曾鼎 梁健平 鄭義錦 鄧納莉 楊輪 陸爽 楊翌 劉麗

（1.廣東藥科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，廣東廣州 510310；2.廣州市中小學(xué)衛(wèi)生健康促進(jìn)中心，廣東廣州 510000）

女生青春發(fā)動(dòng)時(shí)相提前不僅加劇青春期身體發(fā)育與社會(huì)心理發(fā)育的失配，也與成年后胰島素抵抗［1］、高血壓［2］、心血管疾病和惡性腫瘤［3-4］密切相關(guān)。探討女生青春發(fā)動(dòng)時(shí)相提前的影響因素，有助于促進(jìn)女生健康成長(zhǎng)和降低成年慢性病風(fēng)險(xiǎn)。生命早期如胎兒期已被證明是預(yù)防兒童及成人慢性病的機(jī)遇窗口期，生命早期因素對(duì)生命全周期的健康有重要影響［5］。有報(bào)道指出，宮內(nèi)生長(zhǎng)受限導(dǎo)致的早產(chǎn)和剖宮產(chǎn)可能影響兒童的青春發(fā)動(dòng)時(shí)相［6-7］，但關(guān)于母親妊娠期代謝性疾?。╣estational metabolic disorders，GMD） 及出生體重、出生方式、胎齡等因素是否影響青春發(fā)動(dòng)時(shí)相，現(xiàn)有證據(jù)并不充分［8］。因此，本研究基于橫斷面調(diào)查方法，探討出生體重、出生方式、胎齡及母親GMD病史與女生青春發(fā)動(dòng)時(shí)相的關(guān)系，為揭示生命早期因素對(duì)青春期發(fā)育的影響提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究于2019年3—12月采用分層整群抽樣方法，將廣州市行政區(qū)按經(jīng)濟(jì)水平分為高、中、低3層，每層隨機(jī)抽取1個(gè)行政區(qū)，每個(gè)行政區(qū)各抽取1所中學(xué)和1所小學(xué)。既往研究顯示，小學(xué)2、3年級(jí)女生通常為乳房發(fā)育B2、B3期，初中7、8年級(jí)女生以乳房發(fā)育B4期為主［9-12］，結(jié)合研究的可行性，選取小學(xué)2、3年級(jí)和中學(xué)7、8年級(jí)的女生共1 694例進(jìn)行調(diào)查。排除患嚴(yán)重疾病和青春發(fā)育檢查缺失者29例，最終納入1 665例進(jìn)行分析。本研究已獲廣東藥科大學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（醫(yī)倫審［2018］第27號(hào)），調(diào)查前已取得學(xué)生和家長(zhǎng)的知情同意。

1.2 調(diào)查方法

通過(guò)查閱文獻(xiàn)自制問(wèn)卷，根據(jù)專(zhuān)家討論和預(yù)調(diào)查結(jié)果修改完善問(wèn)卷。問(wèn)卷分為學(xué)生卷和家長(zhǎng)卷。學(xué)生卷內(nèi)容包括學(xué)生的基本信息、課外體育活動(dòng)情況等；家長(zhǎng)卷包括父母一般情況（文化程度和家庭年收入）、學(xué)生的生命早期情況（胎齡、出生體重、出生方式及母親GMD病史等）。7、8年級(jí)的學(xué)生卷由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的調(diào)查員進(jìn)入班級(jí)組織學(xué)生現(xiàn)場(chǎng)填寫(xiě)，2、3年級(jí)的學(xué)生卷由學(xué)生帶回家中轉(zhuǎn)交家長(zhǎng)填寫(xiě)，所有年級(jí)的家長(zhǎng)卷均由學(xué)生帶回家中轉(zhuǎn)交家長(zhǎng)填寫(xiě)。關(guān)于學(xué)生的生命早期信息，在問(wèn)卷的調(diào)查說(shuō)明中建議家長(zhǎng)查閱學(xué)生的出生證明等記錄后進(jìn)行填寫(xiě)。問(wèn)卷收回當(dāng)天檢查數(shù)據(jù)的完整性，并進(jìn)行邏輯糾錯(cuò)。

1.3 體格檢查及青春期發(fā)育評(píng)估

采用機(jī)械式身高計(jì)（德國(guó)賽康seca-213）和電子體重秤（德國(guó)賽康seca-877）分別進(jìn)行身高和體重測(cè)量，結(jié)果分別精確到0.1 cm和0.1 kg。由經(jīng)統(tǒng)一培訓(xùn)的體檢隊(duì)醫(yī)生，通過(guò)視診和觸診檢查女生的乳房發(fā)育情況，按Tanner分期評(píng)價(jià)青春期發(fā)育水平［13］。當(dāng)兩側(cè)乳房發(fā)育不一致時(shí)，記錄發(fā)育較為成熟的一側(cè)。

1.4 變量定義

母親GMD病史定義為母親孕期發(fā)生的妊娠糖尿病、妊娠高血壓、甲狀腺疾病等代謝性疾病。出生時(shí)胎齡按早產(chǎn)（<37周）、足月產(chǎn)（37~40周）、延期產(chǎn)/過(guò)期產(chǎn)（>40周）進(jìn)行劃分［14-15］。出生方式分為順產(chǎn)和剖宮產(chǎn)。根據(jù)出生體重劃分為低出生體重（<2 500 g）、正常出生體重（2 500~3 999 g）和高出生體重（≥4 000 g）［16］。

體重指數(shù) （body mass index，BMI） =體重（kg）/身高（m）2。采用《學(xué)齡兒童青少年超重與肥胖篩查》（WS/T 586?2018）的BMI分界值劃分體重狀態(tài)（正常、超重、肥胖）［17］。本研究將女生乳房發(fā)育作為評(píng)價(jià)青春發(fā)動(dòng)時(shí)相的指標(biāo)，計(jì)算Tanner Ⅱ~Ⅳ期的P25、P50和P75年齡。女生乳房發(fā)育達(dá)TannerⅡ（B2）期界定為青春期啟動(dòng)，處于B2期及以上的女生年齡小于同一乳房發(fā)育分期的P25年齡定義為發(fā)動(dòng)時(shí)相提前［18］。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用R V4.0.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)和百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用多因素logistic回歸模型分析胎齡、出生方式、出生體重、母親GMD病史與女生青春發(fā)動(dòng)時(shí)相提前之間的關(guān)聯(lián)性。根據(jù)混雜因素的定義，結(jié)合有向無(wú)環(huán)圖方法，篩選多因素模型的協(xié)變量。多因素模型均納入家庭年收入、父母文化程度和母親分娩時(shí)年齡作為協(xié)變量。除此之外，出生體重與發(fā)動(dòng)時(shí)相的模型中另外納入母親GMD病史，在出生方式與發(fā)動(dòng)時(shí)相的模型中另外納入出生體重，在胎齡與發(fā)動(dòng)時(shí)相的模型中另外納入母親GMD病史。按學(xué)段進(jìn)行分層分析。采用偏差校正的非參數(shù)百分位數(shù)Bootstrap法對(duì)BMIZ值在高出生體重與青春發(fā)動(dòng)時(shí)相關(guān)系的中介效應(yīng)進(jìn)行檢驗(yàn)［19］。所有統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)均為雙側(cè)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為0.05。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象特征與青春發(fā)動(dòng)時(shí)相提前的關(guān)系

共納入1 665例女生，其中2、3年級(jí)626例（37.60%），7、8年級(jí)1 039例（62.40%），年齡范圍為7.67~15.46歲，母親分娩時(shí)年齡為15.27~52.25歲。超重率和肥胖率分別為9.49%（157/1 654）和5.86%（97/1 654）。Tanner B1、B2、B3和B4期分別有559例（33.57%）、383例（23.00%）、496例（29.79%） 和 227例 （13.63%）。Tanner B2、B3、B4期女生的中位年齡分別為12.68、13.34、13.60歲。

青春發(fā)動(dòng)時(shí)相提前率為16.82%（280/1 665），其中在Tanner B1、B2、B3、B4期的提前率分別為0（0/559）、25.07%（96/383）、25.20%（125/496）、25.99%（59/227）。正常體重、超重、肥胖女生的發(fā)動(dòng)時(shí)相提前率分別為14.86%、29.94%和24.74%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。其余不同特征女生的發(fā)動(dòng)時(shí)相提前率的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

表1 研究對(duì)象特征與青春發(fā)動(dòng)時(shí)相提前的關(guān)系 ［n（%）］

2.2 生命早期因素與女生青春發(fā)動(dòng)時(shí)相的關(guān)系

5.32%（84/1 578）女生的母親有GMD病史，40.97%（640/1 562）的女生為剖宮產(chǎn)出生，5.59%（86/1 538）和9.49%（146/1 538）的女生分別為早產(chǎn)和延期產(chǎn)/過(guò)期產(chǎn)出生，4.27%（65/1 524）的女生出生時(shí)為高出生體重。不同出生體重女生青春發(fā)動(dòng)時(shí)相提前率的比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。其他生命早期因素情況不同的女生之間發(fā)動(dòng)時(shí)相提前率的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。見(jiàn)表2。

表2 生命早期因素與女生青春發(fā)動(dòng)時(shí)相的關(guān)系 ［n（%）］

多因素回歸分析顯示，高出生體重與女生青春發(fā)動(dòng)時(shí)相提前風(fēng)險(xiǎn)增高存在顯著關(guān)聯(lián)（OR=2.12，95%CI：1.19~3.66，P=0.008），其他生命早期因素與青春發(fā)動(dòng)時(shí)相之間的關(guān)聯(lián)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05），見(jiàn)表3。

表3 生命早期因素與女生青春發(fā)動(dòng)時(shí)相提前的關(guān)聯(lián)分析

在學(xué)段分層分析中，7、8年級(jí)女生的高出生體重與青春發(fā)動(dòng)時(shí)相提前之間仍有顯著關(guān)聯(lián)（OR=2.11，95%CI：1.06~4.02，P=0.027）；在2、3年級(jí)女生中，高出生體重對(duì)青春發(fā)動(dòng)時(shí)相提前的調(diào)整OR為2.67，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（95%CI：0.80~7.85，P=0.085）；其余生命早期因素在學(xué)段分層分析中與青春發(fā)動(dòng)時(shí)相的關(guān)聯(lián)仍無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。見(jiàn)表4。

表4 生命早期因素與女生青春發(fā)動(dòng)時(shí)相提前的學(xué)段分層分析

2.3 BMI（Z值）在出生體重與青春發(fā)動(dòng)時(shí)相間的中介效應(yīng)分析

進(jìn)一步分析肥胖情況（BMIZ值為指標(biāo)）在出生體重與女生青春發(fā)動(dòng)時(shí)相關(guān)系中的中介效應(yīng)。如表5所示，調(diào)整父母文化程度、家庭年收入、母親分娩時(shí)年齡和母親GMD病史后，BMI（Z值）的中介效應(yīng)OR為1.25（95%CI：1.09~1.47），占高出生體重對(duì)青春發(fā)動(dòng)時(shí)相提前總效應(yīng)的29.33%。此外，高出生體重對(duì)青春發(fā)動(dòng)時(shí)相提前的直接效應(yīng)OR為1.75（95%CI：0.96~3.07，P=0.060）。

表5 BMI（Z值）在高出生體重與女生青春發(fā)動(dòng)時(shí)相提前關(guān)系中的中介效應(yīng)

3 討論

本研究在1 665例廣州市女生中通過(guò)檢查乳房發(fā)育評(píng)價(jià)女生青春發(fā)動(dòng)時(shí)相，發(fā)現(xiàn)高出生體重與女生青春發(fā)動(dòng)時(shí)相提前風(fēng)險(xiǎn)增高存在顯著關(guān)聯(lián)。美國(guó)國(guó)民健康與營(yíng)養(yǎng)調(diào)查同樣也發(fā)現(xiàn)高出生體重（≥4 000 g）的女生更有可能提早發(fā)生乳房發(fā)育［20］。在產(chǎn)前和出生時(shí)等生命早期階段中機(jī)體比其他時(shí)期更容易受到有害暴露［6］。動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)表明生命早期階段的應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致下丘腦-垂體-性腺軸的功能失調(diào)，提示出生體重或與出生體重相關(guān)的因素可能會(huì)影響青春期發(fā)育的啟動(dòng)［21］。

在本研究的分層分析中，可能由于2、3年級(jí)樣本量較小，高出生體重與青春發(fā)動(dòng)時(shí)相之間的關(guān)聯(lián)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但可觀察到7、8年級(jí)女生的高出生體重對(duì)青春發(fā)動(dòng)時(shí)相提前的效應(yīng)值低于2、3年級(jí)，提示高出生體重對(duì)青春發(fā)動(dòng)時(shí)相的作用可能會(huì)受到成長(zhǎng)過(guò)程中的其他因素影響，或者高出生體重對(duì)青春發(fā)動(dòng)時(shí)相的影響隨生長(zhǎng)發(fā)育是可變的。結(jié)合生命早期因素與肥胖、肥胖與女生青春發(fā)動(dòng)時(shí)相之間的關(guān)系，本研究進(jìn)一步探討肥胖是否在出生體重與發(fā)動(dòng)時(shí)相的關(guān)系中發(fā)揮中介效應(yīng)［22-23］。結(jié)果表明，在高出生體重對(duì)發(fā)動(dòng)時(shí)相提前總效應(yīng)中，BMI（Z值）的中介效應(yīng)占比29.33%，說(shuō)明高出生體重可能通過(guò)影響肥胖發(fā)生進(jìn)而改變青春發(fā)動(dòng)時(shí)相。此外，既往研究還發(fā)現(xiàn)低出生體重兒和小胎齡兒因后天的追趕性生長(zhǎng)而與兒童青春期發(fā)育提前有關(guān)［8］；母親患GMD可影響胎兒宮內(nèi)發(fā)育進(jìn)而也可能影響兒童青春期發(fā)育［24-26］。但在本研究中均未觀察到低出生體重、母親GMD病史與女生青春發(fā)動(dòng)時(shí)相的關(guān)聯(lián)。原因之一可能在于既往研究［8］采用月經(jīng)初潮年齡反映女生青春期發(fā)育情況，而本研究采用較為客觀的乳房發(fā)育指標(biāo)評(píng)價(jià)青春發(fā)動(dòng)時(shí)相。

本研究設(shè)計(jì)雖為橫斷面調(diào)查，但生命早期因素與青春發(fā)動(dòng)時(shí)相的時(shí)間順序明確。然而，對(duì)于出生體重等生命早期因素的信息收集可能存在回憶偏倚。由于本研究未收集母親妊娠期增重及生活方式等信息，因此未能對(duì)這些因素與女生青春發(fā)動(dòng)時(shí)相的關(guān)系作進(jìn)一步分析。此外，生命早期危險(xiǎn)暴露率較低，當(dāng)前樣本量的統(tǒng)計(jì)效能可能不夠高。因此，本研究結(jié)果仍需大樣本的出生隊(duì)列研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，高出生體重與女生青春發(fā)動(dòng)時(shí)相提前風(fēng)險(xiǎn)增高之間存在關(guān)聯(lián)，超重/肥胖在其中發(fā)揮部分中介作用。因此，對(duì)于青春發(fā)動(dòng)時(shí)相提前的預(yù)防需從生命早期階段開(kāi)始關(guān)注。母親孕期應(yīng)均衡飲食和適量運(yùn)動(dòng)，保證胎兒宮內(nèi)發(fā)育平衡和出生體重正常。同時(shí)，在女童成長(zhǎng)過(guò)程中，通過(guò)健康生活方式來(lái)確保健康的體重狀態(tài)，有助于降低生命早期危險(xiǎn)暴露帶來(lái)的青春發(fā)動(dòng)時(shí)相提前風(fēng)險(xiǎn)。