徐曉涵，張志玲，門 鵬，翟所迪#

(1.北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科，北京 100191； 2.北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部藥物評價(jià)中心，北京 100191)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種常見的、可預(yù)防和治療的疾病。以氣道和肺泡異常所引起的持續(xù)呼吸道癥狀及氣流受限為主要特征，慢性氣道黏液高分泌是COPD重要的病理生理特征和臨床表現(xiàn)，存在慢性氣道黏液高分泌的COPD患者急性加重更頻繁，肺功能下降更嚴(yán)重，住院率和病死率也更高[1]。減少氣道黏液堆積對COPD患者的治療很重要。N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine，NAC)是一種黏液溶解劑，具有抗氧化、抗炎、擴(kuò)張微血管等藥理作用，其口服和吸入制劑在臨床上可用于濃稠痰黏液過多的呼吸系統(tǒng)疾病[2]。COPD患者定期使用NAC可減少病情惡化，并適度改善健康狀況[3]。NAC原料藥呈強(qiáng)酸性且具有硫化氫臭味，對消化道和呼吸道的黏膜刺激大，可能會引起惡心、嘔吐、流涕和胃炎等，泡騰片劑型含有二氧化碳源的崩解劑及矯味劑，可通過劑型制備調(diào)整NAC的pH、口感和生物利用度[4-5]。乙酰半胱氨酸泡騰片被批準(zhǔn)用于治療分泌大量濃稠痰液的COPD、慢性支氣管炎、肺氣腫等慢性呼吸系統(tǒng)感染，常規(guī)用法用量為成人1日1～2次，1次1片(600 mg)，以溫開水(≤40 ℃)溶解后服用[6]。本研究依據(jù)《藥品臨床綜合評價(jià)管理指南(2021年版 試行)》[7]，通過對乙酰半胱氨酸泡騰片治療COPD進(jìn)行臨床綜合評價(jià)，為乙酰半胱氨酸泡騰片臨床用藥實(shí)踐和準(zhǔn)入決策提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 分析對象

本研究的藥品分析對象為乙酰半胱氨酸泡騰片，患者人群為穩(wěn)定期COPD患者或慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)患者。

1.2 證據(jù)/數(shù)據(jù)類型及來源

1.2.1 證據(jù)/數(shù)據(jù)類型：本研究擬納入包括臨床診療指南(含專家共識)、系統(tǒng)評價(jià)/Meta分析和隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)等循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，藥品說明書，以及我國藥品價(jià)格、采購和銷售數(shù)據(jù)。

1.2.2 證據(jù)/數(shù)據(jù)來源：循證醫(yī)學(xué)研究來源于國內(nèi)外文獻(xiàn)/文摘數(shù)據(jù)庫，包括中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang Data)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(SinoMed)等中文數(shù)據(jù)庫以及PubMed、Embase、the Cochrane Library等英文數(shù)據(jù)庫。采用藥品通用名“乙酰半胱氨酸(acetylcysteine)”，劑型“泡騰片(effervescent tablets)”或“顆粒劑(Granules)”，或商品名“富露施(Fluimucil)”“金康速力(Jin Kang Su Li)”和“麥可素(Mucosof)”進(jìn)行檢索(檢索時(shí)間為建庫至2022年7月)。藥品說明書與藥品價(jià)格、采購和銷售數(shù)據(jù)來源于藥品生產(chǎn)企業(yè)和第三方藥品市場數(shù)據(jù)庫。

1.3 方法

1.3.1 有效性與安全性：篩選出研究乙酰半胱氨酸泡騰片或顆粒劑的RCT，采用Cochrane Risk of Bias工具評價(jià)研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。比較乙酰半胱氨酸泡騰片組與對照組的臨床有效性、安全性；若針對同一患者人群、同一對照組的同類型研究≥3篇，開展定量Meta分析。

1.3.2 經(jīng)濟(jì)性：篩選出報(bào)道乙酰半胱氨酸泡騰片治療成本、增量治療成本、成本-效果比、患者延長的質(zhì)量調(diào)整生命年、增量成本-效果比等經(jīng)濟(jì)性指標(biāo)的研究，開展定量或定性分析。

1.3.3 創(chuàng)新性：根據(jù)臨床診療指南(含專家共識)中與乙酰半胱氨酸相關(guān)的推薦意見，分析其滿足臨床需求的情況，評價(jià)其臨床創(chuàng)新性；根據(jù)相關(guān)專利情況，評價(jià)其產(chǎn)品創(chuàng)新性。

1.3.4 適宜性：結(jié)合泡騰片的制劑特點(diǎn)，根據(jù)藥品說明書及相關(guān)文獻(xiàn)信息，圍繞藥品技術(shù)特點(diǎn)適宜性和臨床適宜性，從藥品有效期和儲存/運(yùn)輸條件、用法用量、療程等(對比品種為其他劑型NAC藥品)方面進(jìn)行適宜性評價(jià)。此外，對不同劑型NAC的日劑量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，評價(jià)乙酰半胱氨酸泡騰片的給藥適宜性。

1.3.5 可及性：根據(jù)藥品價(jià)格、采購和銷售數(shù)據(jù)，從藥品價(jià)格水平、可獲得性和可負(fù)擔(dān)性3個(gè)方面評價(jià)不同廠家乙酰半胱氨酸泡騰片的可及性。

2 結(jié)果

最終納入Meta分析22篇[8-29]，共2 075例患者，其中干預(yù)組患者1 052例，對照組患者1 023例。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.1 安全性

分別有4篇研究[8-11]和2篇研究[12-13]報(bào)告了COPD總體和AECOPD患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，乙酰半胱氨酸泡騰片組與安慰劑或空白對照組的總體不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.46，95%CI=0.71～2.99，P>0.05)。乙酰半胱氨酸泡騰片的不良反應(yīng)輕微，胃腸道反應(yīng)(惡心、嘔吐和腹瀉等)、皮膚反應(yīng)(皮疹、瘙癢等)和頭痛等偶爾發(fā)生，一般減量或停藥即緩解，罕見過敏反應(yīng)，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)[6,8-13]。

2.2 有效性

使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，除AECOPD患者的動脈血?dú)舛趸挤謮?PaCO2)水平外，乙酰半胱氨酸泡騰片可以改善COPD和AECOPD患者的第1秒用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)、FEV1/FVC和動脈血?dú)庋醴謮?PaO2)水平，以及COPD患者的PaCO2水平，與對照組相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具體分析結(jié)果數(shù)據(jù)見表1。

表1 乙酰半胱氨酸泡騰片對COPD和AECOPD患者肺功能、血?dú)夥治鲋笜?biāo)效果的Meta分析結(jié)果

對于COPD穩(wěn)定期患者的急性加重風(fēng)險(xiǎn)，乙酰半胱氨酸泡騰片組與本組治療前或安慰劑組相比可減少患者1年內(nèi)急性加重次數(shù)(本組治療前后比較：治療前(1.83±0.97)次vs. 治療后(1.17±0.85)次，P<0.05；與安慰劑組比較：乙酰半胱氨酸泡騰片組0.96次/年vs. 安慰劑組1.71次/年，P<0.05)[9,28]，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但另有研究結(jié)果顯示，乙酰半胱氨酸泡騰片組與安慰劑組患者1年內(nèi)急性加重率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)[29]。

2.3 經(jīng)濟(jì)性

1篇成本分析研究[30]結(jié)果顯示，AECOPD合并Ⅱ型呼吸衰竭患者接受乙酰半胱氨酸泡騰片聯(lián)合常規(guī)治療，相對于單純常規(guī)治療，其住院時(shí)間顯著縮短，住院費(fèi)用顯著減少(10 395.1元vs. 14 588.7元)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；利用其有效性數(shù)據(jù)進(jìn)行成本-效果分析發(fā)現(xiàn)，每多有效治療1例患者可以節(jié)省315.3元，見表2。提示乙酰半胱氨酸泡騰片聯(lián)合常規(guī)治療相對于常規(guī)治療更具有經(jīng)濟(jì)性。

表2 乙酰半胱氨酸泡騰片治療COPD的成本-效果分析

2.4 創(chuàng)新性

NAC原料呈強(qiáng)酸性，pH為1.5～2.5，有類似蒜的臭氣，且有引濕性[31]。普通片劑、顆粒劑、溶液劑以及霧化吸入劑型在工藝過程中均無法調(diào)整其pH，對消化道黏膜刺激大。乙酰半胱氨酸泡騰片加入堿性發(fā)泡劑碳酸氫鈉，可將pH調(diào)整至4左右，降低強(qiáng)酸性對胃黏膜的刺激，并增強(qiáng)穩(wěn)定性。

2.5 適宜性

乙酰半胱氨酸泡騰片需用溫開水溶解后服用，藥物溶液氣芳香，易拆分零散劑量。與顆粒劑相比，泡騰片可自動崩解，不需手動混勻；與普通片劑和膠囊劑相比，泡騰片更適合兒童、吞咽困難以及對氣味敏感等特殊人群使用，有利于提高患者服藥依從性。

2.6 可及性

根據(jù)易聯(lián)招采網(wǎng)2021年全國各省執(zhí)行的中標(biāo)采購價(jià)格數(shù)據(jù)，按NAC 0.6 g治療COPD的日劑量計(jì)算，乙酰半胱氨酸普通片劑日治療費(fèi)用最低(3.69～4.53元/日)，其次為泡騰片(4.49～6.32元/日)，膠囊劑、顆粒劑日治療費(fèi)用分別為4.93～6.00、5.68～11.94元/日，吸入溶液日治療費(fèi)用最高(18.76～138.40元/日)。乙酰半胱氨酸泡騰片價(jià)格水平與普通片劑基本相當(dāng)，低于吸入溶液。

可獲得性方面，乙酰半胱氨酸泡騰片目前為國家基本醫(yī)保乙類藥品，限定支付范圍為COPD患者。醫(yī)療機(jī)構(gòu)配備情況方面，全國各省、直轄市不同級別醫(yī)療機(jī)構(gòu)均有配備乙酰半胱氨酸泡騰片，其中一級及未定級醫(yī)療機(jī)構(gòu)占比為65.3%。

可負(fù)擔(dān)性方面，本研究在計(jì)算可負(fù)擔(dān)性時(shí)使用國家統(tǒng)計(jì)局公布的2021年全國居民人均可支配收入35 128元作為參考[32]。由于COPD治療療程和用藥周期較長，因此，以居民年收入代替日薪進(jìn)行計(jì)算。計(jì)算公式為：可負(fù)擔(dān)性=限定日劑量×單位劑量價(jià)格×365/居民年均可支配收入。乙酰半胱氨酸泡騰片可負(fù)擔(dān)性均<1，可負(fù)擔(dān)性良好。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，安全性方面，乙酰半胱氨酸泡騰片總體不良事件發(fā)生率與安慰劑或空白對照相當(dāng)，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。有效性方面，乙酰半胱氨酸泡騰片可改善COPD患者的臨床療效、肺功能和血?dú)夥治龅冉Y(jié)局指標(biāo)，其中FEV1、FVC、FEV1/FVC、PaO2、PaCO2水平與安慰劑或空白對照比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，乙酰半胱氨酸泡騰片可減少急性加重風(fēng)險(xiǎn)，驗(yàn)證了其對COPD治療的臨床療效和安全性。經(jīng)濟(jì)性方面，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用乙酰半胱氨酸泡騰片可帶來經(jīng)濟(jì)學(xué)獲益。乙酰半胱氨酸泡騰片因藥品制劑特點(diǎn)和創(chuàng)新性，在適宜性方面更有利于吞咽不便或?qū)馕睹舾械幕颊呷巳?。根?jù)國內(nèi)居民收入水平和市場供應(yīng)情況，乙酰半胱氨酸泡騰片有較好可及性。

本研究尚存在一定局限性：(1)納入文獻(xiàn)中乙酰半胱氨酸泡騰片的使用劑量有差別(0.6～1.8 g/d不等)，另外由于治療療程和觀察時(shí)限的差異(1周至1年不等)，導(dǎo)致結(jié)果可能存在一定誤差。(2)本研究側(cè)重于已發(fā)表文獻(xiàn)資料的整合分析，有待結(jié)合真實(shí)世界數(shù)據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證。目前尚無針對COPD患者使用乙酰半胱氨酸泡騰片的高質(zhì)量藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，需進(jìn)一步探索乙酰半胱氨酸泡騰片在COPD患者人群的經(jīng)濟(jì)效益。