章 陽郝 沖 曾永芬 陳浩飛 賈宏彬 金 毅,△

（1 徐州醫(yī)科大學(xué)麻醉學(xué)院，徐州221004；2 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院疼痛科，南京 210002）

帶狀皰疹相關(guān)性疼痛 (zoster-associated pain, ZAP)[1]是帶狀皰疹 (herpes zoster, HZ) 常見的并發(fā)癥，指帶狀皰疹康復(fù)過程中或康復(fù)后的神經(jīng)痛。HZ 病人早期即可出現(xiàn)痛覺的外周敏化，隨著病程持續(xù)，可進(jìn)展為帶狀皰疹后神經(jīng)痛 (postherpetic neuralgia,PHN)。2016 年《帶狀皰疹后神經(jīng)痛診療中國專家共識》定義PHN 為帶狀皰疹皮疹愈合后持續(xù)1 個月以上的疼痛[2]。流行病學(xué)研究顯示[3]，我國29.8%的HZ 病人會發(fā)展為PHN，其中60 歲以上病人的發(fā)生率為 65%，70 歲以上則高達(dá)75%，許多病人因無法耐受持續(xù)性中重度疼痛常常導(dǎo)致患焦慮、抑郁等，甚至有60%的病人產(chǎn)生自殺的想法[4]。2016年《帶狀皰疹后神經(jīng)痛診療中國專家共識》[2]中總結(jié)了可用于臨床治療的方式，但不同治療方式的有效率尚不明確。2018 年《帶狀皰疹中國專家共識》[5]中針對帶狀皰疹急性期疼痛僅推薦口服鈣離子通道阻滯劑、非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥和阿片類藥物治療，侵入性治療并未提及，僅依靠口服藥治療的有效率不盡如人意。神經(jīng)阻滯 (nerve block, NB) 具有操作簡單、快速有效和安全普及的特點，在基層醫(yī)院使用廣泛，也是基層醫(yī)師治療帶狀皰疹相關(guān)神經(jīng)痛最常用方法。有文獻(xiàn)[6～8]報道神經(jīng)阻滯可以用于治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛，近年國內(nèi)外學(xué)者[9～12]探討帶狀皰疹急性期使用神經(jīng)阻滯治療的有效性，認(rèn)為AHN病人接受NB 治療后可長期緩解疼痛，顯著降低PHN 發(fā)生率，但臨床證據(jù)并不充足，且HZ 病人皮損輕重不一、疼痛程度和疼痛性質(zhì)各不相同，如果不加干預(yù)，隨著病程的進(jìn)展，會有相當(dāng)部分病人逐漸形成慢性神經(jīng)病理性疼痛，即PHN。有研究[13]提出病人一旦發(fā)生了PHN，50%以上的病人治療后癥狀無改善?；诖耍狙芯繑M通過回顧性分析不同病程ZAP 病人接受神經(jīng)阻滯治療后的臨床效果和結(jié)局，總結(jié)神經(jīng)阻滯治療ZAP 的經(jīng)驗，為臨床尤其是基層醫(yī)師提供借鑒。

方 法

1.一般資料

本研究為回顧性研究，已通過南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院倫理委員會審核(2019NZKY-030-02)，收集南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院疼痛科自2018年6 月至2022 年6 月間共162 例診斷為ZAP 并行神經(jīng)阻滯治療的病人。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①入院診斷為帶狀皰疹神經(jīng)痛或帶狀皰疹后神經(jīng)痛；②疼痛視覺模擬評分法 (visual analogue scale, VAS) 評分≥4 以上；③除口服藥外，只接受神經(jīng)阻滯治療；④年齡≥18 歲。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①治療過程中接受過其他侵入性治療；②隨訪資料不全或失訪；③嚴(yán)重認(rèn)知障礙或不配合隨訪的病人。

2.數(shù)據(jù)收集和分組

通過醫(yī)院電子病歷管理系統(tǒng) (electronic medical record system, EMRS) 和電話隨訪，收集到符合納入標(biāo)準(zhǔn)的病人共162 例，基本信息包括性別、年齡、病程時間、體重指數(shù) (body mass index, BMI)、皰疹部位、高血壓病史、糖尿病病史、是否抗病毒治療等。其中2 例SHN 組病人和7 例PHN 組病人因住院期間行其他侵入性治療被排除，實際納入分析共153例。根據(jù)病人病程將病人分為急性帶狀皰疹性神經(jīng)痛 (acute herpetic neuralgia, AHN)（發(fā)病1～30 天）、亞急性帶狀皰疹性神經(jīng)痛 (subacute herpetic neuralgia, SHN)（發(fā)病31～90 天）和PHN（發(fā)病≥90 天）三組[14]，其中AHN 組70 例、SHN 組48 例、PHN組35 例。

3. 治療方法

所有病人入院后采用局部麻醉藥與糖皮質(zhì)激素復(fù)合液在超聲（TRU100 型，深圳駝人生物醫(yī)療電子股份有限公司）引導(dǎo)下行NB 治療，復(fù)合液為0.75%鹽酸羅哌卡因注射劑（75 mg/10 ml，浙江仙琚制藥）2 ml、注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（40 mg/支，輝瑞制藥比利時公司）40 mg（神經(jīng)組織親和力更好）、生理鹽水7 ml 的混合液，間隔7 天后重復(fù)治療1 次。單節(jié)段脊神經(jīng)根注射2 ml，周圍神經(jīng)（眶上、眶下、枕大神經(jīng)等）注射1 ml。除NB 治療外，病人根據(jù)需求口服抗驚厥藥普瑞巴林或加巴噴??；鎮(zhèn)痛藥物氨酚曲馬多、曲馬多緩釋片、氨酚羥考酮或羥考酮緩釋片，不作其余方法治療。

4.觀察指標(biāo)

采集三組病人入院時、出院時、出院后1 個月和3 個月疼痛VAS 評分、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(Pittsburgh sleep quality index, PSQI)、口服藥用量、病人滿意度評分 (likert scale) 和藥物不良反應(yīng)，計算出院后3 個月時治療有效率。

24 h 口服藥物劑量換算：抗驚厥藥物加巴噴丁和普瑞巴林統(tǒng)一換算為普瑞巴林當(dāng)量 (pregabalin equivalent dose, PED)[15]；鎮(zhèn)痛藥物換算為嗎啡當(dāng)量(morphine equivalent dose, MED)。

治療有效率計算：設(shè)定出院后3 個月時，病人VAS 評分仍 ≥3 的病人為治療無效，計算各組治療有效率。

5. 統(tǒng)計學(xué)分析

計量資料采用Shapiro-Wilk 檢驗判斷數(shù)據(jù)是否符合正態(tài)分布，用Levene 檢驗評估方差齊性。符合正態(tài)分布使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±SD)表示，組間比較采用單因素ANVOA。偏態(tài)分布則用中位數(shù) (M)和四分位間距 (IQR) 表示，組間比較采用Kruskal-Wails H 秩和檢驗，組內(nèi)比較使用Friedman 檢驗。計數(shù)資料用頻數(shù) (n) 和百分比 (%) 表示，比較采用卡方檢驗，對于重復(fù)測量的結(jié)局指標(biāo)，使用廣義估計方程進(jìn)行分析，P< 0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1. 一般資料

三組病人年齡、性別、BMI、高血壓病史、糖尿病病史、入院時VAS 評分、PSQI 評分、口服藥用量和使用過抗病毒藥物的人數(shù)比例和住院天數(shù)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P> 0.05，見表1）。

表1 三組病人一般資料Table 1 General information of three groups of patients

2. 疼痛VAS 評分比較

三組病人出院時VAS 評分均較入院時下降（P< 0.05，見表2）。與出院時比較，出院后在1個月和3 個月時AHN 組和SHN 組VAS 評分進(jìn)一步下降(P< 0.05)，而PHN 組無明顯變化。組間比較，出院后1 個月和3 個月，AHN 組VAS 評分降低優(yōu)于SHN 組（P< 0.05，見表2），與PHN 組的差異更顯著（P< 0.001，見表2）。

表2 三組病人VAS 評分變化Table 2 VAS score in three groups of patients

3. 治療后口服藥物用量變化

三組病人出院時PED 均高于入院時（P< 0.01，見表3），出院后1 個月和3 個月時，AHN 組和SHN 組PED 較出院時降低，但仍高于入院時用量；出院時和出院后組間均無明顯差異。與入院時相比，三組病人MED 出院時和出院后1 個月、3 個月均增加（P< 0.05，見表4）。AHN 組出院后3 個月、SHN 組后1 個月和3 個月、PHN 組出院后3 個月與出院時相比MED 均減少（P< 0.05，見表4）；出院后3 個月，AHN 組較SHN 組和PHN 組用量顯著降低，并且低于入院時使用量（P< 0.001，見表4），其余時間點組間無差異。AHN 組有5 例病人(7%)在1 個月內(nèi)完全停止口服藥，15 例病人(23%)在1～3 個月內(nèi)停止口服藥；SHN 組分別有3 例(6%)和1 例(2%)病人停用藥物；而PHN 組僅在3 個月時有1 例病人(3%)停用藥物。

表3 三組病人術(shù)后抗驚厥藥物用量變化Table 3 Changes in the dosage of postoperative anticonvulsants in three groups of patients

表4 三組病人術(shù)后阿片類藥物用量變化Table 4 Changes in postoperative opioid dosage in three groups

4. 治療后PSQI 評分

三組病人出院時PSQI 評分均較入院時明顯降低（P< 0.05，見表5）。與PHN 組比較， 出院后1 個月和3 個月時AHN 組和SHN 組病人PSQI 評分下降更顯著（P< 0.001，見表5），AHN 組和SHN組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表5 三組病人術(shù)后PSQI 評分比較Table 5 Postoperative PSQI scores were compared among the three groups

5. 治療后滿意度評分

與出院時相比，出院后病人滿意度不斷升高(P< 0.05)。AHN 組病人在出院后1 個月和3 個月時，明顯高于PHN 組(P< 0.001)和SHN 組（P< 0.01，見表6）。

表6 三組病人術(shù)后滿意度評分比較Table 6 Postoperative Likert scores were compared among the three groups

6.三組病人不良反應(yīng)

出院后AHN 組均未出現(xiàn)疼痛再發(fā)加重，而SHN 組有11 人(23%)、PHN 組有15 人(43%)出現(xiàn)；發(fā)生頭暈的病人AHN 組有2 人(3%)、SHN 組有2人(4%)、PHN 組有3 人(9%)；發(fā)生便秘的人次均 較 多，AHN 組 有8 人(11%)，SHN 組 有6 人(12%)，PHN 組有6 人(17%)，見表7。其余不良反應(yīng)未見。

表7 三組術(shù)后不良反應(yīng)人數(shù)比較Table 7 The number of postoperative side effects was compared among the three groups

7. 治療有效率

出院后 3 個月時AHN 組、SHN 組和PHN 組病人治療有效率分別為97.1%、77.1%和57.1%。

討 論

ZAP 是較常見的神經(jīng)病理性疼痛之一，但其發(fā)病機(jī)制不完全明確，臨床治療尚無根治之策[2]。神經(jīng)阻滯是臨床治療ZAP 最常用的方法之一，不管病程長短，大多數(shù)ZAP 病人接受神經(jīng)阻滯治療后均可在短期快速緩解疼痛。本研究中三組病人入院時均在使用抗驚厥藥（加巴噴丁或普瑞巴林）或/和鎮(zhèn)痛藥物（曲馬多、羥考酮或其與對乙酰氨基酚的復(fù)合劑），但疼痛控制不佳。入院后和出院前均接受了NB 治療，依據(jù)治療后疼痛變化調(diào)整口服用藥。少數(shù)重度疼痛病人在過程中使用了強(qiáng)阿片類藥物，但對于非癌痛病人指南推薦連續(xù)使用強(qiáng)阿片不超過1 個月，因此病人疼痛改善后應(yīng)及調(diào)整藥物，最長使用僅為3 周。三組病人口服藥物劑量雖然較入院時明顯增加，但出院時VAS 評分均在3 以下，睡眠質(zhì)量、治療滿意度均較入院時明顯改善，這與既往研究結(jié)果相似[16,17]。出院后1 個月和3 個月時，盡管三組病人均服用口服藥物，AHN 組病人疼痛緩解更好且更持久，較SHN 組和PHN 組改善更為顯著，且口服藥物劑量得以下降，出院后3 個月內(nèi)有30%的病人完全停藥，而SHN 組和PHN 組停止使用口服藥物的病人分別為8%和3%。此外，PHN 組高達(dá)46.9%病人在出院后3 個月內(nèi)再次發(fā)生輕度以上（VAS 評分≥4）的疼痛，SHN 組發(fā)生率為22.9%、而AHN 組發(fā)生率僅2.9%。其中2 例SHN 組病人和7 例PHN 組病人住院期間雖經(jīng)NB聯(lián)合口服藥物治療，依然無法耐受劇烈疼痛接受了脈沖射頻或脊髓電刺激治療。由此可見ZAP 病人越在早期行神經(jīng)阻滯治療對病人越有利。HZ 早期即可表現(xiàn)出外周敏化[2]，當(dāng)病人免疫力下降時，潛伏于脊神經(jīng)節(jié)或腦感覺神經(jīng)節(jié)中的水痘-帶狀皰疹病毒 (varicella-zoster virus, VZV) 再活化直接損傷神經(jīng)和支配皮區(qū)，機(jī)體免疫反應(yīng)增強(qiáng)，外周血中T 細(xì)胞亞群含量不斷變化[18]，釋放大量炎性因子，造成離子通道改變、周圍神經(jīng)異常放電和外周敏化，繼而激活脊髓背角和脊髓上神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致神經(jīng)元功能紊亂，下行抑制系統(tǒng)功能降低、引發(fā)持續(xù)性中、重度疼痛。神經(jīng)阻滯局部注射局部麻醉藥和糖皮質(zhì)激素，可以有效阻斷傷害性刺激的傳導(dǎo)、發(fā)揮局部抗炎、抑制神經(jīng)免疫反應(yīng)，對神經(jīng)元細(xì)胞具有膜穩(wěn)定作用[5]，從而調(diào)節(jié)和保護(hù)受損的神經(jīng)。AHN病人多表現(xiàn)為外周敏化，隨著病程的進(jìn)展，SHN 和PHN 病人脊髓及脊髓以上痛覺相關(guān)神經(jīng)元的興奮性異常升高或突觸傳遞增強(qiáng)，繼而發(fā)生中樞敏化。本研究中，AHN 組病人出院后未發(fā)生疼痛加重，而SHN 組和PHN 組發(fā)生率分別為23%和43%，也從另一方面印證了神經(jīng)阻滯治療對多數(shù)已經(jīng)發(fā)生脊髓和脊髓上中樞敏化的ZAP 病人，盡管可以短期緩解疼痛，但持續(xù)療效效果不佳。國內(nèi)專家共識提出的PHN 的定義[2]，即PHN 為帶狀皰疹皮疹愈合后持續(xù)1 個月及以上的疼痛，而國際上[19]定義皮疹愈合后持續(xù)3 個月以上的疼痛為PHN，理念和對疾病的認(rèn)知的改變凸顯出早期有效治療的必要性。PHN形成影響因素復(fù)雜，包括病人創(chuàng)面皮損程度、皮損

面積、自身免疫性疾?。愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)系紅斑狼瘡和炎癥性腸炎）、慢性阻塞性肺疾病、焦慮抑郁情緒、哮喘、職業(yè)、吸煙等多種危險因素[20]，NB 是否可以預(yù)防PHN 仍存有爭議，本研究未得出相關(guān)結(jié)論。

本研究中AHN 組有2 例病人出現(xiàn)頭暈，8 例病人出現(xiàn)便秘，與口服抗驚厥藥和阿片類藥物有關(guān)。SHN 組和PHN 組發(fā)生頭暈和便秘人數(shù)的增加，這與長期服用藥物劑量較高有關(guān)。三組病人均未出現(xiàn)與糖皮質(zhì)激素和神經(jīng)阻滯操作相關(guān)的不良反應(yīng)。

本研究存在的不足之處：本研究為回顧性研究，臨床治療以最大程度緩解病人ZAP 為目的，根據(jù)病人需求調(diào)整藥物鎮(zhèn)痛劑量，以及隨訪時間未按照PHN 定義分組的時間進(jìn)行，故無法統(tǒng)計AHN 和SHN 組病人PHN 的發(fā)生率。NB 的作用通過三組病人群體藥物劑量的變化，疼痛的緩解情況等來體現(xiàn)，初步探討NB 對不同病程ZAP 病人的影響。但不能排除不同病程ZAP 病人本身對口服藥物的用量和療程是否有差異，還需要通過大樣本隨機(jī)對照研究進(jìn)一步證實。

綜上所述，神經(jīng)阻滯治療可快速緩解ZAP 病人的疼痛，干預(yù)越早療效越佳，結(jié)局越好，且可以縮短病人全身用藥劑量和時間。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。