康云 梅恒 綜述 胡豫 審校

細(xì)胞免疫治療是一種基于自身免疫系統(tǒng)的主動(dòng)性免疫療法，利用免疫細(xì)胞殺傷作用的相對(duì)特異性、記憶性和持久性，為腫瘤患者實(shí)現(xiàn)了更精準(zhǔn)、貫徹和長(zhǎng)效的治療模式。血液系統(tǒng)惡性腫瘤處于基因工程編輯的細(xì)胞療法的應(yīng)用前沿，至2022 年4 月，52.0%的細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品為嵌合抗原受體修飾的T 細(xì)胞（chimeric antigen receptor-modified T cells，CAR-T），而全球細(xì)胞免疫治療臨床試驗(yàn)中56.7%關(guān)注于血液腫瘤[1]。其中CAR-T 細(xì)胞被賦予非主要組織相容性抗原復(fù)合物（major histocompability complex，MHC）依賴(lài)性的靶向腫瘤殺傷能力，在多種造血系統(tǒng)惡性腫瘤患者中表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性[2]，這也促進(jìn)了多種靶向CD19 和BCMA 的 CAR-T 細(xì)胞產(chǎn)品的批準(zhǔn)上市，標(biāo)志著腫瘤免疫治療領(lǐng)域革命性進(jìn)展。

1 CAR-T 細(xì)胞療法在血液腫瘤中的應(yīng)用

應(yīng)用于腫瘤治療的過(guò)繼性細(xì)胞療法（adoptive cell therapy，ACT）包括淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞（lymphokine activated killer cells，LAK）、腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞（tumor-infiltrating lymphocytes，TILs）、TCR 工程T 細(xì)胞（T cell receptor engineered T cells，TCR-T）以及CAR-T 細(xì)胞和NK 細(xì)胞療法等[3]。在基礎(chǔ)免疫學(xué)、基因工程、基因編輯和合成生物學(xué)上的持續(xù)進(jìn)步，提供了將免疫細(xì)胞療法進(jìn)一步復(fù)雜化的機(jī)會(huì)，從而改善其效力和安全性，增強(qiáng)了在血液惡性腫瘤疾病等的治療潛力。嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor，CAR）是指由靶向結(jié)合抗原的單鏈抗體可變區(qū)、鉸鏈跨膜區(qū)和胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域構(gòu)成的重組跨膜分子，CAR 基因可通過(guò)多種病毒或非病毒載體在體外轉(zhuǎn)導(dǎo)至T 細(xì)胞，所制備的CAR-T 細(xì)胞在回輸后可遷移、重定向至腫瘤細(xì)胞并廣泛增殖發(fā)揮細(xì)胞毒性作用[2]。1 054 項(xiàng)注冊(cè)于www.clinicaltrial.gov 的關(guān)于CAR-T 細(xì)胞應(yīng)用于血液系統(tǒng)腫瘤的臨床試驗(yàn)中，淋巴瘤使用CART 最多，依次為急性淋巴細(xì)胞性白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）、多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）、慢性淋巴細(xì)胞性白血?。╟hronic lymphocytic leukaemia，CLL）、急性髓細(xì)胞性白血病（acute myeloid leukemia，AML）；然而，在實(shí)體瘤中CAR-T療法因其腫瘤固有異質(zhì)性以及抗原逃逸機(jī)制難以確定理想的靶抗原，同時(shí)抑制性的腫瘤微環(huán)境（tumor microenviroment，TME）使CAR-T 細(xì)胞衰竭失活[4-5]，治療有效性降低以及難以克服的靶向非腫瘤毒性成為了進(jìn)一步應(yīng)用的阻礙。

1.1 ALL

ALL 是淋巴前體細(xì)胞的惡性克隆性疾病，在兒童腫瘤中發(fā)病率最高，大多數(shù)成年人最終因化療耐藥而導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)[6]。目前，已有兩項(xiàng)商品化CAR-T 細(xì)胞產(chǎn)品即tisa-cel 和brex-cel 分別批準(zhǔn)用于兒童和25 歲以下年輕成人以及成人B-ALL，其共刺激域分別為CD28 和4-1BB。前者取得最小殘留病灶（minimal residual lesion，MRD）陰性的完全緩解（complete remission，CR）率為81%，后者CR 或完全緩解伴隨不完全血液學(xué)緩解（complete remission with incomplete count recovery，CRi）患者為71%[7-8]。隨著多項(xiàng)靶向CD19的CAR-T 細(xì)胞療法臨床試驗(yàn)進(jìn)展，部分患者由于抗原逃逸或CAR-T 細(xì)胞衰竭最終治療無(wú)效或復(fù)發(fā)，因此，尋找替代治療方案和提高CAR-T 細(xì)胞療效的持續(xù)性成為了目前研究的一大重點(diǎn)，包括提出CAR-T后行異基因造血干細(xì)胞移植或聯(lián)合藥物等鞏固治療的方案，開(kāi)發(fā)CD19 外其他靶點(diǎn)CAR-T 細(xì)胞，構(gòu)建CD19和CD22 串聯(lián)CAR-T 或聯(lián)合分別靶向CD19 和CD22的單靶CAR-T 細(xì)胞等多種策略[9]。盡管CAR-T 細(xì)胞治療在ALL 取得良好的完全緩解率，但與治療相關(guān)的抗原陽(yáng)性或抗原陰性復(fù)發(fā)仍需要通過(guò)創(chuàng)新的CART 療法設(shè)計(jì)方案來(lái)進(jìn)一步解決。

1.2 NHL

在ZUMA-1（NCT02348216）中，CD19 CAR-T 細(xì)胞axi-cel 用于治療難治復(fù)發(fā)性彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤（refractory/relapse diffuse large B-cell lymphoma，R/R DLBCL）患者，并成為首個(gè)獲批用于治療淋巴瘤的CAR-T 細(xì)胞產(chǎn)品，其長(zhǎng)期隨訪5 年OS 率達(dá)到了42.6%[10]。另一項(xiàng)ZUMA-7（NCT03391466）Ⅲ期臨床試驗(yàn)在R/R LBCL 成人患者中比較了Yescarta 與當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)治療方案用于二線治療的安全性和療效，結(jié)果顯示CAR-T 細(xì)胞治療效果優(yōu)于包括自體移植在內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)治療[11]，Yescarta 作為二線治療方案已被寫(xiě)入指南。Tisa-cel 在ELARA（NCT02445248）臨床試驗(yàn)中取得了高達(dá)86%的ORR，69%的CR 率[12]，被批準(zhǔn)用于治療已接受二線及以上化療方案的DLBCL、高級(jí)別大B 細(xì)胞淋巴瘤（B cell lymphoma，BCL）和轉(zhuǎn)化濾泡淋巴瘤（transformed follicular lymphoma，tFL）[13]。liso-cel 是第3 個(gè)被批準(zhǔn)上市的靶向CD19 的4-1BB CAR-T 細(xì)胞，其CD8 陽(yáng)性和CD4 陽(yáng)性 CAR-T 細(xì)胞比例為1∶1。TRANSCEND NHL 001（NCT02631044）臨床研究的ORR 為73%，CR 為53%[14]。Tecartus 即brex-cel 在ZUMA-2（NCT02601313）中ORR 為 92%，CR 為67%；安全性良好，因此也新增了R/R 套細(xì)胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）的適應(yīng)證[15]。相比ALL，淋巴瘤疾病中CAR-T 細(xì)胞治療取得了相對(duì)較低的CR 率，部分回顧性研究對(duì)tisa-cel、axi-cel、JCAR014 產(chǎn)品進(jìn)行了基于CR 率的療效比較以及基于CRS和免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome，ICANS）發(fā)生率的安全性比較，認(rèn)為axi-cel 相比另外兩個(gè)產(chǎn)品的安全性較低、療效更好，但仍有多種因素，如樣本量、真實(shí)世界療效和臨床特征差異等尚未被排除[16]。

1.3 MM

MM 是一種漿細(xì)胞異常增生并伴有單克隆免疫球蛋白或其多肽鏈亞單位合成分泌增多的惡性疾病，目前仍被認(rèn)為不可治愈。CAR-T 細(xì)胞治療在MM 取得了顯著的療效，使得其從一種治療反應(yīng)率低的腫瘤變?yōu)橹委熓侄味鄻?、可治療、可控制的疾病[17-19]。Idecel 在KarMMa（NCT03361748）臨床試驗(yàn)中ORR 為73%，嚴(yán)格完全緩解（stringent CR，sCR）率為33%，作為首項(xiàng)靶點(diǎn)為BCMA 的CAR-T 細(xì)胞產(chǎn)品批準(zhǔn)適用于先前接受過(guò)四線或以上骨髓瘤標(biāo)準(zhǔn)治療方案的成人難治復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤（refractory/relapse diffuse multiple myeloma，R/R MM）患 者[17]。Cilta-cel 即LCAR-B38M，其CAR 結(jié)構(gòu)中包含兩個(gè)駱駝重鏈結(jié)構(gòu)域組成的BCMA 識(shí)別表位，可能提高了CAR-T 對(duì)骨髓瘤細(xì)胞的識(shí)別特異性以及作用強(qiáng)度。CARTITUDE-1（NCT03548207）ORR 高達(dá)97%，其中sCR 為78%。療效良好的同時(shí)，能夠維持患者的長(zhǎng)期緩解，12 個(gè)月的PFS 為77%，12 個(gè)月的OS 為89%[18]。然而，抗BCMA 的CAR-T 細(xì)胞療法治療R/R MM 后患者復(fù)發(fā)或無(wú)效的問(wèn)題成為了進(jìn)一步改善其療效的最大阻礙之一。盡管在MM 中復(fù)發(fā)時(shí)BCMA 靶點(diǎn)丟失的情況較為少見(jiàn)，需要研發(fā)新型抗BCMA 的CAR-T 細(xì)胞療法以帶來(lái)更持久、深度的緩解。其中雙靶點(diǎn)CAR-T 包括BCMA聯(lián)合抗CD38 CAR-T 細(xì)胞、BCMA 聯(lián)合抗CS1 CAR-T 細(xì)胞等[19-20]，目前已有多個(gè)中心開(kāi)展臨床試驗(yàn)并發(fā)布數(shù)據(jù)，顯示其對(duì)于R/R MM 疾病的療效顯著。

1.4 其他血液腫瘤

應(yīng)用于CLL 的CAR-T 細(xì)胞主要靶向于CD19抗原，總體有效率為50%～80%，CR 率為20%～45%[21]。然而在AML 中，由于疾病分類(lèi)亞型多、腫瘤細(xì)胞的表面分子與造血干祖細(xì)胞等表達(dá)相近，找到高表達(dá)于所有腫瘤細(xì)胞及腫瘤干細(xì)胞上、但在正常細(xì)胞中不表達(dá)或極低表達(dá)的最佳靶抗原成為了CAR-T 細(xì)胞治療AML 最大的難點(diǎn)。AML CAR-T 中無(wú)類(lèi)似于CD19安全且高效的理想靶抗原，相比抗CD19 的CAR-T治療導(dǎo)致的B 細(xì)胞免疫缺陷，針對(duì)髓系細(xì)胞的靶向非腫瘤毒性不能通過(guò)補(bǔ)充免疫球蛋白而緩解，目前新型靶向CD70 的CAR-T 在前臨床開(kāi)發(fā)中展現(xiàn)了一定的治療活性[22]。T 細(xì)胞性惡性血液病的CAR-T 治療也亟需識(shí)別理想靶抗原，盡管其主要挑戰(zhàn)與CAR-T 自絞殺有關(guān)。CD7 表達(dá)于正常T 細(xì)胞和NK 細(xì)胞表面，且在絕大多數(shù)急性T 淋巴細(xì)胞白血病和部分T 細(xì)胞淋巴瘤為高表達(dá)。自然選擇CD7CAR-T 相比自體分選CD7 陰性T 細(xì)胞和供體來(lái)源T 細(xì)胞產(chǎn)品，在安全性良好的情況下取得了較好的臨床療效[23]。

2 CAR-T 細(xì)胞治療在血液腫瘤中的挑戰(zhàn)及應(yīng)對(duì)策略

目前，CAR-T 細(xì)胞療法在B 細(xì)胞血液腫瘤中顯示了較高的反應(yīng)率及CR 率，但CAR-T 細(xì)胞療法的安全性、療效和生產(chǎn)制造成本成為了制約其應(yīng)用的重要因素（圖1）。

圖1 血液腫瘤CAR-T 細(xì)胞免疫治療挑戰(zhàn)應(yīng)對(duì)策略

2.1 安全性問(wèn)題

CAR-T 細(xì)胞療法的相關(guān)并發(fā)癥主要包括CRS、ICANS、血液學(xué)毒性和其他并發(fā)癥（如感染、腫瘤溶解綜合征、凝血功能異常及HLH/MAS 等）[24]，其中CRS是最常見(jiàn)的靶向毒性，根據(jù)不同的產(chǎn)品可出現(xiàn)于CART 治療后2～14 天不等。CAR-T 細(xì)胞結(jié)合并殺傷相應(yīng)的目標(biāo)腫瘤細(xì)胞時(shí)，大量釋放包括IL-2、IL-8、IL-10、TNF-α、IFN-γ、GM-CSF 等細(xì)胞因子，通過(guò)旁觀者效應(yīng)進(jìn)一步交叉活化宿主體內(nèi)的抗原呈遞細(xì)胞和T細(xì)胞，進(jìn)而單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞活化后導(dǎo)致CRS 的關(guān)鍵參與因子IL-6 以及IL-1 的升高[25]。ICANS 出現(xiàn)于接受靶向CD19、CD22、BCMA 和多種血液腫瘤抗原的CAR-T 細(xì)胞療法的患者[7-15,17-19]，該臨床綜合征與回輸后CAR-T 細(xì)胞激活釋放大量細(xì)胞因子等相關(guān)，并且與由CAR-T 導(dǎo)致的患者自身免疫系統(tǒng)活化有關(guān)，相比CRS 其發(fā)病機(jī)制尚未明確。通過(guò)治療過(guò)程中的監(jiān)測(cè)和評(píng)估以及早期和積極的管理，高級(jí)別CRS 和ICANS 可以通過(guò)早期干預(yù)控制平穩(wěn)和消退，但仍舊無(wú)法對(duì)患者出現(xiàn)嚴(yán)重CRS 反應(yīng)進(jìn)行預(yù)測(cè)。因此，從CAR-T 細(xì)胞本身根本上改善安全性的多種途徑被提出。有研究發(fā)現(xiàn)，藥物阻斷或遺傳敲除CART 細(xì)胞IFN-γ 可降低與CRS 相關(guān)的巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞因子和趨化因子，減輕治療相關(guān)毒性同時(shí)下調(diào)免疫檢查點(diǎn)蛋白表達(dá)，增加持久性和抗腫瘤功效[26]。小分子藥物例可作為安全性開(kāi)關(guān)來(lái)減弱CAR-T 細(xì)胞的毒性，如達(dá)沙替尼（dasatinib）可抑制淋巴細(xì)胞特異性蛋白酪氨酸激酶（Lck）來(lái)影響CD3ζ 結(jié)構(gòu)的磷酸化從而減弱CAR 信號(hào)傳導(dǎo)，作為控制嚴(yán)重CRS 的有效藥理性關(guān)閉開(kāi)關(guān)，也可有助于ICANS 的治療[27]。由于固有免疫細(xì)胞不同的殺傷細(xì)胞因子譜，CAR-NK 細(xì)胞療法治療的NHL 和CLL 患者未出現(xiàn)IL-6 升高及其相關(guān)癥狀，同時(shí)CAR 結(jié)構(gòu)上整合的誘導(dǎo)的半胱天冬酶9（inducible caspase 9，iCas9）系統(tǒng)能觸發(fā)細(xì)胞凋亡，在出現(xiàn)不可接受的毒性作用時(shí)作為安全保障[28]。人類(lèi)白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）不相合的CAR-NK 細(xì)胞可避免αβTCR 介導(dǎo)的移植物抗宿主病風(fēng)險(xiǎn)，因此也是一種潛在的現(xiàn)貨通用型細(xì)胞療法。

2.2 靶抗原丟失/下調(diào)

除安全性問(wèn)題外，CAR-T 細(xì)胞療法仍面臨著在部分患者中無(wú)效或復(fù)發(fā)耐藥的難題，靶抗原丟失或下調(diào)、疾病進(jìn)展以及CAR-T 細(xì)胞本身擴(kuò)增持續(xù)不足，是CAR-T 細(xì)胞治療后持續(xù)緩解的主要限制[29]。腫瘤發(fā)生免疫逃逸的明確機(jī)制之一是靶抗原表達(dá)降低或完全喪失，從而對(duì)CAR 介導(dǎo)的細(xì)胞殺傷作用產(chǎn)生耐受。研究發(fā)現(xiàn)的與CAR-T 治療后CD19 陰性復(fù)發(fā)的相關(guān)機(jī)制包括CD19mRNA 可變剪接、譜系轉(zhuǎn)換、CD19膜輸出過(guò)程受阻和胞啃作用等[30]，其他導(dǎo)致抗原下調(diào)或丟失的其他途徑正在積極研究中。這些臨床和臨床前研究中表明，激活CAR-T 細(xì)胞和刺激其產(chǎn)生細(xì)胞因子的抗原表達(dá)水平和分布密度可能存在一定閾值，基于復(fù)發(fā)機(jī)制針對(duì)抗原逃逸進(jìn)一步改進(jìn)CAR-T 療法也成為了研究的新趨勢(shì)。針對(duì)除CD19 和BCMA 外的靶抗原，包括ALL 和NHL 的CD22[9]、MM 中的CD38、CS1[19-20]等，開(kāi)發(fā)新靶點(diǎn)、多靶點(diǎn)或組合不同靶點(diǎn)的CAR-T 療法有利于為多靶向策略是否能夠防止疾病發(fā)生治療相關(guān)的復(fù)發(fā)提供依據(jù)。

2.3 CAR-T 細(xì)胞本身及TME

目前，研究?jī)A向于從T 細(xì)胞相關(guān)因素的角度解釋抗原陽(yáng)性早期復(fù)發(fā)的情況，T 細(xì)胞在CAR 修飾之前的起始細(xì)胞表型如中央記憶或干細(xì)胞樣記憶T 細(xì)胞表型被認(rèn)為與CAR-T 細(xì)胞有效性相關(guān)[31]，特定的CAR-T 細(xì)胞回輸產(chǎn)品免疫表型在回顧性研究中被證明與緩解率相關(guān)，如CD27+PD-1-CD8+CAR-T 細(xì)胞比例能夠作為預(yù)測(cè)療效的顯著特征[29]。此外，圍繞優(yōu)化CAR 結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)來(lái)改善CAR-T 細(xì)胞的擴(kuò)增動(dòng)力學(xué)和存續(xù)能力，對(duì)4-1BB 和CD28 共刺激結(jié)構(gòu)域進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)前者能使CAR-T 效應(yīng)更久持久[2]，CAR 其他組成成分如抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域的特定特征、細(xì)胞外鉸鏈區(qū)以及跨膜結(jié)構(gòu)域的特征，對(duì)CAR-T 細(xì)胞特性的影響可能存在但尚待進(jìn)一步研究驗(yàn)證。1 例接受靶向CD19 的 CAR-T 治療的 CLL 患者出現(xiàn) CAR-T 細(xì)胞的二次擴(kuò)增高峰，擴(kuò)增的單個(gè)優(yōu)勢(shì)CAR-T 細(xì)胞克隆的 CAR 整合位點(diǎn)分布于抑癌基因 TET2（tet methylcytosine dioxygenase 2），導(dǎo)致了細(xì)胞中央記憶表型比例增加[32]。這表明CAR 基因由病毒載體整合至基因組的位置能夠在促進(jìn)CAR-T 的擴(kuò)增和存續(xù)上發(fā)揮作用。CAR-T 細(xì)胞的有效性在實(shí)體腫瘤的情況下也受到了很大限制，其浸潤(rùn)遷移至表達(dá)靶抗原的腫瘤細(xì)胞更加困難，同時(shí)需要鑒別新的腫瘤特異性抗原表位和克服抑制性TME 帶來(lái)的物理和代謝阻礙[5]。第4 代CAR-T 細(xì)胞，即通用細(xì)胞因子介導(dǎo)殺傷的重定向T 細(xì)胞（T-cells redirected for universal cytokine killing，TRUCK）或armed T 細(xì)胞，通過(guò)在CAR 結(jié)構(gòu)上整合活化T 細(xì)胞核因子（nuclear factor of the activated T cell，NFAT）轉(zhuǎn)錄相應(yīng)元件和需要在腫瘤區(qū)域分泌特定的轉(zhuǎn)基因蛋白的序列，使其能夠產(chǎn)生分泌如IL-7、CCL19[33]等細(xì)胞因子或趨化因子，募集并活化其他免疫細(xì)胞進(jìn)行免疫應(yīng)答，增強(qiáng)了抵抗TME 和病灶浸潤(rùn)能力。

2.4 制造工藝及成本

生產(chǎn)CAR-T 產(chǎn)品的時(shí)間和成本是擴(kuò)大CAR-T細(xì)胞治療臨床應(yīng)用的不容忽視的阻礙。CAR-T 細(xì)胞療法的制造工藝以及全流程管理策略發(fā)展迅速并逐漸成熟，但各項(xiàng)商品化CAR-T 產(chǎn)品的價(jià)格仍大幅提高了治療門(mén)檻。研究者們提出優(yōu)化制造工藝和制備通用現(xiàn)貨型CAR-T 產(chǎn)品以降低成本，同時(shí)能夠不受不同起始T 細(xì)胞數(shù)量或質(zhì)量影響建立穩(wěn)定高效的細(xì)胞生產(chǎn)體系。結(jié)合規(guī)律成簇的間隔短回文重復(fù)序列（clustered regularly interspaced short palindromic repeats，CRISPR）及其輔助蛋白（Cas9 蛋白）技術(shù)敲除T 細(xì)胞的TRAC 基因是一種常見(jiàn)的基因編輯通用型CAR-T 制備策略。在2 例嬰兒B-ALL 中，UCART19作為一種靶向CD19 的利用轉(zhuǎn)錄激活樣效應(yīng)因子核酸酶（transcription activator-like effector nuclease，TALEN）技術(shù)敲除TRAC 和CD52 基因的通用型CAR-T，在不需要白細(xì)胞分離術(shù)和橋接治療的條件下取得了具有臨床意義的的療效[34]。

3 結(jié)語(yǔ)與展望

近年血液腫瘤領(lǐng)域的CAR-T 細(xì)胞療法發(fā)展迅速，從患者的選擇、輸注產(chǎn)品的制造工藝、后續(xù)治療監(jiān)測(cè)管理到基礎(chǔ)機(jī)制的各方向研究使其成為了最有希望治愈腫瘤的免疫療法之一。但許多挑戰(zhàn)限制了其誘導(dǎo)緩解的安全性、有效性和持久性，仍需要?jiǎng)?chuàng)新性的系統(tǒng)研究不斷優(yōu)化CAR-T 細(xì)胞療法的設(shè)計(jì)和臨床轉(zhuǎn)化。CAR-T 細(xì)胞可作為一種選擇壓力促使腫瘤細(xì)胞發(fā)生抗原逃逸，導(dǎo)致了治療后患者的高復(fù)發(fā)率，其造成的靶向非腫瘤毒性的風(fēng)險(xiǎn)也伴隨著治療反應(yīng)出現(xiàn)。盡管存在挑戰(zhàn)，多種針對(duì)上述局限的潛在解決方案被提出，作為亟待探索的優(yōu)先研究領(lǐng)域，大量創(chuàng)新性策略有望改善CAR-T 細(xì)胞治療的安全性問(wèn)題并優(yōu)化療效反應(yīng)，促進(jìn)CAR-T 細(xì)胞治療應(yīng)用覆蓋更多血液腫瘤患者。