陳 寧，唐 婧，李 錦，楊學文，甄健存

(1.北京積水潭醫(yī)院藥學部，北京 100035； 2.清華大學附屬北京清華長庚醫(yī)院/清華大學臨床醫(yī)學院藥學部，北京 102218)

1975年，使用小鼠B淋巴細胞和骨髓瘤細胞進行融合的B細胞雜交瘤技術出現(xiàn)，制備出單克隆抗體[1]。1986年，第1個鼠源性單克隆抗體(以下簡稱“單抗”)藥物出現(xiàn)，經(jīng)過近40年的快速發(fā)展，單抗藥物在腫瘤、自身免疫、代謝和病毒感染等多個治療領域顯示出巨大的優(yōu)勢，成為全球生物制藥增長最快的領域，出現(xiàn)了多個年銷售額超過50億美元的“超級重磅藥物”[2]。因此，了解單抗藥物的研究現(xiàn)狀、熱點和發(fā)展前沿具有重要意義。CiteSpace軟件是結合科學計量學、數(shù)據(jù)可視化的特點發(fā)展起來的文獻分析軟件，著重用于研究某一領域文獻的基礎知識和熱點，預測研究的特征及演變趨勢[3]。本研究以中國知網(wǎng)(CNKI)和PubMed(http://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/)作為數(shù)據(jù)來源，篩選出單抗藥物相關文獻，通過CiteSpace軟件進行文獻計量和分析，探討單抗藥物研究現(xiàn)狀和熱點。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源與處理

本研究在CNKI中使用關鍵詞“‘單克隆抗體’ AND ‘藥物’”進行搜索。在PubMed中使用“(Monoclonal Antibody) AND (drugs)”進行搜索，導出數(shù)據(jù)后進行預處理，并通過CiteSpace軟件自帶的數(shù)據(jù)處理模塊轉換數(shù)據(jù)格式后，進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計與分析、生成知識圖譜。檢索時間為1982年1月至2022年1月。

1.2 方法

運用CiteSpace軟件進行如下參數(shù)設置：Time Slicing設置為下載的文獻發(fā)表的時間區(qū)間和間隔為1年，Node Type設置為“Keywords”，Selection Criteria設置為“TOPN”且N=50，設置完成后運行軟件，進行分析對比。

2 結果

分別從CNKI和PubMed中下載了相關文獻2 248和4 199篇。通過CiteSpace軟件的統(tǒng)計分析，從1982年開始，2個數(shù)據(jù)庫中單抗藥物的文獻量均呈增長趨勢，表明單抗藥物正受到越來越多的關注，成為學者研究的熱門領域。

2.1 CNKI結果

1982年1月至2022年1月，CNKI中有關單抗藥物的關鍵詞共有790個，前25位的高頻關鍵詞見表1?？梢?，目前國內(nèi)單抗藥物的研究熱點主要集中于單抗藥物的靶向治療、乳腺腫瘤和胃癌等腫瘤的治療以及免疫治療等方面。利用LLR算法，得到各個研究聚類包含的關鍵詞。具體關鍵詞聚類的代表領域有“抗體”“靶向治療”“臨床試驗”和“化療藥物”等。選擇共現(xiàn)頻次>10次、共聚最大的前11個聚類，每項研究領域包括的主要關鍵詞見表2。自2000年我國批準首個進口的利妥昔單抗以來，隨著一系列技術壁壘的突破和我國藥品審評審批制度改革，我國的抗體藥物產(chǎn)業(yè)也有了迅速的發(fā)展。

表1 CNKI中單抗藥物研究領域的高頻關鍵詞(前25位)

表2 CNKI中不同研究領域的主要關鍵詞

2.2 PubMed結果

檢索PubMed數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)1982年1月至2022年1月全球共有28個國家和地區(qū)發(fā)表了單抗藥物相關文獻，發(fā)文量排序居前10位的國家為美國(1 428次)、意大利(377次)、日本(288次)、中國(272次)、法國(219次)、德國(215次)、西班牙(104次)、加拿大(99次)、荷蘭(79次)和澳大利亞(66次)。美國目前是研究單抗藥物最活躍的國家，發(fā)文量遠高于其他國家。其他傳統(tǒng)生物學領域研究大國也是單抗藥物研究的主要力量，我國發(fā)文量排序居第4位，較2010年前進了6位，展現(xiàn)了在該領域研發(fā)的強勁實力[4]。美國、日本、荷蘭發(fā)文的中介中心性高，說明其在本身投入大量人力、物力資源進行研究的同時亦注重國際間合作。

1982年1月至2022年1月，PubMed中有關單抗藥物的關鍵詞共有186個，前25位的高頻關鍵詞見表3?？梢?，PubMed中單抗藥物的研究熱點主要集中于風濕免疫類疾病、骨髓瘤、乳腺腫瘤、多發(fā)性硬化等靶向治療以及臨床試驗方面。為更清晰地反映PubMed中單抗藥物研究的主要內(nèi)容，應用CiteSpace軟件對關鍵詞進行聚類分析，得到共聚最大的前10個聚類，每項研究領域包括的主要關鍵詞見表4。從聚類中可以發(fā)現(xiàn)，PubMed的聚類結果多在多發(fā)性骨髓瘤、多發(fā)性硬化、非小細胞肺癌、潰瘍性結腸炎和類風濕關節(jié)炎的治療方面。

表3 PubMed中單抗藥物研究領域的高頻關鍵詞(前25位)

單抗藥物的發(fā)展分為2個階段。第一階段為1986年首個單抗藥物獲得美國FDA的批準上市，單抗藥物的研究開始。但早期單抗藥物的鼠源性特點，使其容易引起人的免疫反應，研究一度碰壁。第二階段為20世紀九十年代末，使用DNA重組技術對小鼠表面氨基酸進行人源化改造，2002年第一個全人源單抗藥物上市，推動了新一輪單抗的發(fā)展[4]。

3 討論

通過對CNKI和PubMed收錄的文獻進行分析發(fā)現(xiàn)，單抗藥物研究的發(fā)文量與該領域總體趨勢相吻合，正處于大幅提升期。近40年來，越來越多的單抗藥物獲批上市，且有相當一部分單抗藥物正處于臨床試驗階段。

3.1 CNKI和PubMed中單抗藥物研究的共同熱點

對比CNKI與PubMed中導出文獻的關鍵詞，相一致的關鍵詞代表國內(nèi)外均感興趣的研究領域，如乳腺癌、抗體偶聯(lián)藥物(antibody drug conjugates，ADC)、臨床試驗和靶向治療等。

腫瘤治療領域一直是單抗藥物研發(fā)的主要方向，其中乳腺癌的治療是國內(nèi)外共同研究的重點，既包括HER2陽性乳腺癌的治療, 也有難治或耐藥的三陰性乳腺癌的治療，如Trop-2靶點的ADC，目前已成為治療最有效的手段之一[5]。

ADC也是國內(nèi)外均關注的熱點。ADC由連接子、單抗和細胞毒性小分子組成，單抗與腫瘤細胞表面的特異性抗原結合，使細胞毒藥物對腫瘤細胞準確殺傷。2000年，F(xiàn)DA批準第1代ADC類藥物Mylotarg上市[6]。2021年，我國首個治療胃癌的ADC類藥物維迪西妥單抗上市，促使胃癌成為單抗藥物國內(nèi)研究的重點。目前已發(fā)展至第3代ADC類藥物，實現(xiàn)了內(nèi)化抗原/抗體、新靶點、專有接頭和高藥物有效載荷等，達到了理想的高療效、高精準度、低毒性的治療目的[7-11]。

單抗藥物的臨床試驗在國內(nèi)外大量開展，截至2021年3月，僅ADC類藥物全球就有155項臨床試驗正在進行。近10年來，經(jīng)過臨床試驗，已有104個抗體藥物在美國FDA獲批上市[12]。我國已批準包括生物類似藥和創(chuàng)新型抗體藥物在內(nèi)的31種國產(chǎn)抗體藥物上市[13]，并有多個抗體藥物完成了臨床前研究。

3.2 CNKI和PubMed中單抗藥物研究的不同方向

對CNKI與PubMed中的關鍵詞進行對比，發(fā)現(xiàn)不同點在于研究方向的差異，如PubMed中關注多個免疫性相關疾病的治療，如特性應皮炎、多發(fā)性硬化、類風濕關節(jié)炎和潰瘍性結腸炎等，目前免疫性疾病的治療已成為單抗藥物開發(fā)的第二大熱點。但在我國，該研究方向內(nèi)容較少，我國在神經(jīng)性疾病領域中研究較多，如偏頭痛是2017年以來的研究熱點。

在PubMed中還關注單抗藥物的不良反應，包括全身性癥狀、血液系統(tǒng)和皮膚及其附件等[8,14]。研究結果顯示，使用抗程序性死亡受體1/程序性死亡受體-配體1單抗藥物治療后，甲狀腺不良反應的發(fā)生率可高達10%，引起了研究者的關注[15]。

綜上所述，近40年來，單抗藥物的研究取得了快速發(fā)展，在多個疾病治療領域占有一席之地。本研究通過CiteSpace軟件，客觀地對單抗藥物的研究現(xiàn)狀和熱點進行了分析，提示各國學者和機構在乳腺癌、ADC、臨床試驗和靶向治療4個方面展開了深入研究。期待發(fā)現(xiàn)越來越多的治療性生物靶點，能夠擴展單抗藥物的應用領域。我國抗體藥物產(chǎn)業(yè)也取得了長足發(fā)展，可以更好地滿足臨床需求。