王延虎, 肖 韡, 方申存, 王慧馳, 洪 梅, 柴 林,常 遠(yuǎn), 鄭 瑋, 朱 諾

(江蘇省南京市胸科醫(yī)院, 江蘇 南京, 210029)

中國(guó)食管癌年發(fā)病率為17.87/10萬(wàn)，病死率為13.68/10萬(wàn)[1]。大多數(shù)食管癌患者因內(nèi)科疾病或確診時(shí)病期較晚而不能耐受手術(shù)，多采用放射治療(簡(jiǎn)稱放療)作為食管癌綜合治療的重要方法。調(diào)強(qiáng)適形放療是目前放療的主流技術(shù)，在靶區(qū)覆蓋、劑量均勻性和降低對(duì)正常器官的毒性方面較傳統(tǒng)放療更為有效，但仍無(wú)法完全避免放療造成的毒副作用[2]。急性放射性皮炎(ARD)是食管癌放療中的常見并發(fā)癥，臨床常表現(xiàn)為紅斑、脫皮、水腫等，嚴(yán)重者可發(fā)生潰瘍、壞死或出血，不僅會(huì)加重患者的病情，還可能造成治療中斷[3-4], 故預(yù)防嚴(yán)重的ARD對(duì)優(yōu)化食管癌放療效果和提高患者生存質(zhì)量至關(guān)重要。列線圖是一種新型的可視化平面模型，近年來(lái)被廣泛用于臨床評(píng)估不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[5-6]。本研究探討食管癌調(diào)強(qiáng)適形放療發(fā)生嚴(yán)重ARD的情況及相關(guān)影響因素，并初步構(gòu)建列線圖模型，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年12月—2021年12月在本院行調(diào)強(qiáng)適形放療的胸段食管癌患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為食管癌者; ② 年齡≤80歲，卡氏評(píng)分≥60分者; ③ 首程放療者; ④ 放療前治療部位皮膚組織完好者; ⑤ 臨床資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 對(duì)放療敏感或不耐受，中斷治療超過(guò)1周者; ② 預(yù)期生存時(shí)間<90 d者; ③ 既往有外傷史、放化療史者; ④ 合并其他部位原發(fā)腫瘤、嚴(yán)重肝腎功能不全、免疫系統(tǒng)疾病者; ⑤ 失訪者。共入組179例患者，年齡47～80歲，平均(64.17±9.35)歲，所有患者均按計(jì)劃完成治療。

1.2 治療方法

采用螺旋CT機(jī)掃描并將圖像傳至Monaco計(jì)劃系統(tǒng)。根據(jù)影像檢查確定病變部位，在計(jì)劃系統(tǒng)上勾畫靶區(qū)。腫瘤靶區(qū)(GTV): 包括病變部位及陽(yáng)性淋巴結(jié)。臨床靶區(qū)(CTV): GTV四周外放5 mm, 上下外放30 mm, 包括相關(guān)淋巴引流區(qū)。計(jì)劃靶區(qū)(PTV): CTV各方向外放5 mm。勾畫危及器官，包括脊髓、雙肺、心臟等。采用Siemens直線加速器6MV-X線，根據(jù)放療計(jì)劃進(jìn)行調(diào)強(qiáng)放療，處方劑量每30 f≥60 Gy, 均行單程放療。結(jié)合復(fù)查情況不斷制訂新的治療計(jì)劃。

1.3 評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

參照美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組織(RTOG)[7]發(fā)布的ARD分級(jí)標(biāo)準(zhǔn): 0級(jí)為基本上無(wú)改變; 1級(jí)為淡紅斑或干性反應(yīng); 2級(jí)為中度紅斑，由皮膚褶皺造成的濕性反應(yīng)或中度水腫; 3級(jí)為融合、濕性皮膚反應(yīng)，直徑>1.5 cm; 4級(jí)為皮膚潰瘍、壞死或出血; 5級(jí)為致命性。觀察患者自首次治療90 d內(nèi)出現(xiàn)3級(jí)及以上ARD的情況。

1.4 觀察指標(biāo)

收集患者的臨床資料，包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙史、高血壓情況、糖尿病情況、放療前白蛋白水平、卡氏評(píng)分、腫瘤部位、T分期、病理類型、病灶長(zhǎng)度、放療劑量和同期化療情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料的組間比較采用χ2檢驗(yàn)，采用LASSO回歸分析篩選≥3級(jí)ARD的預(yù)測(cè)因素，將其納入Logistic回歸方程進(jìn)一步篩選危險(xiǎn)因素，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用R(R3.5.3)軟件包和rms程序包建立列線圖模型，并將原始數(shù)據(jù)重復(fù)抽樣1 000次后(Bootstrap 法)對(duì)模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，采用一致性指數(shù)(C-index)、校正曲線、受試者工作特征(ROC)曲線和決策曲線評(píng)估模型的預(yù)測(cè)效能。

2 結(jié) 果

2.1 食管癌調(diào)強(qiáng)適形放療致≥3級(jí)ARD的單因素分析

納入的179例患者中，發(fā)生≥3級(jí)ARD者51例，發(fā)生率為28.5%, 基于此結(jié)果將患者分為≥3級(jí)ARD組(n=51)和對(duì)照組(n=128)。2組患者在糖尿病、白蛋白水平、卡氏評(píng)分、放療劑量和同期化療方面比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見表1。

表1 食管癌調(diào)強(qiáng)適形放療致≥3級(jí)ARD的單因素分析

2.2 食管癌調(diào)強(qiáng)適形放療致≥3級(jí)ARD的預(yù)測(cè)因素篩選

將入組患者的參數(shù)資料納入LASSO回歸分析，結(jié)果顯示，糖尿病、白蛋白水平、卡氏評(píng)分、放療劑量和同期化療為非零系數(shù)的預(yù)測(cè)因素。見圖1。

A: 二項(xiàng)式偏差與log(λ)的關(guān)系圖,可見log(λ)為-3.5時(shí)參數(shù)最優(yōu); B: 回歸變量懲罰系數(shù)與log(λ)的關(guān)系圖,可見最優(yōu)參數(shù)下對(duì)應(yīng)的非零系數(shù)的變量個(gè)數(shù)為5個(gè)。圖1 LASSO回歸分析圖

2.3 食管癌調(diào)強(qiáng)適形放療致≥3級(jí)ARD的多因素Logistic回歸分析

以是否發(fā)生≥3級(jí)ARD為因變量(是=1, 否=0), 以LASSO回歸分析篩選的預(yù)測(cè)因素(糖尿病、白蛋白水平、卡氏評(píng)分、放療劑量和同期化療)為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示糖尿病、白蛋白水平<30 g/L、卡氏評(píng)分<80分、放療劑量≥65 Gy和同期化療是食管癌調(diào)強(qiáng)適形放療致≥3級(jí)ARD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表2。

表2 食管癌調(diào)強(qiáng)適形放療致≥3級(jí)ARD的多因素Logistic回歸分析

2.4 預(yù)測(cè)食管癌調(diào)強(qiáng)適形放療致≥3級(jí)ARD的列線圖模型的建立與驗(yàn)證

將篩選出的危險(xiǎn)因素納入列線圖模型，各條線段左側(cè)端點(diǎn)均對(duì)應(yīng)為0分，右側(cè)端點(diǎn)自上而下依次為100、62、67、87、78分。應(yīng)用方法: 以1例糖尿病、白蛋白水平<30 g/L、卡氏評(píng)分<80分、放療劑量<65 Gy和未同期化療的食管癌患者為例，總得分為100+62+67+0+0=229分, 對(duì)應(yīng)發(fā)生≥3級(jí)ARD的預(yù)測(cè)概率約為65%。見圖2。

模型驗(yàn)證結(jié)果顯示C-index為0.771, 校準(zhǔn)曲線趨近于理想曲線，見圖3; ROC曲線的曲線下面積(AUC)為0.778(95%CI: 0.738～0.818), 見圖4; 12%～64%預(yù)測(cè)范圍內(nèi)，模型凈獲益，見圖5。

圖2 預(yù)測(cè)食管癌調(diào)強(qiáng)適形放療致≥3級(jí)ARD的列線圖模型

圖3 列線圖的校準(zhǔn)曲線

圖4 列線圖的的ROC曲線

圖5 列線圖的決策曲線

3 討 論

ARD是放療的常見并發(fā)癥，據(jù)研究[8]報(bào)道約90%的放療患者會(huì)出現(xiàn)ARD, 而嚴(yán)重的ARD會(huì)對(duì)患者的生活質(zhì)量和癌癥預(yù)后產(chǎn)生較大的負(fù)面影響。本研究中，食管癌調(diào)強(qiáng)適形放療致≥3級(jí)ARD的發(fā)生率為28.5%, 其致病機(jī)制可能是電離輻射會(huì)誘導(dǎo)皮膚細(xì)胞中的DNA雙鏈斷裂，影響了皮膚內(nèi)細(xì)胞的正常分化，從而導(dǎo)致皮膚生理屏障受損[9]。此外，電離輻射可誘導(dǎo)肥大細(xì)胞介質(zhì)的組胺釋放和細(xì)胞因子表達(dá)，其對(duì)輻射皮膚中的炎癥細(xì)胞募集有顯著影響，可進(jìn)一步加重ARD[10]。

為避免擬構(gòu)建的模型出現(xiàn)過(guò)擬合現(xiàn)象，本研究采用LASSO回歸分析和多因素Logistic回歸分析法共同進(jìn)行變量篩選，結(jié)果顯示糖尿病、白蛋白水平<30 g/L、卡氏評(píng)分<80分、放療劑量≥65 Gy和同期化療是食管癌調(diào)強(qiáng)適形放療致≥3級(jí)ARD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。彭麗娟等[11]也指出糖尿病是ARD的危險(xiǎn)因素，分析原因?yàn)樘悄虿∈且环N代謝紊亂性疾病，高糖狀態(tài)會(huì)擾亂正常的免疫物質(zhì)合成和分泌過(guò)程，導(dǎo)致機(jī)體免疫防御能力下降，且糖尿病常會(huì)并發(fā)血管病變，導(dǎo)致放療照射野內(nèi)更易發(fā)生毛細(xì)血管損傷，從而誘發(fā)ARD。歐丹等[12]發(fā)現(xiàn)患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)是ARD的影響因素。白蛋白水平是營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的重要指標(biāo)，白蛋白水平低下會(huì)造成機(jī)體免疫能力弱化以及血漿膠體滲透壓降低，導(dǎo)致患者伴有水腫傾向，皮膚較為脆弱，從而在高能X線的刺激下更易發(fā)生皮膚組織損傷?？ㄊ显u(píng)分是腫瘤患者生存質(zhì)量的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，卡氏評(píng)分越低表明患者健康狀況越差，越難以忍受治療給身體帶來(lái)的副作用[13]。YAO Z X等[14]報(bào)道低卡氏評(píng)分是3級(jí)或4級(jí)ARD的預(yù)測(cè)因素。BEHROOZIAN T等[15]報(bào)道高劑量放療是放射性皮炎的預(yù)測(cè)指標(biāo)，本研究顯示放療劑量≥65 Gy的患者發(fā)生≥3級(jí)ARD的風(fēng)險(xiǎn)是<65 Gy者的3.284倍。雖然調(diào)強(qiáng)適形放療技術(shù)可有效縮減危及器官的高劑量區(qū)域體積，但仍然無(wú)法規(guī)避對(duì)皮膚組織的損傷。ARD的發(fā)生一般呈劑量依賴性，皮膚反應(yīng)的嚴(yán)重程度會(huì)隨著放療劑量的增大而逐漸加重[16]。大量研究[17-18]顯示同期化療與放射性損傷密切相關(guān)，與本研究結(jié)果一致。鉑類、紫杉類、蒽環(huán)類藥物等常用的化療藥物均可能造成皮膚黏膜的損害，與放射線協(xié)同或序貫應(yīng)用時(shí)，兩者引起的放射性損傷會(huì)相互疊加，從而進(jìn)一步加重皮膚毒性。

本研究根據(jù)篩選出的變量成功構(gòu)建了預(yù)測(cè)食管癌調(diào)強(qiáng)適形放療致≥3級(jí)ARD的列線圖模型。有學(xué)者[19]提出反射共焦顯微鏡成像技術(shù)能夠早于ARD臨床癥狀發(fā)現(xiàn)受照射皮膚的變化，可作為預(yù)測(cè)ARD嚴(yán)重程度的重要工具，但顯微鏡操作繁瑣，外推性有限，患者的依從性也是該技術(shù)應(yīng)用受限的重要因素。研究[20]指出Lyman-Kutcher-Burman正常組織并發(fā)癥概率(LKB-NTCP)模型可以幫助識(shí)別有放射性損傷風(fēng)險(xiǎn)的患者，但n、m、TD50等模型參數(shù)不易理解，計(jì)算復(fù)雜。劉慧佳等[21]根據(jù)放射性皮炎的危險(xiǎn)因素權(quán)重構(gòu)建了預(yù)測(cè)評(píng)分模型，也體現(xiàn)了較好的預(yù)測(cè)能力，但等級(jí)評(píng)分為0～5分，過(guò)于籠統(tǒng)，預(yù)測(cè)的風(fēng)險(xiǎn)概率不夠細(xì)化。本研究構(gòu)建的列線圖模型不僅直觀、簡(jiǎn)潔，省去了繁瑣的公式計(jì)算，易于理解和操作，而且得出的預(yù)測(cè)概率可具體到100%以內(nèi)的任意值，臨床實(shí)用性更強(qiáng)。本研究模型驗(yàn)證結(jié)果顯示C-index為0.771, 校準(zhǔn)曲線趨近于理想曲線，表明預(yù)測(cè)與觀察到的≥3級(jí)ARD發(fā)病率之間存在良好的一致性。ROC曲線的AUC為0.778(95%CI: 0.738～0.818), 表明模型具有優(yōu)越的辨別能力，性能良好。決策曲線顯示12%～64%預(yù)測(cè)范圍內(nèi), 模型凈獲益，表明對(duì)此預(yù)測(cè)范圍內(nèi)的食管癌患者采取干預(yù)措施后，能夠在降低≥3級(jí)ARD發(fā)生率方面凈獲益。臨床在根據(jù)列線圖篩查高風(fēng)險(xiǎn)患者的同時(shí)，可以借鑒模型中的預(yù)測(cè)指標(biāo)對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化干預(yù)，例如幫助糖尿病患者平穩(wěn)降糖，及時(shí)糾正低白蛋白狀態(tài)，不斷優(yōu)化治療模式，盡可能減少放療總劑量，避免同期放化療。對(duì)于已發(fā)生ARD者，可采用局部外用類固醇藥物來(lái)預(yù)防ARD的進(jìn)一步加重[22]。

本研究的局限性: 雖然模型預(yù)測(cè)效能良好，但樣本量有限，單中心入組可能存在數(shù)據(jù)偏倚; 受條件限制，納入資料有限，危險(xiǎn)變量篩選可能存在遺漏。后續(xù)研究應(yīng)擴(kuò)大樣本量，豐富變量，并進(jìn)行多中心外部驗(yàn)證來(lái)完善模型。

綜上所述，臨床應(yīng)重視糖尿病、白蛋白水平<30 g/L、卡氏評(píng)分<80分、放療劑量≥65 Gy和同期化療的食管癌調(diào)強(qiáng)適形放療患者，警惕其發(fā)生嚴(yán)重的ARD。本研究構(gòu)建的列線圖模型能夠有效預(yù)測(cè)食管癌調(diào)強(qiáng)適形放療致≥3級(jí)ARD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，具有一定的臨床價(jià)值。