孔文皓，張麗娟

山東中醫(yī)藥大學(xué) 山東濟南 250014

子宮內(nèi)膜異位癥（Endometriosis，EMs）是子宮內(nèi)膜腺體及間質(zhì)種植在子宮體以外的身體其他部位生長、浸潤的一種雌激素依賴性疾病。EMs作為一種育齡期女性的高發(fā)病、疑難病，臨床表現(xiàn)呈現(xiàn)多樣性，大多數(shù)患者具有痛經(jīng)、下腹痛、性交不適、不孕等癥狀，這嚴重困擾了患者的日常工作與生活[1]。本病的發(fā)病機制至今仍未明確，學(xué)者們普遍認同的學(xué)說包括由Sampson首次提出的種植學(xué)說、Robert MeyerSH提出的體腔上皮化生學(xué)說、誘導(dǎo)學(xué)說、遺傳及相關(guān)基因表達和調(diào)控異常、免疫與炎癥學(xué)說、在位內(nèi)膜決定論等[2]。EMs雖然從形態(tài)學(xué)角度上歸之于良性疾病，但在臨床行為學(xué)上卻有著種植、浸潤、遠處轉(zhuǎn)移等類似于惡性腫瘤的特征[3]，目前尚無法根治，西醫(yī)的治療方式以激素類藥物治療和手術(shù)治療為主，但存在不良反應(yīng)較大、術(shù)后復(fù)發(fā)率高等缺點。

中國古籍中雖然未記載EMs的病名，但從中醫(yī)角度EMs的異位內(nèi)膜組織周期性出血可以被看作“離經(jīng)之血”，而歷代學(xué)者普遍認同唐容川的《血證論》中論述的“離經(jīng)之血”皆為“瘀血”的理論，所以可以認為“血瘀”是貫穿EMs發(fā)生發(fā)展過程中的核心病機，活血化瘀為治療EMs的治療關(guān)鍵。目前中藥復(fù)方治療EMs的臨床療效日益顯著，但缺乏相應(yīng)的作用機制及臨床研究的系統(tǒng)整理和歸納分析，致使其在臨床應(yīng)用中受到限制，基于此，本文現(xiàn)對桂枝茯苓丸治療EMs的研究進行綜述，以期為更深一步的研究挖掘和臨床應(yīng)用推廣提供思路。

桂枝茯苓丸的基礎(chǔ)方藥探析

醫(yī)圣張仲景編纂的《金匱要略·婦人妊娠病脈證并治》首次記載了桂枝茯苓丸，原方包含桂枝、桃仁、牡丹皮、芍藥和茯苓五味中藥，主要用來治療婦科癥痼之癥。方中桂枝為君藥，辛甘而溫，歸心、肺、膀胱經(jīng)，行溫經(jīng)通脈、逐瘀消癥之效；桃仁味苦而平，歸心、肝、肺、大腸經(jīng)，牡丹皮苦辛而微寒，歸心肝腎經(jīng)，桃仁和牡丹皮皆有活血化瘀和散結(jié)消癥的作用，牡丹皮又能涼血以清散瘀久所化之熱，二者共為臣藥；芍藥苦而微寒，歸肝脾經(jīng)，養(yǎng)血和血，使破瘀而不傷正，并能緩急止痛；茯苓甘淡而平，歸心脾腎經(jīng)，能夠利水滲濕、健脾祛痰，起到協(xié)助君臣藥逐瘀消癥的作用，并能健脾益胃、扶助正氣；諸藥合用，溫通活血之中寓涼血養(yǎng)血之法，消補并行，共奏活血化瘀、緩消癥塊之功。桂枝茯苓丸活血化瘀、緩消癥塊的功效與EMs的核心病機不謀而合，相關(guān)研究表明桂枝茯苓丸治療EMs療效確切[4-6]。

桂枝茯苓丸治療子宮內(nèi)膜異位癥的作用機制

1 抑制異位內(nèi)膜的黏附、侵襲和轉(zhuǎn)移

多項研究表明，桂枝茯苓丸具有抑制異位內(nèi)膜的黏附、侵襲和轉(zhuǎn)移的作用。姚莉等[7]通過實驗研究發(fā)現(xiàn)桂枝茯苓膠囊可以顯著下調(diào)EMs患者血清中血管細胞黏附分子-1（VCAM-1）的水平來實現(xiàn)抑制異位內(nèi)膜黏附、遷移的作用。陳光元等[8]在探討桂枝茯苓丸對基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）表達的影響實驗時觀察到桂枝茯苓丸可以通過下調(diào)異位內(nèi)膜組織中MMP-9和MMP-2的表達實現(xiàn)阻礙異位內(nèi)膜的種植、侵襲和轉(zhuǎn)移的目的。張真真等[9]在研究桂枝茯苓丸抑制大鼠EMs侵襲轉(zhuǎn)移的作用機制中發(fā)現(xiàn)桂枝茯苓丸可以上調(diào)異位內(nèi)膜中金屬蛋白酶組織抑制因子-1（TIMP-1）的表達，抑制纖溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）和基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）的表達，下調(diào)腹腔液中白細胞介素-1β（IL-1β）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的水平，進而達到抑制異位內(nèi)膜侵襲和轉(zhuǎn)移的目的。

2 抑制異位內(nèi)膜的血管生成

新生血管的形成是異位內(nèi)膜成功種植并順利生長和存活的關(guān)鍵要素，因此在治療EMs的過程中抑制異位病灶中的血管新生則顯得尤為重要。林立鵬等[10]通過實驗研究發(fā)現(xiàn)桂枝茯苓丸能夠明顯減少EMs大鼠異位病灶中血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的含量，并抑制缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）的表達來實現(xiàn)阻礙EMs大鼠異位病灶中血管新生的目的，楊霄等在其研究中也得出了相似的結(jié)論[11]。劉明星等[12]通過實驗研究觀察到桂枝茯苓膠囊阻礙EMs大鼠子宮內(nèi)膜血管新生的作用機制可能是通過上調(diào)Caveolin-1蛋白的表達水平，從而抑制VEGF的表達來完成的。肖新春等[13]通過實驗研究驗證了桂枝茯苓膠囊能夠增加異位內(nèi)膜組織中水通道蛋白2、5（AQP2、5）的基因表達，減少水通道蛋白1（AQP1）的基因表達，進一步達到阻礙異位內(nèi)膜組織中的血管新生，令其萎縮、壞死的目的。綜上可知，桂枝茯苓丸能夠通過抑制異位病灶的血管新生來阻止異位內(nèi)膜的移植生長。

3 調(diào)節(jié)免疫和炎癥反應(yīng)

近年來諸多研究表明，免疫機制在EMs的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，而桂枝茯苓丸可以通過調(diào)控免疫功能來抑制EMs的發(fā)生發(fā)展。劉澤濱等[14]在觀察桂枝茯苓丸對EMs大鼠血清炎癥因子和免疫球蛋白水平的影響實驗時發(fā)現(xiàn)桂枝茯苓丸能夠減少EMs大鼠血清中炎癥因子白細胞介素IL-6、IL-8和免疫球蛋白IgG、IgA、IgM的含量，進而實現(xiàn)調(diào)節(jié)EMs大鼠免疫功能的目的。另有研究[15]證實了桂枝茯苓丸可以通過下調(diào)IL-8和IL-6的水平來調(diào)節(jié)免疫和炎癥反應(yīng)，阻礙EMs的發(fā)展進程。畢秋英等[16]的研究則驗證了桂枝茯苓膠囊能夠顯著減少EMs患者血清中CD8+、NK細胞的表達含量，增加CD4+和CD4+/CD8+的表達，進而提高EMs患者的免疫功能，抑制異位內(nèi)膜的種植生長，另一項研究也得到了相似的結(jié)論[17]。

4 誘導(dǎo)異位內(nèi)膜細胞的凋亡

肖新春等[18]的實驗研究驗證了桂枝茯苓膠囊能夠抑制異位內(nèi)膜細胞的存活和增殖，繼而使異位病灶萎縮，這大概是通過增加異位內(nèi)膜細胞中的Caspase-7基因表達，激活Caspase酶原活性，最終提升異位內(nèi)膜細胞的凋亡能力實現(xiàn)的。另一項實驗研究[19]則證明桂枝茯苓膠囊大概是通過下調(diào)EMs大鼠異位內(nèi)膜中組織生存素（Survivin）的過高表達，激活異位內(nèi)膜細胞中半胱氨酸蛋白-3（Caspase-3）的活化途徑，最終誘導(dǎo)細胞的凋亡和萎縮，實現(xiàn)治療內(nèi)異癥的目的，任郭英[20]在其研究中也得到了相似的結(jié)論。由此可知，桂枝茯苓丸能夠通過誘導(dǎo)異位內(nèi)膜細胞的凋亡來發(fā)揮對EMs的治療作用。

5 緩解EMs的疼痛癥狀

EMs作為誘發(fā)繼發(fā)性痛經(jīng)的最常見原因[21]，給患者的日常工作與生活帶來了極大的不便，而相關(guān)研究表明桂枝茯苓丸能夠一定程度上緩解EMs的疼痛癥狀。陳姣等[22]通過實驗研究發(fā)現(xiàn)了桂枝茯苓丸能夠顯著改善EMs大鼠的DRG神經(jīng)元損傷，減小異位內(nèi)膜組織中神經(jīng)纖維NF200的密度，并能夠下調(diào)細胞中NGF/Erk信號通路的Erk的磷酸化水平和NGF受體的表達，進而阻礙釋放神經(jīng)遞質(zhì)，達到緩解EMs疼痛的目的。孫蘭等[23]在實驗中發(fā)現(xiàn)桂枝茯苓膠囊能顯著緩解EMs痛經(jīng)大鼠的扭體反應(yīng)，并能明顯縮小子宮內(nèi)膜異位病灶的體積，使其呈現(xiàn)萎縮性改變，這大概和下調(diào)瞬時受體電位辣椒素亞型l（TRPV1）與神經(jīng)生長因子（NGF）的表達密切相關(guān)。陳光元等[8]在研究中證實桂枝茯苓丸可能是通過升高6-酮前列腺素F1α（6-keto-PGF1α）水平，降低血栓素B2（TXB2）水平，緩解子宮平滑肌痙攣，升高β-內(nèi)啡肽（β-EP）水平來達到緩解EMs疼痛的目的。

桂枝茯苓丸治療子宮內(nèi)膜異位癥的臨床研究

1 單方及加減應(yīng)用

李金利[24]在桂枝茯苓膠囊對比去氧孕烯炔雌醇片治療EMs患者的臨床研究中得出桂枝茯苓膠囊治療EMs的總有效率為96.6%的結(jié)論，臨床效果顯著并且安全性高。另一項[25]桂枝茯苓膠囊對比醋酸戈舍瑞林改善輕度EMs不孕患者術(shù)后妊娠結(jié)局的臨床試驗則證實了，腹腔鏡術(shù)后口服桂枝茯苓膠囊治療的患者臨床總有效率、排卵率和妊娠成功率都明顯高于對照組。姜珊珊[26]則在研究中觀察到桂枝茯苓丸加減可以顯著改善氣滯血瘀型EMs患者的痛經(jīng)持續(xù)時間和程度，并能降低患者的血清CA125水平。

2 聯(lián)合西藥

目前西醫(yī)治療本病的主要藥物有非甾體類抗炎藥（NSAID）、口服避孕藥、高效孕激素、孕激素受體拮抗劑、雄激素衍生物和促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）等，但存在療效一般、不良反應(yīng)較大等缺點，而多項研究結(jié)果表明在西藥常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用桂枝茯苓丸可以有效提高臨床有效率。胡小欣[27]等在研究中發(fā)現(xiàn)桂枝茯苓湯和炔諾酮片聯(lián)合應(yīng)用更有利于降低EMs患者的痛經(jīng)VAS評分，緩解性交痛及慢性盆腔痛，并能顯著降低巨噬細胞移動抑制因子（MIF）和血清環(huán)氧化酶（COX-2）的水平，且安全性高。何桂英[28]在加用桂枝茯苓膠囊對比單獨應(yīng)用米非司酮治療寒凝血瘀型EMs患者的臨床試驗中觀察到加用桂枝茯苓膠囊可以明顯改善患者的中醫(yī)證候，減小卵巢異位囊腫的體積，降低血清CA125和CA199的含量，并且在治療過程中沒有明顯的不良反應(yīng)發(fā)生。另一項研究[29]也得出了相似的結(jié)論，同時證實了加用桂枝茯苓膠囊有助于降低EMs患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率、提升受孕率。丁寧等[30]在探討桂枝茯苓丸聯(lián)合孕三烯酮對比單獨應(yīng)用孕三烯酮治療EMs的臨床研究中發(fā)現(xiàn)加用桂枝茯苓丸可以有效地緩解EMs患者的臨床癥狀和體征，下調(diào)血清IL-2、IL-8、VEGF的含量，并且有利于恢復(fù)卵巢功能。

研究表明約40%～50%的EMs患者合并不孕的臨床癥狀[31]，而加用桂枝茯苓丸可以明顯提高EMs患者的臨床妊娠率。李秀芳等[32]通過臨床試驗探究了EMs患者在降調(diào)節(jié)激素替代周期加服桂枝茯苓膠囊后行凍融胚胎移植（FET）的臨床療效，得出了在GnRHa治療的基礎(chǔ)上加用桂枝茯苓膠囊可以顯著提升EMs患者的臨床妊娠率和胚胎種植率的結(jié)論，并證明了這大概和下調(diào)血清中CA125的含量和改善EMs患者的炎性免疫功能等密切相關(guān)。另一項研究[33]則證明了加味桂枝茯苓湯聯(lián)合孕三烯酮可以顯著提升EMs不孕患者的妊娠率和緩解臨床癥狀，這大概和改善患者體內(nèi)的激素水平和下調(diào)血清中糖類抗原125（CA125）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的含量有關(guān)。目前西醫(yī)治療EMs除運用藥物治療外，還可選擇手術(shù)治療，但存在術(shù)后復(fù)發(fā)率高等局限，研究表明在運用常規(guī)藥物的基礎(chǔ)上加用桂枝茯苓丸可以有效降低術(shù)后復(fù)發(fā)率。趙娜等[34]在加用桂枝茯苓膠囊對比單獨應(yīng)用戈舍瑞林治療腹腔鏡術(shù)后的EMs患者的臨床試驗中證明了加用桂枝茯苓膠囊具有治療總有效率高、術(shù)后復(fù)發(fā)率低、受孕率高等優(yōu)點，并且能有效改善EMs患者的子宮動脈血流動力學(xué)、雌激素紊亂和下調(diào)血清輔助性T細胞1/輔助性T細胞2（Th1/Th2）細胞因子水平。另有研究證實了桂枝茯苓丸聯(lián)合GnRH類似物更加有利于改善EMs患者的術(shù)后炎癥反應(yīng)狀態(tài)[35]，降低患者術(shù)后的血清炎性因子水平，從而提升手術(shù)療效[36]。

3 聯(lián)合其他藥物或療法

丁仁波[37]等在探討桂枝茯苓膠囊聯(lián)合散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊對比GnRHa（達菲林）治療Ⅲ~Ⅳ期EMs伴不孕癥患者腹腔鏡術(shù)后的臨床療效時觀察到兩種方法治療的1年總有效數(shù)、妊娠數(shù)沒有顯著差異，但GnRHa（達菲林）組的1年復(fù)發(fā)數(shù)明顯高于桂枝茯苓膠囊聯(lián)合散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊組。陳宏霞[38]的臨床試驗則證實了孕三烯酮治療EMs患者的臨床總有效率顯著低于坤復(fù)康膠囊聯(lián)合桂枝茯苓膠囊?？佃嫉萚39]通過臨床試驗探討了中藥保留灌腸加服桂枝茯苓膠囊對比單純給予米非司酮治療EMs患者的臨床療效，從中得出接受中藥保留灌腸聯(lián)合桂枝茯苓膠囊的臨床總有效率為96.36%，顯著高于對照組，臨床療效令人滿意，并且復(fù)發(fā)率和不良反應(yīng)率也更低，另一項研究[40]也得出了相似的結(jié)論。閆倩倩[41]在研究中發(fā)現(xiàn)隔藥灸聯(lián)合桂枝茯苓丸治療痰瘀互結(jié)型EMs可以有效降低EMs患者的痛經(jīng)癥狀評分，降低血清的CA125水平，而且不良反應(yīng)率更低，較單一療法臨床有效率更高，值得臨床應(yīng)用與推廣。

小結(jié)與展望

EMs是一種育齡期女性的常見病、疑難病，因其慢性遷延難愈且易復(fù)發(fā)的特點，在臨床診療中需要長期管理。目前西醫(yī)對EMs的發(fā)病機制尚不明確，主要治療方式有激素類藥物和手術(shù)治療兩種，但臨床療效差強人意。而中醫(yī)藥在治療EMs上發(fā)揮了其獨特的優(yōu)勢，具體提現(xiàn)在緩解疼痛癥狀、減小異位病灶、預(yù)防降低術(shù)后復(fù)發(fā)、促進生育等各個方面?，F(xiàn)代醫(yī)家雖對EMs的病機各抒己見，但普遍認同EMs的異位內(nèi)膜組織周期性出血為“離經(jīng)之血”的看法，認為血瘀是貫穿EMs整個病程發(fā)展的主要病機，因此活血化瘀為治療本病的基本原則。桂枝茯苓丸出自東漢時期張仲景撰寫的《金匱要略》，被稱為活血化瘀第一方，經(jīng)過歷代醫(yī)家的不斷探索，桂枝茯苓丸在治療本病中突顯出重要的研究價值。

基于此，系統(tǒng)整理并歸納總結(jié)桂枝茯苓丸治療EMs的相關(guān)文獻發(fā)現(xiàn)：在基礎(chǔ)研究方面，桂枝茯苓丸可以通過抑制異位內(nèi)膜的黏附、侵襲和轉(zhuǎn)移，阻礙血管生成，調(diào)節(jié)免疫和炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)異位內(nèi)膜細胞的凋亡，鎮(zhèn)痛解痙緩解EMs的痛經(jīng)癥狀等作用機制來達到治療EMs的作用；在臨床研究方面，桂枝茯苓丸具有緩解痛經(jīng)癥狀、縮小異位病灶、提高臨床有效率及受孕率、降低術(shù)后復(fù)發(fā)率、調(diào)節(jié)激素及細胞因子水平等作用。近年來，已有不少基礎(chǔ)和臨床研究證實了桂枝茯苓丸治療EMs的相關(guān)作用機制，但基于中藥成分的復(fù)雜性和EMs遷延難愈的特點，未來仍需要更大樣本的臨床研究和更多基礎(chǔ)實驗來驗證桂枝茯苓丸對EMs發(fā)揮療效的關(guān)鍵通路和靶點，以便為臨床治療EMs提供新的思路。