岳佑凇,張璐,王艷麗,謝夢(mèng)迪,李海洋,麻利杰,侯富國,路露,劉瑞新,李學(xué)林

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,鄭州 450046;2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部,鄭州 450000;3.河南省中藥臨床應(yīng)用、評(píng)價(jià)與轉(zhuǎn)化工程研究中心,鄭州 450000;4.河南中醫(yī)藥大學(xué)呼吸疾病中醫(yī)藥防治省部共建協(xié)同創(chuàng)新中心,鄭州 450046;5.河南省中藥臨床藥學(xué)中醫(yī)藥重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,鄭州 450000)

中藥配方顆粒[1]規(guī)避了傳統(tǒng)湯劑服用量大、攜帶不便等弊端,目前臨床使用量大,市場(chǎng)需求廣闊。2021年2月,國家藥品監(jiān)督管理局等多部委聯(lián)合發(fā)布《關(guān)于結(jié)束中藥配方顆粒試點(diǎn)工作的公告》[2],標(biāo)志著中藥配方顆?！昂笤圏c(diǎn)時(shí)代”[3]的到來。自2021年4月29日起,國家藥品監(jiān)督管理局相繼頒布了248種中藥配方顆粒國家藥品標(biāo)準(zhǔn),各省也相繼出臺(tái)了省級(jí)配方顆粒標(biāo)準(zhǔn),配方顆粒的生產(chǎn)走向規(guī)范化。但中藥配方顆粒仍面臨諸多挑戰(zhàn):①現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)覆蓋的品種范圍有限,仍有較多品種無規(guī)范的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn);②現(xiàn)有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的具體項(xiàng)目尚需進(jìn)一步完善;③執(zhí)行配方顆粒相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)政策情況可能存在偏差,監(jiān)管體制也有待進(jìn)一步完善;④配方顆粒與傳統(tǒng)湯劑間的等效性問題仍未得到真正解決,對(duì)比研究仍需深入。

近年來配方顆粒湯劑與傳統(tǒng)湯劑的對(duì)比研究,一定程度上為配方顆粒的臨床使用及推廣提供了理論依據(jù)。但兩者活性成分、藥理作用或臨床效果等的差異性及差異程度等問題依然懸而未決,限制了配方顆粒的推廣應(yīng)用及產(chǎn)業(yè)化發(fā)展。因此,筆者在本文對(duì)兩者的對(duì)比研究進(jìn)行綜述,梳理總結(jié)現(xiàn)有對(duì)比研究思路與方法中存在的關(guān)鍵問題,結(jié)合理論與實(shí)踐進(jìn)行分析,以期為配方顆粒湯劑與傳統(tǒng)湯劑的對(duì)比研究提供更完整的思路,推動(dòng)傳統(tǒng)湯劑的劑型優(yōu)化和配方顆粒產(chǎn)業(yè)蓬勃發(fā)展。

1 配方顆粒湯劑與傳統(tǒng)湯劑對(duì)比研究的必要性

中藥傳統(tǒng)劑型理論認(rèn)為:“湯者蕩也,去大病用之;散者散也,去急病用之;丸者緩也,不能速去之[4]”。這一理論是古人對(duì)于不同劑型的藥性特點(diǎn)及釋藥特點(diǎn)的高度概括,對(duì)于指導(dǎo)中藥臨床使用具有非常重要的意義。配方顆粒作為一種現(xiàn)代劑型,目前對(duì)其藥性及釋藥特點(diǎn)的研究并不多,在以適量熱水溶解為配方顆粒湯劑后,相較于傳統(tǒng)湯劑而言,患者服用體量減少,而傳統(tǒng)湯劑的劑型用藥理論,是否適用于配方顆粒湯劑值得深入研究。

傳統(tǒng)湯劑僅需將中藥飲片煎煮即得,而配方顆粒經(jīng)過提取、濃縮、制粒等環(huán)節(jié),兩者制備工藝不同,使飲片自身的偏性與其入湯劑時(shí)相比發(fā)生了明顯變化[5]。首先,提取、濃縮階段使得飲片中有效成分的受熱時(shí)間較傳統(tǒng)湯劑長,可能對(duì)藥物成分造成一定影響;其次,制粒環(huán)節(jié)輔料的加入,輔料種類、用量等因素也在一定程度上對(duì)藥物的吸收、分布、代謝等產(chǎn)生影響;最后,配方顆粒為直接開水沖服,與傳統(tǒng)湯劑相比,缺少組方藥物“共煎”的過程,也可能造成兩者間成分變化和臨床療效間的差異。因此,從化學(xué)成分、藥理藥效等方面研究因制備工藝不同所致的配方顆粒湯劑與傳統(tǒng)湯劑間的差異是亟待深入的重點(diǎn)。

2 配方顆粒湯劑與傳統(tǒng)湯劑對(duì)比研究進(jìn)展

近年來,配方顆粒湯劑和傳統(tǒng)湯劑間的對(duì)比研究主要從物質(zhì)基礎(chǔ)、藥理作用及臨床療效這幾個(gè)方面進(jìn)行?；瘜W(xué)成分方面:采用高效液相色譜法[6-9]、薄層色譜鑒別[10-12]等對(duì)兩者的化學(xué)成分進(jìn)行比較,發(fā)現(xiàn)部分單味中藥及復(fù)方,其配方顆粒湯劑與傳統(tǒng)湯劑在化學(xué)成分的種類及含量方面并無顯著差異[13-14],而針對(duì)具有差異者,研究人員根據(jù)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)臨床建議當(dāng)量進(jìn)行了校正[6,8];藥理作用方面[15-22],研究數(shù)據(jù)表明配方顆粒湯劑與傳統(tǒng)湯劑間的藥理作用孰優(yōu)孰劣并無規(guī)律可循。劉月波[22]發(fā)現(xiàn)麻黃湯全方飲片組相比配方顆粒組有更好的發(fā)汗作用(P<0.05);易成玉[20]基于體內(nèi)和體外研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)左金丸配方顆粒治療胃炎的作用效果優(yōu)于傳統(tǒng)湯劑;而黃大利[18]在研究石膏-知母的解熱藥效時(shí)發(fā)現(xiàn),湯劑與顆粒劑的解熱藥效無較大差異。臨床療效方面,收集并總結(jié)不同病證臨床患者服用配方顆粒湯劑與傳統(tǒng)湯劑后的療效差異,研究發(fā)現(xiàn)存在以下3種情況:①傳統(tǒng)湯劑優(yōu)于配方顆粒湯劑[22-24]。例如,比較兩類湯劑對(duì)老年功能性便秘臨床治療的效果時(shí),傳統(tǒng)湯劑組臨床治療有效率94.87%,配方顆粒組臨床治療有效率76.92%,兩組間數(shù)據(jù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)[24];②配方顆粒湯劑優(yōu)于傳統(tǒng)湯劑[25-27]。例如,歸脾湯配方顆粒劑在貧血女性患者中的顯效率、總有效率均優(yōu)于傳統(tǒng)湯劑(P<0.05)[27];③兩者間并無顯著差異[28-30]。例如,獨(dú)活寄生湯顆粒劑與飲片治療腎虛血瘀型膝骨關(guān)節(jié)炎效果無明顯差異[30]。

3 兩者對(duì)比研究過程中若干關(guān)鍵問題的探討

3.1原料來源一致性問題 ①已有部分研究采用同批次飲片自制配方顆粒與其所制傳統(tǒng)湯劑進(jìn)行比較[31-33],這一做法理論上保證了原料來源一致,具有可比性。但配方顆粒的制備屬于一個(gè)動(dòng)態(tài)變化過程,若選用自購飲片自制顆粒,實(shí)驗(yàn)室的制備過程與規(guī)?；墓I(yè)生產(chǎn)間存在較大差距,且自制顆粒質(zhì)量不穩(wěn)定,得出的結(jié)論并不足以為配方顆粒廠家的大規(guī)模生產(chǎn)及臨床科學(xué)用藥提供全面科學(xué)的參考;②有些研究中選用由配方顆粒廠家提供的配方顆粒及同來源飲片(同批次)[23,26,34],保證了原料來源一致性,但該做法實(shí)際上模糊了研究對(duì)象,使得進(jìn)行兩者間比較僅僅是在比較兩者間由于劑型、制備工藝不同所造成的差異,對(duì)比內(nèi)容局限,背離了進(jìn)行兩者對(duì)比研究是為了能夠更好反映臨床實(shí)際用藥情況的初衷,并且以個(gè)別廠家提供的同來源飲片及配方顆粒為研究載體所得出的研究結(jié)果可能較片面,不足以代表整個(gè)配方顆粒市場(chǎng);③有些研究則選用自購(藥材市場(chǎng)或醫(yī)院)飲片及自購(醫(yī)院)配方顆粒(不同批次)[6,8-9,35]。臨床實(shí)踐中,患者在醫(yī)院就診后,依據(jù)醫(yī)師所開處方進(jìn)行飲片的購買和湯劑的制備,不論是醫(yī)院代煎還是自煎,所購飲片與配方顆粒所用飲片批次都不可能保證完全一致,且廠家所用飲片與在醫(yī)院、藥店所購得的飲片質(zhì)量參差不齊。

在化學(xué)藥仿制藥一致性評(píng)價(jià)[36]過程中,也未要求待評(píng)價(jià)制劑與參比制劑所用原料要保持同一批次。保持原料來源一致這一做法本身可行性差且不合理,對(duì)于進(jìn)行配方顆粒湯劑與傳統(tǒng)湯劑間對(duì)比研究并無實(shí)踐意義。因此,基于臨床實(shí)際用藥情況的考量,在進(jìn)行兩者間對(duì)比研究時(shí),不事先人為控制傳統(tǒng)湯劑和配方顆粒飲片來源的一致性,這樣的研究結(jié)果更能反映臨床上兩者間的質(zhì)量差異。

3.2兩者間對(duì)比研究時(shí)所應(yīng)關(guān)注的主要矛盾有所偏差 配方顆粒湯劑與傳統(tǒng)湯劑間的對(duì)比研究所要關(guān)注的主要矛盾存在偏差,主要表現(xiàn)在以下兩個(gè)方面:一方面,大部分對(duì)比研究傾向于分析單煎、共煎的不同對(duì)湯劑中成分及藥效的影響[37-40],但這并不是現(xiàn)階段需解決的主要矛盾,現(xiàn)階段需解決的主要矛盾是使配方顆粒湯劑與傳統(tǒng)湯劑在指標(biāo)成分、藥理作用及臨床療效等方面基本保持一致,允許變動(dòng)的范圍在某一個(gè)限定值(如±10%或±20%)內(nèi),即不論相應(yīng)品種的配方顆粒是否已出臺(tái)國家標(biāo)準(zhǔn),且不論國家標(biāo)準(zhǔn)中已經(jīng)規(guī)定了濃縮比。因即便國家標(biāo)準(zhǔn)出臺(tái)了,配方顆粒的實(shí)際生產(chǎn)過程仍有待監(jiān)管和確認(rèn)。當(dāng)這一主要矛盾解決后,在一定條件下,單煎、共煎的問題可能由次要矛盾轉(zhuǎn)化為主要矛盾,屆時(shí)可將更多精力放在研究單煎、共煎對(duì)于成分的影響以及如何科學(xué)合理的減少這些影響等問題上;另一方面,要開展有關(guān)單味藥[7,41-43]的配方顆粒湯劑與傳統(tǒng)湯劑間差異規(guī)律的研究,因單味藥在兩類湯劑間的差異規(guī)律未研究清楚,后續(xù)藥對(duì)、復(fù)方的研究就失去了基礎(chǔ)[44],當(dāng)主要矛盾即單味藥的差異規(guī)律研究逐步得到解決時(shí),受不同料液比、配伍關(guān)系、煎煮時(shí)間的影響,單味藥入藥對(duì)和復(fù)方用藥時(shí),其物質(zhì)基礎(chǔ)、藥理藥效還是可能發(fā)生變化,則藥對(duì)、小復(fù)方以及大復(fù)方的兩類湯劑間差異規(guī)律的研究會(huì)逐漸轉(zhuǎn)化為主要待解決問題。為指導(dǎo)臨床合理用藥,在單味藥的差異規(guī)律研究相對(duì)完善的基礎(chǔ)上,結(jié)合藥對(duì)及復(fù)方的差異規(guī)律再深入研究,兩者研究相輔相成,由簡入難,由點(diǎn)到面,逐步完善中藥配方顆粒湯劑與傳統(tǒng)湯劑的對(duì)比研究內(nèi)容。

3.3參比標(biāo)準(zhǔn)問題 1982年經(jīng)日本各方專家討論確定了“標(biāo)準(zhǔn)湯劑”的制備方法[45],2016 年,國內(nèi)有學(xué)者提出了中藥飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑的概念[46],國家藥品監(jiān)督管理局2021年1月發(fā)布的《中藥配方顆粒質(zhì)量控制與標(biāo)準(zhǔn)制定技術(shù)要求》明確提出:“以標(biāo)準(zhǔn)湯劑作為衡量單味中藥配方顆粒是否與其相對(duì)應(yīng)的單味中藥飲片臨床湯劑基本一致的物質(zhì)基準(zhǔn)”[1]。標(biāo)準(zhǔn)湯劑逐步得到認(rèn)可,在一定程度上使得配方顆粒相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定更加科學(xué)規(guī)范。然而在進(jìn)行兩者間對(duì)比研究時(shí),實(shí)際操作中使用的“標(biāo)準(zhǔn)湯劑”與政策定義的“標(biāo)準(zhǔn)湯劑”是否完全一致,在實(shí)際對(duì)比中使用“參比湯劑”是否較“標(biāo)準(zhǔn)湯劑”更為合適,值得商榷。因?yàn)椤皹?biāo)準(zhǔn)湯劑”本身很難做到完全標(biāo)準(zhǔn),盡管所謂的“標(biāo)準(zhǔn)湯劑”對(duì)飲片用量、浸泡時(shí)間、加水量等一系列參數(shù)做了規(guī)定,但由于最根本的飲片無法做到標(biāo)準(zhǔn),所以決定了“標(biāo)準(zhǔn)湯劑”無法從根本上做到標(biāo)準(zhǔn)。例如《中華人民共和國藥典》中有“標(biāo)準(zhǔn)品”,但并無“標(biāo)準(zhǔn)藥材”的說法,取而代之的則是“對(duì)照藥材”,因藥材本身受產(chǎn)地、采收季節(jié)、炮制工藝等因素影響無法做到標(biāo)準(zhǔn),藥材既然無法做到標(biāo)準(zhǔn),那么就無法獲得“標(biāo)準(zhǔn)飲片”,進(jìn)而也無法得到由“標(biāo)準(zhǔn)飲片”煎得的“標(biāo)準(zhǔn)湯劑”。因此在今后的對(duì)比研究中,研究者們應(yīng)建立一種相對(duì)比較完善可行的“參比湯劑”的制備方法,對(duì)包括飲片來源、批次數(shù)量、飲片用量、煎煮次數(shù)、加水量等在內(nèi)的參數(shù)及制備流程進(jìn)行規(guī)定,代表傳統(tǒng)湯劑與配方顆粒湯劑進(jìn)行比較。

3.4基于劑型理論、配伍關(guān)系等角度聚焦藥性變化 長期以來受唯成分論思維的影響,研究人員著重從化學(xué)成分、藥理藥效層面分析配方顆粒湯劑和傳統(tǒng)湯劑間孰優(yōu)孰劣的問題,很少從中藥藥性的角度比較兩者間的差異。中藥藥效來源于藥性,藥性、功效和物質(zhì)構(gòu)成中藥藥性理論的三個(gè)基本點(diǎn)[47],藥性相同或相似的中藥,其物質(zhì)構(gòu)成方面也有相似點(diǎn),三者相互影響,共為一體[48]。而中藥藥性受多種因素的影響:①劑型影響藥性[49-50]。配方顆粒劑型與傳統(tǒng)湯劑并不相同,兩類劑型的單劑量濃度不一致,患者服用體積相差也較大,量變產(chǎn)生質(zhì)變,可能導(dǎo)致藥性變化,因此配方顆粒湯劑是否可以沿用傳統(tǒng)湯劑“湯者蕩也”的劑型用藥理論仍需進(jìn)一步研究;②藥性是方劑配伍的重要依據(jù),由藥性層面所體現(xiàn)出的配伍規(guī)律與中藥方證對(duì)應(yīng)的作用方式有著更直接的聯(lián)系[51],而配方顆粒作為一種“新型飲片”應(yīng)用于復(fù)方時(shí),配伍規(guī)律及機(jī)制對(duì)其成分、藥效的影響是否使其藥性發(fā)生變化也應(yīng)是進(jìn)行對(duì)比研究時(shí)需關(guān)注的重要方面之一;③國家標(biāo)準(zhǔn)頒布前,可能有配方顆粒生產(chǎn)企業(yè)在制備配方顆粒時(shí)采用的并非水提法[52],或飲片打粉直接制粒[53],含有揮發(fā)性成分的將揮發(fā)油另外收集后再濃縮制粒等[54],與傳統(tǒng)湯劑制備方法并不一致,對(duì)于目前還未出臺(tái)相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)或省標(biāo)的中藥種類,部分企業(yè)出于保持“全成分”一致的考慮,也未與傳統(tǒng)湯劑制備保持一致,這些對(duì)藥性是否有影響也需進(jìn)一步確認(rèn);④配方顆粒在大生產(chǎn)的過程中,其煎煮時(shí)間(一般配方顆粒制備一煎、二煎時(shí)長為傳統(tǒng)湯劑的2～4倍)、加水量與傳統(tǒng)湯劑相差較大[54-56],對(duì)成分類別、性質(zhì)產(chǎn)生的影響,都有可能導(dǎo)致藥性變化,例如對(duì)于一些解表藥[54]來說,長時(shí)間煎煮對(duì)其所含揮發(fā)性成分的保留是否有影響,是否改變其辛溫發(fā)散的藥性,進(jìn)而影響其解表功效,這些都未可知。因此,在配方顆粒湯劑與傳統(tǒng)湯劑的對(duì)比研究中,聚焦兩者間藥性變化,分析導(dǎo)致兩者間藥性變化的因素,基于中醫(yī)藥整體觀,完善配方顆粒湯劑與傳統(tǒng)湯劑間對(duì)比研究的思路,從藥性變化的角度綜合評(píng)判配方顆粒湯劑與傳統(tǒng)湯劑間成分、藥理藥效的不同,可為配方顆粒的科學(xué)研發(fā)、規(guī)范生產(chǎn)與合理應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。

3.5仿制藥一致性評(píng)價(jià)的參考意義 配方顆粒湯劑與傳統(tǒng)湯劑間的對(duì)比研究并不能簡單套用仿制藥一致性評(píng)價(jià)方案。仿制藥一致性評(píng)價(jià)即國家要求仿制藥品要與原研藥品質(zhì)量和療效一致?；瘜W(xué)藥通常成分單一且明確,劑型固定,工藝成熟,達(dá)到從管理、中間過程、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等全過程一致的高標(biāo)準(zhǔn)要求完全可行,但中藥并非如此,僅就單味藥而言,不同批次配方顆粒湯劑與其傳統(tǒng)湯劑的對(duì)比研究涉及飲片產(chǎn)地、等級(jí)及采購渠道不同,不同廠家制備工藝及生產(chǎn)規(guī)模也不一致,兩者劑型不同等影響因素;就復(fù)方而言,中醫(yī)學(xué)講究“整體觀”,中醫(yī)用藥講究君臣佐使、七情配伍,處方用藥組分多,成分復(fù)雜。配方顆粒湯劑和傳統(tǒng)湯劑間的對(duì)比研究簡單照搬、直接套用西藥一致性評(píng)價(jià)方案不合理、不可行,應(yīng)借鑒其基本思路,逐步建立適合中醫(yī)藥特點(diǎn)尤其是中藥配方顆粒湯劑和傳統(tǒng)湯劑特點(diǎn)的對(duì)比研究方法體系。

4 總結(jié)與展望

筆者在本文對(duì)配方顆粒湯劑與傳統(tǒng)湯劑間比較的必要性進(jìn)行闡述,對(duì)相關(guān)研究文章進(jìn)行綜述,總結(jié)現(xiàn)有兩者間對(duì)比研究內(nèi)容存在的問題和不足,從原料來源一致性、參比標(biāo)準(zhǔn)及藥性變化等角度對(duì)若干關(guān)鍵問題進(jìn)行分析,以期為今后兩者間的對(duì)比研究提供更加全面、合理的思路。

配方顆粒湯劑與傳統(tǒng)湯劑質(zhì)量的評(píng)控問題是發(fā)展中醫(yī)藥現(xiàn)代化的關(guān)鍵問題之一,兩者間的對(duì)比研究應(yīng)基于臨床實(shí)際需求,將現(xiàn)階段常用的比較方法與新興科技手段結(jié)合。棄前期研究中的糟粕,取其精華,優(yōu)化配方顆粒湯劑與傳統(tǒng)湯劑間對(duì)比研究的實(shí)驗(yàn)思路,確保兩者在臨床療效上的差異可接受,使傳統(tǒng)湯劑及配方顆粒適應(yīng)現(xiàn)代用藥需求,使配方顆粒這一新興劑型的生產(chǎn)及應(yīng)用更加規(guī)范,療效更加可靠穩(wěn)定,與中藥飲片并駕齊驅(qū),促進(jìn)中醫(yī)藥事業(yè)更加蓬勃有序發(fā)展。