王晶嬈 綜述 張弘 審校

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院眼科醫(yī)院,哈爾濱 150001

異基因造血干細(xì)胞移植(hematopoietic cell transplantation,HCT)是治療多種血液系統(tǒng)疾病的有效手段,2019年中國進行了近萬例HCT[1]。盡管HCT的療效不斷改善,移植物抗宿主病(graft-versus-host disease,GVHD)仍是主要的并發(fā)癥和患者死亡的主要原因。根據(jù)臨床特征的不同,GVHD可以分為急性和慢性2種,約12%～17%的急性GVHD患者會出現(xiàn)眼部表現(xiàn),約60%～90%的慢性GVHD患者會出現(xiàn)眼部受累[2]。眼部GVHD主要包括3個重要的病理學(xué)過程,即淚腺功能障礙、瞼板腺功能障礙及角膜結(jié)膜炎癥[3-4]。HCT患者手術(shù)前的預(yù)處理方案引起廣泛組織損傷、供體T細(xì)胞活化導(dǎo)致出現(xiàn)“細(xì)胞因子風(fēng)暴”等是眼部急性GVHD的可能原因;眼部慢性GVHD的發(fā)病機制較為復(fù)雜,固有免疫與適應(yīng)性免疫協(xié)同作用參與了組織炎癥的維持及進展,并參與了纖維化的形成[5-6]。

雖然眼部GVHD通常不威脅生命,但會嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量,長期淚腺、角膜及瞼板腺受累會使患者出現(xiàn)角膜潰瘍、穿孔等致盲性并發(fā)癥,因此及時完善的治療對于改善患者的預(yù)后具有重要的作用。目前對于眼部GVHD的治療主要依靠局部抗炎及對癥治療、全身免疫抑制治療及手術(shù)治療。近年來,多種新的治療藥物及方法也處于研究及應(yīng)用階段,本文對眼部GVHD的治療及其進展進行綜述。

1 眼部GVHD的局部治療

1.1 局部抗炎治療

由于眼部GVHD為免疫性疾病,因此局部應(yīng)用抗炎藥物為其治療的關(guān)鍵。局部抗炎藥物主要包括鈣調(diào)磷酸酶抑制劑及皮質(zhì)類固醇。

1.1.1鈣調(diào)磷酸酶抑制劑 環(huán)孢素具有特異性抑制T細(xì)胞的作用,目前推薦0.05%或0.1%環(huán)孢素滴眼液1日2次長期治療,療程多為2～6個月,對于難治性患者,可以適當(dāng)增加用量(1日3～4次)[3,7]。人工淚液與環(huán)孢素的聯(lián)用可控制約半數(shù)患者的病情[8]。除了確診后應(yīng)用環(huán)孢素治療,多項研究認(rèn)為應(yīng)對HCT患者預(yù)防性應(yīng)用環(huán)孢素滴眼液延緩眼部GVHD的發(fā)生及進展[9-10]。最近歐洲發(fā)布了一種含有0.1%環(huán)孢素的新型陽離子乳化劑,但有研究對26例眼部GVHD患者應(yīng)用該藥時,近半數(shù)患者出現(xiàn)無法耐受的藥物不良反應(yīng)而選擇停藥[2,11-12]。因此在患者角膜病變較重時可以考慮應(yīng)用該劑型。

他克莫司較環(huán)孢素有更強的免疫抑制效果,也可以用于眼部GVHD患者的治療。每日局部應(yīng)用0.05%或0.1%他克莫司2～4次可以顯著改善眼部GVHD患者癥狀及淚液分泌情況[13-14]。他克莫司不僅具有良好的安全性,且與皮質(zhì)類固醇聯(lián)用時可以減少局部皮質(zhì)類固醇的用量及其引起的不良反應(yīng)。

盡管局部應(yīng)用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑已成為眼部GVHD治療的首選用藥,但由于目前缺乏對于大樣本量患者的長期隨訪,其停藥后的復(fù)發(fā)情況尚需要進一步研究。

1.1.2皮質(zhì)類固醇 眼部GVHD患者急性加重期常用局部醋酸潑尼松每日4次以減輕結(jié)膜炎癥及瘢痕改變,但由于其不良反應(yīng)多,提倡短期應(yīng)用并密切隨訪。

1.2 局部對癥治療

眼部GVHD患者常出現(xiàn)淚液缺乏及淚膜脂質(zhì)層缺乏,因此對于該病患者的對癥治療主要包括人工淚液、接觸鏡及瞼板腺功能不全的治療。

1.2.1人工淚液 人工淚液對于維持眼表完整性起到重要作用,由于含防腐劑和含磷滴眼液可以引起角膜鈣化和細(xì)胞毒性作用,因此治療眼部GVHD時主要采用無防腐劑和不含磷酸鹽的人工淚液、高粘度滴眼液和眼膏[15]。

1.2.2接觸鏡治療 角膜繃帶鏡可以改善眼部GVHD患者的不適癥狀及角膜染色情況,但由于其長期應(yīng)用易引起感染等并發(fā)癥,因此多推薦短期應(yīng)用[16-17]。鞏膜接觸鏡直徑為16～23 mm,具有透氧、直徑較大可以覆蓋整個角膜的特點,可以為角膜上皮提供長時間的潤滑作用,并可以保護角膜免受環(huán)境應(yīng)激時眼瞼機械性摩擦的影響。除此之外,其有助于穩(wěn)定患者視力、減輕角膜損傷,從而改善患者生活質(zhì)量,可以長期應(yīng)用于病情嚴(yán)重的眼部GVHD患者[18]。但由于該治療方式價格高昂且很多地區(qū)并未普及,因此其應(yīng)用較為局限。近來,有研究應(yīng)用鞏膜鏡作為眼部給藥裝置,對13例由多種病因(其中2例為眼部GVHD)引起的角膜新生血管患者長期給予貝伐單抗治療,其中12例患者角膜新生血管減退或消失,且在使用期間無患者出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)[18]。瞼裂較小的患者可以應(yīng)用角鞏膜接觸鏡,其直徑僅為12.5～15 mm,可以減少患者因鞏膜鏡佩戴困難帶來的不便[19]。

1.2.3瞼板腺功能不全的局部治療 對于出現(xiàn)瞼板腺功能不全的患者,可以采用物理治療方法,如瞼緣清潔和瞼板腺按摩以改善患者癥狀,口服四環(huán)素類藥物也可減輕瞼板腺炎癥從而改善腺體分泌和淚膜質(zhì)量[2]。每日4次應(yīng)用全氟己烷滴眼液可以快速緩解眼部GVHD患者癥狀[20],因此該藥可以作為癥狀嚴(yán)重患者的附加治療。近年來,多種新的物理治療方法已用于瞼板腺功能障礙相關(guān)干眼的治療中,包括Lipiflow熱脈動治療、強脈沖光治療等,并取得了較好的療效,但其在眼部GVHD中的應(yīng)用尚需進一步研究[21]。

1.3 自體血清

自體血清滴眼液含有維生素A、表皮生長因子、纖維連接蛋白及轉(zhuǎn)化生長因子-β,具有抗炎及營養(yǎng)作用,并在眼表上皮增生、分化及成熟中起到重要作用,可以促進角膜穩(wěn)態(tài)維持和傷口愈合,改善或穩(wěn)定眼部急、慢性GVHD患者癥狀且絕大部分患者不會出現(xiàn)眼部不良反應(yīng)[22]。

2 全身治療

對于出現(xiàn)多器官受累的GVHD患者,需立即進行全身免疫抑制治療;但若GVHD患者僅出現(xiàn)眼部受累,且局部治療難以控制病情進展時,也需考慮進行系統(tǒng)性治療。GVHD患者全身一線治療為皮質(zhì)類固醇,二線治療主要包括體外光化學(xué)療法、利妥昔單抗、西羅莫司、霉酚酸酯及蘆可替尼等。

2.1 一線治療

對于急、慢性GVHD患者,全身皮質(zhì)類固醇治療均為首選,推薦劑量為甲潑尼龍1 mg·kg-1·d-1或2 mg·kg-1·d-1[1]。GVHD患者眼部癥狀對皮質(zhì)類固醇和鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的反應(yīng)率約為23%[23]。在應(yīng)用皮質(zhì)類固醇1個月后應(yīng)對患者進行初步的療效評估以決定進一步的治療方法[24]。

2.2 二線治療

對于皮質(zhì)類固醇難治性GVHD患者,可以采用二線治療,體外光化學(xué)療法、利妥昔單抗、西羅莫司及霉酚酸酯的治療反應(yīng)率分別約為43%、31%、60%及33%[3]。蘆可替尼作為選擇性JAK抑制劑,是一種較新的經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的治療GVHD的藥物,Khoury等[25]對19例中重度、皮質(zhì)類固醇依賴性慢性GVHD患者應(yīng)用蘆可替尼,所有患眼均表現(xiàn)出部分癥狀好轉(zhuǎn)。

3 手術(shù)治療

患者癥狀嚴(yán)重不能耐受或出現(xiàn)威脅視力的并發(fā)癥,可考慮在控制眼表活動性炎癥后進行手術(shù)干預(yù)。眼部GVHD患者的手術(shù)治療主要包括淚點栓塞、羊膜移植、角膜移植及角膜緣干細(xì)胞移植等。

3.1 淚點栓塞

由于置入淚小點栓子可以減少淚液的流出,因此其常用于眼部GVHD患者的治療;對于癥狀嚴(yán)重的患者,也可以通過熱燒灼行永久性淚小點封閉的方法進行治療[26]。

3.2 羊膜移植及角膜移植

對于出現(xiàn)難治性角膜上皮缺損和角膜潰瘍的眼部GVHD患者,羊膜移植可以促進角膜愈合,預(yù)防角膜變薄甚至穿孔[15]。成分角膜移植及穿透性角膜移植在眼部GVHD患者中已有應(yīng)用[27];但由于眼表炎癥的持續(xù)存在,患者預(yù)后往往不佳。

3.3 角膜緣干細(xì)胞移植

角膜緣干細(xì)胞移植是治療角膜緣干細(xì)胞缺乏及修復(fù)受損角膜的有效方法,對于眼部GVHD雙側(cè)嚴(yán)重病變的患者可以采用異體角膜緣干細(xì)胞移植,供體角膜緣祖細(xì)胞的體外擴增或培養(yǎng)可以有效減少供體出現(xiàn)醫(yī)源性角膜緣干細(xì)胞缺乏的風(fēng)險,但是該方法有免疫排斥的風(fēng)險。為解決這一問題,Meller等[27]成功對1例出現(xiàn)進行性角膜結(jié)膜化和新生血管的嚴(yán)重眼部GVHD患者行來自同一骨髓捐贈者的角膜緣干細(xì)胞培養(yǎng)、移植,在隨訪的31個月中,該患者眼表狀態(tài)良好,未出現(xiàn)角膜緣干細(xì)胞缺乏復(fù)發(fā)及免疫排斥情況。Busin等[28]對2例患者同時進行了角膜緣干細(xì)胞及結(jié)膜組織的移植,相比于單純角膜緣干細(xì)胞移植,此方法可有效抑制患者杯狀細(xì)胞的減少和黏蛋白缺乏,改善患者的干眼癥狀。

4 新型療法

近年來,隨著對眼部GVHD發(fā)病機制研究的不斷深入,多種新的藥物及治療方式也被認(rèn)為可以用于該病的治療。

4.1 促泌劑

黏蛋白由結(jié)膜杯狀細(xì)胞和結(jié)膜、角膜上皮細(xì)胞共同分泌,眼部GVHD患者結(jié)膜杯狀細(xì)胞顯著減少,且結(jié)膜、角膜上皮大量炎細(xì)胞浸潤均引起黏蛋白分泌減少,導(dǎo)致患者出現(xiàn)淚膜不穩(wěn)定[29]。

瑞巴派德(Rebamipide)是一種黏膜保護藥物,可以刺激胃腸道黏膜生成前列腺素,增加黏液合成而常用于消化性潰瘍的治療,可以增加人角膜上皮細(xì)胞分泌黏蛋白(mucin,MUC)1、4及16,促進角膜和結(jié)膜損傷的愈合[30]。隨后Shamloo等[30]對眼部GVHD小鼠模型應(yīng)用該藥,發(fā)現(xiàn)其可以顯著增加小鼠淚液分泌并減輕角膜病變程度。未來尚需研究評估瑞巴派德在眼部GVHD患者中的療效及安全性。

地夸磷索(Diquafosol)為P2Y2受體激動劑,可以刺激眼表的P2Y2受體,通過升高細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度促進淚液分泌和誘導(dǎo)黏蛋白分泌。Yamane等[31]對長期應(yīng)用3%地夸磷索的10例眼部慢性GVHD患者進行了評估,發(fā)現(xiàn)其可以顯著改善患者的角膜上皮病變及淚膜穩(wěn)定性,在應(yīng)用過程中僅部分患者出現(xiàn)輕度不適及結(jié)膜充血,所有患者均能耐受該治療,無嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)出現(xiàn)。目前尚缺乏其在眼部急性GVHD患者中治療有效性的證據(jù)。

4.2 R348

Janus激酶(Janus kinase,JAK)和脾臟酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase,SYK)作為非受體酪氨酸激酶在T細(xì)胞活化增生及慢性炎癥的持續(xù)進展中起到重要作用[32]。Kheirkhah等[32]對20例眼部GVHD患者局部應(yīng)用JAK/SYK抑制劑R348治療12周,發(fā)現(xiàn)其可以顯著改善患者角膜熒光素染色的嚴(yán)重程度;其中2例患者出現(xiàn)眼部刺激癥狀,2例患者出現(xiàn)結(jié)膜充血,但所有患者均能耐受該治療。因此,該藥可能適用于出現(xiàn)眼表上皮病變的眼部GVHD患者,但這仍需通過更大樣本的研究進一步證實。

4.3 曲尼司特

曲尼司特(Tranilast)可以通過抑制核因子κB和腫瘤壞死因子-β誘導(dǎo)的細(xì)胞外基質(zhì)形成起到抗炎、抗纖維化作用,局部應(yīng)用0.5%曲尼司特可以延緩眼部慢性GVHD相關(guān)輕度干眼的進展,對于眼部慢性GVHD的早期治療可能有益[33]。

4.4 利非格斯

淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原(lymphocyte function associated antigen,LFA)-1是一種整合素蛋白,可以在CD4+T淋巴細(xì)胞表達(dá),其與配體細(xì)胞間黏附分子-1的相互作用參與了GVHD同種異體淋巴細(xì)胞向靶器官的遷移、T細(xì)胞的活化及隨后免疫細(xì)胞介導(dǎo)的組織損傷[20]。利非格斯(Lifitegrast)作為LFA-1拮抗劑,可以阻斷LFA-1與其配體細(xì)胞間黏附分子-1之間的相互作用。Chhabra等[20]對常規(guī)治療欠佳的18例眼部GVHD患者長期每日2次應(yīng)用5%利非格斯,發(fā)現(xiàn)10例患者的癥狀顯著改善。

4.5 肝素

眼部慢性GVHD患者上瞼結(jié)膜可見大量中性粒細(xì)胞浸潤,其可以釋放核染色質(zhì)復(fù)合體即中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)(neutrophil extracellular traps,NETs)參與眼表炎癥過程,眼表過度積聚的NETs及NETs相關(guān)蛋白可以促進T細(xì)胞的增生,促進角膜上皮病變及角結(jié)膜纖維化的形成,抑制瞼板腺上皮細(xì)胞的增生及分化[33]。由于肝素可以通過分解NETs減輕其誘導(dǎo)的T細(xì)胞、上皮細(xì)胞及成纖維細(xì)胞的改變,因此低于抗凝劑量的肝素滴眼液(100 IU/ml)為治療眼部慢性GVHD提供了一個新的思路[34]。

4.6 小干擾RNA治療

熱休克蛋白47(heat shock protein47,HSP47)是一種可以與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)前膠原特異性結(jié)合的應(yīng)激蛋白,HSP47陽性的成纖維細(xì)胞可以分泌大量膠原,參與了慢性GVHD中纖維化的形成[35]。Ohigashi等[36]對眼部慢性GVHD小鼠局部應(yīng)用含HSP47小干擾RNA的維生素A耦聯(lián)脂質(zhì)體,發(fā)現(xiàn)其可以逆轉(zhuǎn)小鼠淚腺纖維化,增加淚液分泌,未來可能會成為治療眼部慢性GVHD的新策略。

4.7 間充質(zhì)干細(xì)胞治療

間充質(zhì)干細(xì)胞作為一種多能干細(xì)胞,可以通過與黏附分子、生長因子及細(xì)胞外基質(zhì)蛋白和細(xì)胞因子的復(fù)雜相互作用產(chǎn)生適量的旁分泌因子,從而促進傷口愈合[37-38]。有研究發(fā)現(xiàn)對眼部GVHD小鼠結(jié)膜下注射間充質(zhì)干細(xì)胞可以減少角膜腫瘤壞死因子-α的表達(dá)及T淋巴細(xì)胞的浸潤,并抑制角膜的鱗狀上皮化生,對角膜起到保護作用[39]。

5 總結(jié)

由于每年進行HCT的患者逐漸增加,眼部GVHD作為影響患者預(yù)后的常見術(shù)后并發(fā)癥需要引起臨床醫(yī)生的廣泛重視。盡管局部對癥及抗炎治療已經(jīng)可以較有效地控制多數(shù)眼部GVHD患者的眼表炎癥,然而這些治療通常難以完全緩解患者的癥狀和體征,因此進一步研究眼部GVHD發(fā)病機制及治療方法將有利于尋求更可靠的臨床治療方案,提高患者的生活質(zhì)量并改善預(yù)后。目前由于缺乏大樣本量臨床研究,對于眼部GVHD治療效果的評估尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),因此主要依靠眼科醫(yī)生的經(jīng)驗治療。對于局部抗炎治療的療程,仍需進一步研究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突