因不良反應(yīng)的患者達(dá)62%。

降低LDL-C水平是臨床的難題也是重點(diǎn)課題，在他汀類藥物后，新型靶點(diǎn)藥物成為心血管醫(yī)師研究的熱點(diǎn)，包括膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CETP)抑制與PCSK9抑制劑。CETP抑制劑雖改善了膽固醇水平，但未影響心血管不良事件的發(fā)生發(fā)展，因此未在臨床廣泛運(yùn)用。PCSK9抑制劑是目前降低LDL-C水平效果較好的藥物之一。PCSK9主要由肝細(xì)胞合成，經(jīng)合成用于血液循環(huán)，于2003年發(fā)現(xiàn)PCSK9，是脂類代謝紊亂的重要原因，同時(shí)也是家族性高膽固醇血癥相關(guān)的相關(guān)的基因之一，另外兩個(gè)是低密度脂蛋白受體(LDL-R)、載脂蛋白B(apoB)。PCSK9與膽固醇存在以下關(guān)系：(1)PCSK9通過(guò)抑制LDL-R，阻礙了LDL-C轉(zhuǎn)移速率，從而增加LDL-C水平；(2)冠心病動(dòng)脈粥樣硬化為一種慢性炎性反應(yīng)，PCSK9在炎性反應(yīng)作用下，加速動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程，抑制巨噬細(xì)胞對(duì)LDL-C的吸收。另外，PCSK9還誘導(dǎo)血栓，加速了血小板聚集[7]。可見(jiàn)，抑制PCSK9可降低LDL-C水平，預(yù)防與減緩心血管進(jìn)程。

PCSK9抑制劑的調(diào)脂效果明顯，有薈萃分析表明PCSK9抑制劑較依折麥布降低LDL-C增加30.2%，較他汀類藥物增加6.35%[7]，而且還可降低Lp(a)、apoBey及非高度脂蛋白膽固醇(non-HDL)水平。PCSK9抑制劑的安全性也較他汀類藥物好，不良反應(yīng)限于過(guò)敏與注射部位反應(yīng)。另外，用藥間隔時(shí)間長(zhǎng)，增加了患者的依從性。另有研究表明[8]，PCSK9抑制劑可控制因大劑量無(wú)法控制的LDC-C。目前，已上市的PCSK9抑制劑僅2種，我國(guó)CFDA批準(zhǔn)的僅有依洛尤單抗。有研究中[9]將安慰劑與依洛尤單抗用于治療急性冠脈綜合征患者，依洛尤單抗在8周后降低2.82 mmol/L，較安慰劑1.63 mmol/L多降低了1.19%，降幅增加了58.1%。研究表明[10]，盡管PCSK9抑制劑降LDL-C水平與人種、性別等有關(guān)，但影響較小。冠心病患者如果有多支冠狀病變，使用依洛尤單抗后，可降低21%心血管疾病病死率。

本研究結(jié)果顯示，治療3個(gè)月后，2組患者TC、LDL-C、TG、Lp(a)水平均明顯低于治療前，且觀察組TC、LDL-C、TG水平均低于對(duì)照組；但治療后2組患者Lp(a)水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療前后2組患者HDL-C水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示單一他汀類藥物降LDL-C僅29.2%，聯(lián)合PCSK9抑制劑提高至63.8%，增幅為34.6%，同時(shí)也降低了TG、TC水平，與多項(xiàng)研究[11-12]一致。觀察組患者心血管不良事件總發(fā)生率略低于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明PCSK9抑制劑雖減少了心血管不良事件的發(fā)生，但不理想，應(yīng)在繼續(xù)降低LDL-C水平的基礎(chǔ)上針對(duì)其他危險(xiǎn)因素治療。

綜上所述，PCSK9抑制劑用于冠心病患者短期降低LDL-C效果顯著，也減少了心血管事件的發(fā)生，但差別不夠顯著，我們期待隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，可帶來(lái)更多的獲益，并應(yīng)在調(diào)脂的基礎(chǔ)上給予其他危險(xiǎn)因素治療，以減少不良心血管事件的發(fā)生。

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