柳菁菁 張良 張爽 程穎

近年來，程序性細胞死亡受體1（programmed cell death-1，PD-1）及其配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）抑制劑為代表的免疫藥物在肺癌治療中被廣泛研究和應(yīng)用，成為無驅(qū)動基因晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的標準治療選擇，并實現(xiàn)了不可手術(shù)局部晚期NSCLC 鞏固治療、早期NSCLC 圍術(shù)期新輔助和輔助治療的全覆蓋。在小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）領(lǐng)域免疫治療也有優(yōu)異的表現(xiàn)，免疫聯(lián)合化療成為廣泛期SCLC（extensive-stage SCLC，ES-SCLC）的標準一線治療方案。免疫藥物在改變肺癌治療形式的同時也展現(xiàn)出尚佳的長期生存獲益，進一步奠定了其在肺癌治療中的基石地位。在不斷取得突破的同時，針對免疫治療領(lǐng)域也在進行著更深層次的探索，不斷調(diào)整和優(yōu)化治療策略，以期能夠給患者帶來更多的治療選擇和更大的療效和生存獲益，不同聯(lián)合治療的嘗試、治療模式的優(yōu)化、新靶點藥物的研發(fā)、生物標志物的探索等都是目前熱門的研究方向，本文將對免疫治療在肺癌領(lǐng)域的最新研究進展進行綜述。

1 NSCLC 免疫治療研究進展

1.1 可手術(shù)NSCLC 新輔助免疫治療研究進展

近年來新輔助治療成為一種有效的治療方法，有效的新輔助治療可以減少腫瘤體積、降低腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，從而縮小手術(shù)范圍，降低手術(shù)難度，提高手術(shù)的可行性和安全性，降低術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，對于臨界可切除的NSCLC 患者更具有臨床意義。既往研究提示新輔助化療的病理學(xué)完全緩解（pathological complete response，pCR）為2%～15%，而聯(lián)合放療作為新輔助治療并不能顯著提高pCR[1]。隨著免疫藥物在臨床中的廣泛應(yīng)用，新輔助免疫治療研究備受關(guān)注，與輔助治療相比，腫瘤切除前腫瘤抗原的存在可能產(chǎn)生更強、更持久的抗腫瘤T 細胞免疫反應(yīng)，使其對微轉(zhuǎn)移病灶更有效[2]。CheckMate159 研究[3]率先證實納武利尤單抗用于Ⅰ～ⅢA 期NSCLC 新輔助治療有良好的安全性和主要病理學(xué)緩解（major pathological response，MPR）獲益，此后多項研究探索了免疫單藥、雙免聯(lián)合及免疫聯(lián)合化療在可手術(shù)NSCLC 新輔助治療的療效（表1）。Ⅱ期單臂LCMC3 研究[11]進一步證實了免疫單藥新輔助的可行性，ⅠB～ⅢA 期和經(jīng)選擇ⅢB 期NSCLC 接受阿替利珠單抗新輔助治療2 周期后手術(shù)，術(shù)后阿替利珠單抗輔助治療1 年，MPR 達21%，pCR 為7%，92%的患者完全切除，驅(qū)動基因陽性患者無MPR，提示該類患者不適于免疫新輔助治療。Ⅱ期單臂研究NADIM[12]顯示ⅢA 期NSCLC患者在術(shù)前給予免疫聯(lián)合化療新輔助治療，術(shù)后行免疫單藥輔助治療的MPR 達82.9%，pCR 達63.4%；Ⅲ期研究CheckMate 816[6]進一步證實免疫聯(lián)合化療新輔助治療ⅠB（≥4 cm）～ⅢA 期NSCLC 的獲益，可降低疾病進展、復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險達37%，pCR 率為24.0%，顯著高于化療組的2.2%，基于此結(jié)果納武利尤單抗聯(lián)合化療成功獲批新輔助治療適應(yīng)證。NADIM Ⅱ研究[14]再次驗證納武利尤單抗聯(lián)合化療對比化療新輔助治療ⅢA/B 期NSCLC 患者具有優(yōu)勢，pCR 分別為36.8%和6.9%。當(dāng)下，免疫單藥多為1～2 個周期，免疫聯(lián)合多為2～4 個周期，給藥周期數(shù)仍缺乏統(tǒng)一標準。Ⅱ期研究neoSCORE[15]比較了2 個周期和3 個周期信迪利單抗聯(lián)合化療新輔助治療的療效，結(jié)果顯示3 個周期較2 個周期MPR 率增加14.5%，pCR 率增加4.9%，但該研究為單中心的小樣本研究，結(jié)論還需驗證。此外，新輔助治療研究終點的選擇尚存爭議，pCR、MPR 和無事件生存（event-free survival，EFS）是主要的終點替代指標，但能否轉(zhuǎn)化為總生存（overall survival，OS）獲益仍有爭議。上述NADIM研究中達到MPR 或pCR 患者的24 個月OS 率為100%，長期隨訪發(fā)現(xiàn)新輔助免疫聯(lián)合化療的pCR 與OS 密切相關(guān)。上述CheckMate 816 研究發(fā)現(xiàn)獲得pCR 和MPR 的患者EFS 更長，未來還需臨床研究提供更多的證據(jù)。在新輔助治療獲益人群的選擇方面，CheckMate 816研究中ⅠB/Ⅱ期患者新輔助治療后仍有12%未接受手術(shù)治療，中位殘存腫瘤細胞比例為28%，高于ⅢA期的8%，提示ⅢA 期可能更適合新輔助免疫治療。此外，免疫新輔助加輔助治療的全程模式也是目前的研究熱點，多項Ⅲ期研究如CheckMate77T、KEYNOTE-617、IMpower030 和AEGEAN 正在進行當(dāng)中。

表1 部分已發(fā)表的NSCLC新輔助免疫治療臨床研究

1.2 可手術(shù)NSCLC 輔助免疫治療研究進展

Ⅲ期研究IMpower010[16]報道，阿替利珠單抗可將主要研究人群Ⅱ～ⅢA 期患者的腫瘤復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險降低34%，先后獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準，用于治療PD-L1≥1%的Ⅱ～ⅢA 期NSCLC 在手術(shù)和含鉑輔助化療后的輔助治療適應(yīng)證；2022 年公布了PD-L1≥1%亞組最新數(shù)據(jù)，阿替利珠單抗對比最佳支持治療中位無病生存期（disease-free survival，DFS）的HR=0.43，且各關(guān)鍵亞組中幾乎均觀察到DFS 獲益以及良好的安全性。此外，帕博利珠單抗對比安慰劑輔助治療ⅠB（≥4 cm）～ⅢA 期可切除NSCLC 的Ⅲ期研究（KEYNOTE-091）在ITT 人群中也達到主要終點DFS，兩組分別為53.6 個月和42.0 個月（HR=0.76，95%CI：0.63～0.91)。近期研究提示[17]，無論是手術(shù)切除類型、淋巴結(jié)受累程度、腫瘤大小、輔助化療的類型和周期，帕博利珠單抗均能改善DFS。但該研究另一個主要終點PD-L1≥50%人群的DFS 無顯著差異，因為PD-L1 高表達人群不足30%，還需繼續(xù)隨訪觀察。目前，基于微小殘留病灶的狀態(tài)進行輔助免疫治療的兩項Ⅲ期研究MERMAID-1（NCT04385368）和MERMAID-2（NCT04642469）也在進行中，未來可能提供更加精準的輔助治療模式。

1.3 不可手術(shù)局晚期NSCLC 免疫治療進展

不可手術(shù)局晚期NSCLC 是異質(zhì)性強、復(fù)雜度高的一組疾病，約占初診患者的30%～40%，同步化放療（concurrent chemoradiation therapy，cCRT）或序貫化放療（sequential chemoradiation therapy，sCRT）是標準方案，但約30%患者會在治療2 年內(nèi)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)。2017 年P(guān)ACIFIC 研究評估了度伐利尤單抗用于cCRT 后鞏固治療的療效[18-19]，5 年生存率達42.9%[20]，較安慰劑組提升近10%。此后，多項研究針對免疫藥物的應(yīng)用進行探討（表2），并在優(yōu)化治療模式等方面進行嘗試。由于臨床中cCRT 對患者身體狀態(tài)要求較高且多數(shù)無法耐受，40%～70%的患者以sCRT 為主。GEMSTONE-301 研究[21]評估了cCRT 或sCRT 后舒格利單抗鞏固治療2 年對比安慰劑的療效。結(jié)果顯示，舒格利單抗在cCRT 或sCRT 亞組均顯示一致的無進展生存（progression-free survival，PFS）獲益，疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險降低36%。PACIFIC-6 研究[22]評估了sCRT 后給予度伐利尤單抗鞏固治療的療效，證實sCRT 可從免疫鞏固治療獲益。有研究嘗試前移免疫藥物的加入時機，如KEYNOTE-799 研究[23-24]采取免疫全程參與模式，在cCRT 前給予帕博利珠單抗聯(lián)合化療誘導(dǎo)治療1 周期，隨后cCRT 同步免疫治療2 個周期，放療結(jié)束后免疫維持治療，NSCLC 組和非鱗癌組的客觀緩解率（objective response rate，ORR）分別為70.5% 和70.6%，2 年OS 率分別為64.3%和71.2%。雖然免疫同步cCRT 的不良反應(yīng)較PACIFIC 模式增加，但3 級以上肺炎發(fā)生率未超過設(shè)定閾值。KEYLYNK012、PACIFIC2、CheckMate 73L等免疫聯(lián)合cCRT 的Ⅲ期研究也在進行中。免疫聯(lián)合新靶點藥物也是研究熱點，COAST 研究[25]探討度伐利尤單抗單藥、聯(lián)合抗CD73 抗體奧來魯單抗和聯(lián)合NKG2A 抗體莫那利珠單抗鞏固治療的療效和安全性，3 組ORR 分別為17.9%、30.0% 和35.5%，PFS 分別為6.3 個月、NR 和15.1 個月，新靶點藥物聯(lián)合模式值得進一步驗證，TIGIT 抗體的BGB-A317-A1217-301、PACIFIC8 等研究也在進行中。

表2 部分不可手術(shù)局晚期NSCLC 免疫治療臨床研究

1.4 晚期NSCLC 免疫治療進展

對于無驅(qū)動基因突變NSCLC，免疫治療成功實現(xiàn)從后線到一線治療的跨越，并在免疫單藥、免疫聯(lián)合化療、雙免聯(lián)合等領(lǐng)域均取得陽性結(jié)果。KEYNOTE024 研究[27]率先證實PD-L1≥50%人群接受帕博利珠單抗單藥一線治療與化療相比有顯著OS 獲益，并在多項研究[28-30]中得到了驗證。KEYNOTE189、KEYNOTE407 和IMpower130 等研究[31-33]證明免疫聯(lián)合化療可用于晚期NSCLC 的一線治療，將獲益擴大到全人群。中國自主研發(fā)的PD-1/PD-L1 抑制劑，如卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗、舒格利單抗等已獲批上市。首個獲得陽性結(jié)果的雙免治療晚期NSCLC 的Ⅲ期研究CheckMate227[34]為一線免疫“去化療”方案提供新的選擇。CheckMate9LA[35]推進納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗及短療程化療一線治療無驅(qū)動基因突變晚期NSCLC 的適應(yīng)證。阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐單抗和化療的IMpower150 研究[36]獲得了PFS 和OS 的雙獲益，對肝轉(zhuǎn)移和酪氨酸激酶抑制劑治療失敗的EGFR 敏感突變患者中觀察到PFS和OS 的顯著獲益。目前，對于特殊人群和免疫耐藥人群多種聯(lián)合治療模式的探索和優(yōu)化，以及對免疫新靶點藥物開發(fā)是目前研究熱點。

1.4.1 PD-L1 高表達人群免疫治療進展 多項研究證實PD-L1 高表達人群免疫單藥和免疫聯(lián)合化療均是可選策略，但單藥和聯(lián)合方案哪種性價比更高、化療的加入能否真正改善預(yù)后尚存爭議。一項匯總了12 項臨床研究的數(shù)據(jù)表明[37]，免疫聯(lián)合化療組OS 有延長趨勢（25.0 個月vs.20.9 個月，HR=0.82），但差異無統(tǒng)計學(xué)意義；中位PFS 分別為9.6 個月和7.1 個月（HR=0.69），ORR 聯(lián)合治療組高于單藥治療組（61%vs.43%），亞組分析提示75 歲以上老年患者接受免疫單藥具有更好的OS 和PFS 獲益。Ⅱ期研究WJOG10718L[38]評估了阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療PD-L1≥50%非鱗NSCLC 患者的療效，ORR為64.1%，PFS 為15.9 個月，與免疫單藥歷史數(shù)據(jù)對比，免疫聯(lián)合抗血管藥物提高了療效?？梢姶蠖鄶?shù)接受FDA 批準的免疫聯(lián)合化療治療PD-L1 ≥50%NSCLC 患者的OS 和PFS 結(jié)果可能與單用免疫相當(dāng)或更優(yōu)，免疫聯(lián)合抗血管藥物也有提高療效的趨勢，臨床應(yīng)用時要綜合評估患者因素、潛在獲益和風(fēng)險而決定是否采用聯(lián)合治療。

1.4.2 免疫耐藥人群的治療策略探索 免疫治療耐藥機制復(fù)雜，根據(jù)免疫應(yīng)答反應(yīng)耐藥模式分為原發(fā)性耐藥、適應(yīng)性耐藥和獲得性耐藥，耐藥機制又包含腫瘤內(nèi)生性耐藥和腫瘤外源性耐藥[39]。Kim 等[40]提出解腫瘤的適應(yīng)性免疫抵抗機制（adaptive immune resistance，AIR）是指導(dǎo)未來藥物研發(fā)的關(guān)鍵，并基于腫瘤免疫微環(huán)境PD-L1 表達和腫瘤浸潤淋巴細胞（tumour-infiltrating lymphocytes，TILs）將腫瘤分為4 種類型：Ⅰ 型：PDL1-/TIL-、Ⅱ 型：PDL1+/TIL+、Ⅲ型：PDL1-/TIL+和Ⅳ型：PDL1+/TIL-，根據(jù)不同腫瘤類型可能潛在的AIR 機制決定如何采用聯(lián)合治療策略，同時提出改變腫瘤微環(huán)境、阻斷免疫抑制機制、增強T細胞介導(dǎo)的免疫是未來聯(lián)合策略的三個方向。如何克服和逆轉(zhuǎn)耐藥是當(dāng)下研究熱點，目前免疫聯(lián)合治療策略以及癌癥疫苗是針對免疫耐藥人群重要的探索方向。Lung-MAP 子研究S1800A[41]比較了雷莫西尤單抗聯(lián)合帕博利珠單抗和標準方案治療免疫和化療失敗患者的療效，兩組的中位OS 分別為14.5 個月和11.6 個月（HR=0.69），提示免疫聯(lián)合抗血管的去化療方案可能是克服耐藥的一種潛在策略。卡博替尼是一種多靶點TKI 藥物，COSMIC021 研究[42]評估了卡博替尼聯(lián)合阿替利珠單抗治療免疫耐藥非鱗NSCLC 的療效，ORR 為19%，中位OS 為13.8 個月。此外，癌癥疫苗也在克服耐藥人群進行了探索，OSE-2 101 是一種新抗原表位的癌癥疫苗，適用于HLA-A2 陽性患者，能夠刺激T 淋巴細胞識別和攻擊癌細胞。Ⅲ期研究Atalante-1[43]顯示在免疫耐藥人群二線應(yīng)用OSE-2 101和標準化療的中位OS 分別為11.1 個月和7.5 個月（HR=0.59），F(xiàn)DA 已經(jīng)授予其孤兒藥資格。目前，免疫與靶向、化療、癌癥疫苗和其他靶點藥物的聯(lián)合多項研究正在進行中，有望為免疫耐藥人群提供新的治療策略。

1.4.3 免疫新靶點藥物的研發(fā) 新型免疫靶點藥物近年來不斷被開發(fā)，例如靶向共抑制性受體（LAG3，TIM3，BTLA、TIGIT 等）、協(xié)同刺激分子（CD137、OX40、CD40、GITR 等）、腫瘤微環(huán)境中的免疫細胞（MDSCs、Tregs）的新藥臨床研究均在進行中?？扇苄訪AG-3 蛋白Eftilagimod alpha（Efti）可通過介導(dǎo)抗原呈遞細胞和CD8T 細胞活化，與免疫藥物具有協(xié)同作用。TACTI-002 研究[44-45]的隊列B 結(jié)果顯示efti聯(lián)合帕博利珠單抗二線治療免疫難治性NSCLC 的6個月OS 率為73%。隊列A 數(shù)據(jù)顯示efti 聯(lián)合帕博利珠單抗一線治療PD-L1 未經(jīng)選擇NSCLC 具有較好的療效，ORR 為37.7%，中位PFS 為6.9 個月。此外，多種新型靶點藥物處于早期研發(fā)階段，值得期待。

2 SCLC 免疫治療研究進展

免疫已經(jīng)成為ES-SCLC 的一線標準治療方案，但OS 獲益僅為2 個月左右，SCLC 的臨床實踐中仍有很多未被滿足的治療需求，多個免疫藥物相繼在ESSCLC 一線治療進行了探索。阿得貝利單抗是中國自主研發(fā)的PD-L1 抑制劑，在阿得貝利單抗聯(lián)合化療一線治療中國廣泛期SCLC 的Ⅲ期研究（CAPSTONE-1）中[46]，阿得貝利單抗聯(lián)合化療OS 顯著優(yōu)于安慰劑聯(lián)合化療（15.3 個月vs.12.8 個月，HR=0.72，95%CI：0.58～0.90），在PFS，ORR，應(yīng)答持續(xù)時間（duration of response，DOR）方面獲得改善，同時具有良好的安全性。在中國自主研發(fā)的新型PD-1 抑制劑斯魯利單抗聯(lián)合化療對比安慰劑聯(lián)合化療一線治療ES-SCLC 的國際多中心Ⅲ期研究（ASTRUM-005）中[47]，斯魯利單抗聯(lián)合化療的OS 達到15.4 個月，比對照組為10.9 個月（HR=0.63，95%CI：0.49～0.82），兩組的PFS 分別為5.7 個月和4.3 個月，斯魯利單抗聯(lián)合化療在ORR（80.2%vs.70.4%）和DOR（5.6 個月vs.3.2 個月）方面同樣具有優(yōu)勢。該研究首次證明PD-1 抑制劑也能夠為ES-SCLC 帶來生存獲益，基于此結(jié)果斯魯利單抗被FDA 授予SCLC 孤兒藥的稱號，斯魯利單抗聯(lián)合化療的方案成為中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）小細胞肺癌診療指南（2022 版）中推薦的治療選擇。

針對SCLC 的治療模式，研究者正在探索更多高效的治療策略。TIGIT 抑制劑與PD-1/PD-L1 抑制劑聯(lián)合發(fā)揮協(xié)同作用，在NSCLC 的Ⅱ期研究中取得初步療效[48]，但是在ES-SCLC 中TIGIT 抑制劑聯(lián)合阿替利珠單抗的Ⅲ期研究中[49]，并未在PFS 和OS 方面帶來額外的獲益?？寡芩幬锫?lián)合免疫治療在多種實體瘤獲得成功，多靶點抗血管藥物安羅替尼聯(lián)合PDL1 抑制劑TQB2450 和標準化療一線治療廣泛期SCLC 的Ⅲ期研究已經(jīng)完成入組，期待能為實現(xiàn)ESSCLC 一線治療OS 新的突破。此外多項將胸部鞏固放療加入到免疫聯(lián)合化療治療中的研究也正在進行。

獲益人群也是SCLC 免疫治療的重要探索方向。最近研究發(fā)現(xiàn)炎癥型SCLC（Ⅰ亞型，不表達ASCL1、NEUROD1 和POU2F3 3 種轉(zhuǎn)錄因子）有更多的免疫細胞浸潤，高表達免疫應(yīng)答相關(guān)基因，基于IMpower-133 研究的回顧性分析中發(fā)現(xiàn)與其他亞型相比，Ⅰ亞型患者接受免疫治療獲益更顯著（HR=0.566，95% CI：0.321～0.998）[50]，CASPIAN 研究回顧性分析也獲得了一致的結(jié)果[51]，提示Ⅰ亞型可能是SCLC 免疫治療獲益的人群，但仍需要進行大樣本的前瞻性研究進行驗證。

3 結(jié)語

免疫治療引領(lǐng)肺癌進入了長期生存時代，晚期NSCLC、不可手術(shù)局晚期NSCLC 和早期可手術(shù)NSCLC 的圍術(shù)期治療領(lǐng)域均取得成功并改變了臨床實踐指南，免疫聯(lián)合治療策略、新型免疫靶點藥物的研發(fā)以及對生物標志物物的探索將進一步助力免疫治療在NSCLC 的發(fā)展。在SCLC 領(lǐng)域，免疫治療聯(lián)合化療成為ES-SCLC 新的治療形式，中國自主研發(fā)的PD-1/PD-L1 抑制劑也為SCLC 免疫治療增添新的證據(jù)。未來，肺癌免疫治療研究將繼續(xù)在生物標志物、優(yōu)勢人群、新靶點、耐藥機制等方面進行更深層次的探索，為患者提供更多治療選擇，讓肺癌真正地進入慢病時代。