余增淵 許淑靜 孫慧清 李明超 邢珊 程萍 張宏博 王穎穎 楊子久

（鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院早產(chǎn)兒重癥監(jiān)護(hù)室，河南鄭州 450018）

新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）是新生兒期常見(jiàn)的嚴(yán)重胃腸道急癥，嚴(yán)重者可有全消化道壁壞死或穿孔，在新生兒中發(fā)生率為2%~5%，病死率為10%~50%，在極/超低出生體重（very/extremely low birth weight，VLBW/ELBW）早產(chǎn)兒中發(fā)生率為5%~10%，病死率高達(dá)32%，約25%的存活者有遠(yuǎn)期后遺癥［1-3］。Sharma等［4］報(bào)道，85% NEC發(fā)生于胎齡≤32周或VLBW/ELBW早產(chǎn)兒中，且早產(chǎn)兒NEC發(fā)病時(shí)間較足月兒晚。張素娥等［5］發(fā)現(xiàn)胎齡<28周早產(chǎn)兒NEC平均發(fā)病日齡為37 d，甘馨等［6］發(fā)現(xiàn)，胎齡≤32周、低出生體重早產(chǎn)兒NEC發(fā)病時(shí)間為生后17~24 d。或許是由于VLBW/ELBW早產(chǎn)兒NEC在生后2周內(nèi)發(fā)病者較少的緣故，目前對(duì)于生后2周內(nèi)發(fā)病的VLBW/ELBW早產(chǎn)兒NEC的研究極為有限。本研究通過(guò)對(duì)比分析VLBW/ELBW早產(chǎn)兒早發(fā)型和晚發(fā)型NEC相關(guān)臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查特征，并對(duì)早發(fā)型NEC的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，為臨床早期診斷和針對(duì)性防治NEC提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性選取2014年1月—2021年12月在鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院診治的VLBW/ELBW 早產(chǎn)兒NEC病例作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）出生體重<1 500 g；（2）入院日齡0~28 d；（3）NEC依據(jù)Bell分期在Ⅱ期及以上［7］。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并先天性疾病（如消化道畸形、嚴(yán)重先天性心臟病、染色體異常、遺傳代謝病等）；（2）圍生期及住院治療資料不完整；（3）放棄治療自動(dòng)出院。參考Yee等［8］的標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)病日齡<14 d者定義為早發(fā)型NEC，≥14 d者定義為晚發(fā)型NEC。采用1∶1配對(duì)原則，選擇鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院同期收治的非NEC患兒62例為早發(fā)型NEC的對(duì)照組。入選標(biāo)準(zhǔn)：與早發(fā)型NEC組出生體重和胎齡相近的早產(chǎn)兒，排除合并先天性疾?。ㄈ缦阑?、嚴(yán)重先天性心臟病、染色體異常、遺傳代謝病等）患兒。本研究已通過(guò)鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院倫理委員會(huì)審查（倫20211126）。

1.2 資料收集

收集研究對(duì)象的臨床資料，包括：（1）出生情況：出生體重、胎齡、出生時(shí)有無(wú)窒息、出生方式、性別、是否為小于胎齡兒、是否多胎等；（2）孕母圍生期情況：是否有妊娠高血壓、妊娠糖尿病、胎膜早破，是否產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素等；（3）NEC發(fā)病前患病情況及治療情況：是否患新生兒呼吸窘迫綜合征、有血流動(dòng)力學(xué)意義的動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（hemodynamically significant patent ductus arteriosus，hs-PDA）、早發(fā)型敗血癥、重度貧血，是否給予氣管插管、抗生素使用、紅細(xì)胞輸注、血管活性藥物輸注、手術(shù)干預(yù)、有創(chuàng)機(jī)械通氣等；（4）NEC發(fā)病前喂養(yǎng)情況：是否有喂養(yǎng)不耐受、開奶時(shí)間、奶源、加奶速度；（5）NEC并發(fā)癥及預(yù)后：支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、腦室旁白質(zhì)軟化（periventricular leukomalacia，PVL）、Ⅲ期及以上早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜?。╮etinopathy of prematurity，ROP）、腦室內(nèi)出血（intraventricular hemorrhage，IVH）發(fā)生情況及病死率。收集的早發(fā)型NEC的對(duì)照組的基本資料為與之匹配的NEC患兒發(fā)病日齡之前的資料。

1.3 相關(guān)名詞定義說(shuō)明

早產(chǎn)兒重度貧血的診斷根據(jù)Hb濃度、出生后日齡和呼吸支持情況［9］。生后7 d以內(nèi)的患兒，有呼吸支持者Hb<115 g/L，無(wú)呼吸支持者Hb<110 g/L，判斷為重度貧血；生后7~<14 d的患兒，有呼吸支持者Hb<100 g/L，無(wú)呼吸支持者Hb<85 g/L，判斷為重度貧血。BPD、ROP、PVL、IVH、hs-PDA、敗血癥等新生兒疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)均參考第5版《實(shí)用新生兒學(xué)》［10］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。對(duì)符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩樣本t檢驗(yàn)；對(duì)不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或校正χ2檢驗(yàn)。采用多因素logistic回歸模型分析早發(fā)型NEC發(fā)生的危險(xiǎn)因素。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本資料

最終納入符合研究的VLBW/ELBW早產(chǎn)兒NEC 194例，其中早發(fā)型組62例（32.0%），晚發(fā)型組132例（68.0%）。男嬰110例，女嬰84例；出生體重 （1 160±137） g；胎齡 （28.4±1.4） 周；發(fā)病中位日齡20（8，26）d。小于胎齡兒35例（18.0%）。出生后 1 min Apgar評(píng)分≤3分 18例（9.3%）。陰道分娩92例（47.4%），胎膜早破≥18 h 42例（21.6%），妊娠高血壓35例（18.0%），妊娠糖尿病22例（11.3%），產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素82例（42.3%）。NECⅡ期114例（58.8%），NECⅢ期80例（41.2%）。手術(shù)治療63例（32.5%）。并發(fā)癥：ROP≥Ⅲ期58例（29.9%），BPD 92例（47.4%），PVL 50例（25.8%），IVH≥3級(jí)79例（40.7%）。中位住院時(shí)間為63（58，70）d。住院期間病死46例（23.7%）。

2.2 早發(fā)型組與晚發(fā)型組基本特征的比較

早發(fā)型組出生后1 min Apgar評(píng)分≤3分的患兒比例高于晚發(fā)型組，早發(fā)型組發(fā)病日齡低于晚發(fā)型組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）。兩組患兒其余基本特征的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。見(jiàn)表1。

表1 早發(fā)型組與晚發(fā)型組基本特征的比較

2.3 早發(fā)型組與晚發(fā)型組臨床特征與實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的比較

早發(fā)型組Ⅲ期NEC的發(fā)生比例和手術(shù)干預(yù)治療的比例均高于晚發(fā)型組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）。呼吸暫停、發(fā)熱或體溫不升在早發(fā)型組中更多見(jiàn)（P<0.05），腹脹和嘔吐在晚發(fā)型組中更多見(jiàn)（P<0.05）。早發(fā)型組有25例于NEC后發(fā)生敗血癥，血培養(yǎng)陽(yáng)性6例，腹水培養(yǎng)陽(yáng)性4例，共培養(yǎng)出病原菌菌株12例。晚發(fā)型組有58例于NEC后發(fā)生敗血癥，血培養(yǎng)陽(yáng)性12例，腹水培養(yǎng)陽(yáng)性8例，共培養(yǎng)出病原菌菌株23例。兩組培養(yǎng)菌株中最常見(jiàn)的均為肺炎克雷伯菌，其次為腸球菌屬。見(jiàn)表2。

表2 早發(fā)型組與晚發(fā)型組臨床特征與實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的比較

2.4 早發(fā)型組與晚發(fā)型組臨床結(jié)局的比較

早發(fā)型組IVH≥3級(jí)的患兒比例高于晚發(fā)型組（P<0.05）；兩組ROP≥Ⅲ期、BPD、PVL患兒比例及住院期間病死率的比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。見(jiàn)表3。

表3 早發(fā)型組與晚發(fā)型組臨床結(jié)局的比較 ［n（%）］

2.5 早發(fā)型NEC危險(xiǎn)因素的單因素分析

早發(fā)型組出生后1 min Apgar評(píng)分≤3分、hs-PDA、早發(fā)型敗血癥（血培養(yǎng)陽(yáng)性）、喂養(yǎng)不耐受、血管活性藥物輸注、紅細(xì)胞輸注、重度貧血的比例均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見(jiàn)表4。

表4 早發(fā)型NEC危險(xiǎn)因素的單因素分析

2.6 早發(fā)型NEC危險(xiǎn)因素的多因素logistic回歸分析

以是否發(fā)生早發(fā)型NEC為因變量，將以上單因素分析具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量，進(jìn)行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示喂養(yǎng)不耐受、早發(fā)型敗血癥（血培養(yǎng)陽(yáng)性）、重度貧血和hs-PDA是極/超低出生體重早產(chǎn)兒早發(fā)型NEC發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（均P<0.05），見(jiàn)表5。

表5 早發(fā)型NEC危險(xiǎn)因素的多因素logistic回歸分析

3 討論

本研究顯示，VLBW/ELBW早產(chǎn)兒早發(fā)型NEC占32.0%，中位發(fā)病日齡為8 d，晚發(fā)型NEC中位發(fā)病日齡為25 d。Yee等［8］統(tǒng)計(jì)了加拿大25個(gè)新生兒重癥監(jiān)護(hù)中心16 669例胎齡<33周早產(chǎn)兒，發(fā)現(xiàn)早發(fā)型NEC平均發(fā)病日齡為7 d，晚發(fā)型NEC平均發(fā)病日齡為32 d，早發(fā)型NEC占40%，本研究結(jié)果與之基本一致。VLBW/ELBW早產(chǎn)兒NEC在生后2周內(nèi)發(fā)病者較少，考慮原因?yàn)榇祟惢純禾g小，胃腸道發(fā)育不成熟，早期大多微量喂養(yǎng)，加奶速度慢，生后2周內(nèi)胃腸道負(fù)擔(dān)較低。另外，由于抗生素應(yīng)用時(shí)間和住院時(shí)間短，發(fā)生腸道耐藥菌定值概率?。?1］。

本研究中，早發(fā)型NEC組Ⅲ期NEC和手術(shù)治療比例均高于晚發(fā)型組，提示早發(fā)型NEC病情更嚴(yán)重，進(jìn)展更迅速。早發(fā)型NEC發(fā)病時(shí)日齡小，糾正胎齡低，可能同時(shí)存在血流動(dòng)力學(xué)和呼吸不穩(wěn)定，腸壞死和感染性休克進(jìn)展迅速，需臨床高度關(guān)注，及時(shí)手術(shù)治療是控制病情惡化的關(guān)鍵措施。有研究表明，NEC發(fā)生時(shí)糾正胎齡低是需手術(shù)治療的危險(xiǎn)因素［6］。本研究中，兩組患兒的起病癥狀存在差異。呼吸暫停在早發(fā)型組中更多見(jiàn)，可能與早發(fā)型NEC患兒發(fā)病時(shí)糾正胎齡低，呼吸中樞發(fā)育不完善，多存在呼吸抑制有關(guān)。

本研究顯示早發(fā)型組IVH≥3級(jí)的患兒比例高于晚發(fā)型組。IVH是早產(chǎn)兒的主要并發(fā)癥之一，病理生理學(xué)機(jī)制主要是血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定。IVH一般發(fā)生在早產(chǎn)兒生后10 d內(nèi)，故導(dǎo)致IVH的血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定也可能在早發(fā)型NEC的發(fā)展中起作用。本研究顯示早發(fā)型NEC患兒病死率與晚發(fā)型患兒比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與Yee等［8］研究結(jié)果基本一致。雖然早發(fā)型NEC患兒病情更嚴(yán)重，但及時(shí)的手術(shù)治療可降低病死率。

有研究證實(shí)敗血癥是極早產(chǎn)兒NEC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［12］。本研究多因素分析顯示血培養(yǎng)陽(yáng)性早發(fā)型敗血癥是早發(fā)型NEC的危險(xiǎn)因素（OR=9.232，P=0.017）。本研究中的早發(fā)型敗血癥細(xì)菌培養(yǎng)主要為大腸埃希菌和無(wú)乳鏈球菌。研究表明，新生兒早發(fā)型大腸埃希菌敗血癥患兒并發(fā)癥的發(fā)生率較晚發(fā)型患兒更高，更易發(fā)生凝血功能障礙、顱內(nèi)出血和彌散性血管內(nèi)凝血，加重血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定和貧血嚴(yán)重程度［13］。血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定是VLBW/ELBW早產(chǎn)兒早發(fā)型NEC的重要發(fā)病機(jī)制［14］。敗血癥合并貧血是并發(fā)NEC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［15］。本研究中，早發(fā)型NEC患兒貧血嚴(yán)重程度和需輸注紅細(xì)胞的患兒比例均高于對(duì)照組。另外，Stafford等［16］研究發(fā)現(xiàn)，早發(fā)型無(wú)乳鏈球菌感染與NEC的發(fā)病明顯相關(guān)，認(rèn)為是無(wú)乳鏈球菌對(duì)免疫易感早產(chǎn)兒的宮內(nèi)影響可能在NEC的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。在VLBW早產(chǎn)兒中，動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（patent ductus arteriosus，PDA）發(fā)生率為30%，僅30% PDA在生后10 d內(nèi)自行關(guān)閉，而hs-PDA則難以自行關(guān)閉。本研究顯示，hs-PDA是早發(fā)型NEC的危險(xiǎn)因素（OR=2.968，P=0.026）。hs-PDA主要引起血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，因其存在大量左向右分流，可引起肺水腫及腸道供血不足，從而導(dǎo)致早產(chǎn)兒NEC、BPD等嚴(yán)重合并癥的發(fā)生。另外，hs-PDA可引起體循環(huán)血量明顯降低，消化道血流灌注減少，炎癥介質(zhì)如白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子等含量增加，這些因素與毒素進(jìn)入血液促進(jìn)炎癥反應(yīng)并形成惡性循環(huán)。Kordasz等［17］研究發(fā)現(xiàn)，PDA是早產(chǎn)兒NEC Ⅲ期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究中，早發(fā)型NEC組NEC Ⅲ期患兒比例高達(dá)56.5%。早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受是NEC早期常見(jiàn)臨床表現(xiàn)。本研究顯示，早發(fā)型NEC組喂養(yǎng)不耐受比例顯著高于對(duì)照組，為NEC發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=4.121，P=0.006）。VLBW/ELBW早產(chǎn)兒腸黏膜通透性高，潴留奶汁產(chǎn)生的毒素易于通過(guò)，可引起腸道損傷，而且喂養(yǎng)不耐受致腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)進(jìn)展緩慢，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)相對(duì)缺乏可削弱腸黏膜結(jié)構(gòu)完整性［18］，而使早產(chǎn)兒易患NEC。本研究發(fā)現(xiàn)，重度貧血對(duì)早發(fā)型NEC發(fā)病的作用影響最大（OR=9.850，P=0.013）。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究表明，貧血與腸道損傷相關(guān)［19］。貧血通過(guò)改變巨噬細(xì)胞功能，降低緊密連接蛋白ZO-1的表達(dá)，增加腸道屏障通透性，導(dǎo)致腸道炎癥和損傷，從而增加NEC風(fēng)險(xiǎn)［20-21］。

綜上所述，VLBW/ELBW早產(chǎn)兒早發(fā)型NEC病情較晚發(fā)型NEC更嚴(yán)重。血培養(yǎng)陽(yáng)性早發(fā)型敗血癥、hs-PDA、喂養(yǎng)不耐受和重度貧血是VLBW/ELBW早產(chǎn)兒早發(fā)型NEC發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，臨床需要早期預(yù)防和治療貧血，及時(shí)發(fā)現(xiàn)喂養(yǎng)不耐受、hs-PDA，并早期有效干預(yù)，重視早發(fā)感染，維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，以減少或避免早發(fā)型NEC的發(fā)生。本研究的局限性包括：（1）本研究為單中心、回顧性病例對(duì)照研究，樣本量少，可能會(huì)出現(xiàn)一定程度的選擇偏倚；（2）由于本研究樣本來(lái)源時(shí)間跨度較長(zhǎng)，早年的診療水平和對(duì)疾病認(rèn)識(shí)有限，部分潛在的可能影響NEC發(fā)生的危險(xiǎn)因素?cái)?shù)據(jù)未能完整保存，如生后血漿白蛋白水平、低血壓發(fā)生情況等，因此需要多中心、前瞻性試驗(yàn)進(jìn)一步研究。