羅志強(qiáng), 王 營, 彭緒峰, 黃建文, 謝 弘, 傅 強(qiáng)

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院 泌尿外科, 上海, 200233)

慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛綜合征(CP/CPPS)是泌尿外科常見疾病，其主要特征為無顯著前列腺感染但存在盆腔區(qū)域疼痛、下尿路癥狀和性功能障礙。流行病學(xué)研究[1]表明其發(fā)病率為4.5%～9.0%, 老年患者復(fù)發(fā)率達(dá)50%，年齡>50歲的男性發(fā)病率更高。目前研究表明該病為自身免疫性疾病，其中遺傳、感染、外部環(huán)境和免疫學(xué)因素在發(fā)病過程中可能共同發(fā)揮作用。研究[2-4]表明，非甾體抗炎藥或皮質(zhì)類固醇等抗炎藥物在治療慢性前列腺炎上使得部分患者獲益，CP/CPPS患者與健康志愿者相比具有較高的血清IgG和較低CD8水平，外周血單個核細(xì)胞中Th1細(xì)胞的比例增加。近年來，實(shí)驗(yàn)性自身免疫性前列腺炎模型(EAP)在組織病理學(xué)、臨床相關(guān)表型和生化指標(biāo)方面被證明對CP/CPPS的研究是可靠的，并提供了相關(guān)免疫機(jī)制的重要數(shù)據(jù)。研究[5]表明，以CD4+輔助T細(xì)胞(Th細(xì)胞)亞群為主要代表因素的免疫因素在CP/CPPS的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。

1 Th1細(xì)胞

Th1 細(xì)胞主要分泌IFN-γ、INF-α、IL-2 等細(xì)胞因子并介導(dǎo)細(xì)胞免疫，該細(xì)胞亞群在慢性前列腺炎發(fā)病過程中發(fā)揮著重要作用。研究[6]表明，與健康志愿者相比，部分CP/CPPS患者的外周血中出現(xiàn)INF-γ顯著增加。CP/CPPS患者體內(nèi)存在1種或多種前列腺抗原(PAg)刺激誘導(dǎo)的單核細(xì)胞。相比健康對照組, CP/CPPS患者的IFN-γ和IL-17分泌水平升高[7]。在非肥胖性糖尿病(NOD)小鼠-CP/CPPS模型中，前列腺組織內(nèi)浸潤的淋巴細(xì)胞以Th1型CD4+細(xì)胞為主。與野生型NOD小鼠相比, IFN-γ缺陷型NOD小鼠前列腺中淋巴細(xì)胞浸潤的數(shù)量顯著減少[8], 對于缺乏參與IFN-γ信號級聯(lián)的轉(zhuǎn)錄因子小鼠，如IRF1和STAT-1, 已被證明對自身免疫性前列腺炎誘導(dǎo)具有抵抗力，該研究進(jìn)一步支持Th1細(xì)胞涉及的致病性免疫應(yīng)答[9]。Th1細(xì)胞相關(guān)趨化因子受體CCR5和CXCR3在前列腺特異性細(xì)胞上的表達(dá)被證明與前列腺炎性細(xì)胞的歸巢和浸潤有關(guān)，這些淋巴細(xì)胞局部浸潤會誘導(dǎo)一些細(xì)胞因子和趨化因子分泌，包括CCR5和CXCR3的配體，這些配體又會招募更多的白細(xì)胞，增加組織細(xì)胞浸潤，進(jìn)一步加重前列腺炎癥[10]。此外有研究[11]在比較 NOD、C57BL/6 及 BALB/c小鼠前列腺炎疾病模型后發(fā)現(xiàn)，小鼠所患疾病的嚴(yán)重程度與表達(dá)CXCR3的抗原特異性T細(xì)胞有關(guān)。應(yīng)用炎性細(xì)胞因子適配體(ICTA)局部注射治療前列腺炎，可中和炎性因子IL-1b和TNF-α, 有效降低疼痛敏感性，促進(jìn)炎癥細(xì)胞的凋亡[12]。

2 Th17細(xì)胞

Th17細(xì)胞可參與自身多種免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制，包括多發(fā)性硬化癥和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等，在前列腺炎方面也受到了很大的關(guān)注。Th17淋巴細(xì)胞是新近發(fā)現(xiàn)的輔助性CD4 T細(xì)胞亞群，其特征是分泌IL-17A、IL-17F和IL-22作為標(biāo)志性細(xì)胞因子。在EAP小鼠模型中，前列腺和髂骨淋巴結(jié)組織中CD4+IL17+細(xì)胞水平升高，在EAP誘導(dǎo)前1 d和疼痛評估前1 d進(jìn)行預(yù)防性治療與注射IL-17抗體足以消除動物模型誘導(dǎo)的骨盆疼痛。在誘導(dǎo)后的第10天，給予相同的IL-17抗體治療未能預(yù)防或改善慢性盆腔疼痛[13]。這表明IL-17對EAP小鼠誘導(dǎo)的盆腔疼痛至關(guān)重要，但對維持盆腔疼痛不起作用。CaMK4的激活通過Akt/mTOR信號途徑促進(jìn)Th17細(xì)胞的分化。通過CaMK4抑制Th17細(xì)胞過度活化可能是CP/CPPS的一個潛在治療靶點(diǎn)[14]。除此之外，感染大腸桿菌CP1株的NOD小鼠亦可引起Th1/Th17的慢性炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致前列腺炎癥浸潤并介導(dǎo)慢性盆腔疼痛，研究[15]表明Th17細(xì)胞產(chǎn)生的IL-17可能是盆腔疼痛的主要誘導(dǎo)因子。

3 Treg細(xì)胞

調(diào)節(jié)性CD4+CD25+Foxp3+Treg細(xì)胞是輔助性T細(xì)胞的一個亞群，負(fù)責(zé)抑制炎癥過程，可介導(dǎo)免疫炎癥負(fù)調(diào)節(jié)[16]。Treg細(xì)胞表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子Foxp3, Foxp3的穩(wěn)定表達(dá)對于Treg細(xì)胞充分抑制不同類型的慢性炎癥并阻止其分化為炎癥效應(yīng)細(xì)胞至關(guān)重要[17]。CP/CPPS患者血清中Treg細(xì)胞比例降低[4],FOXP3基因mRNA水平顯著下降，血清TNF-α水平升高，TGF-1β水平下降[18]。在比較免疫學(xué)研究[19]中, NOD小鼠廣泛的Treg細(xì)胞功能障礙，易引起自發(fā)性和誘導(dǎo)性自身免疫性疾病。研究[20]表明在EAP模型中Foxp3啟動子甲基化水平升高, Foxp3表達(dá)降低，將DNA甲基化抑制劑AZA注射到EAP小鼠體內(nèi)，可減輕前列腺炎癥。因此通過降低Foxp3啟動子的甲基化來增加Foxp3的表達(dá)可能是CP/CPPS的潛在治療靶點(diǎn)。研究[11]表明EAP模型誘導(dǎo)時利用抗CD25抗體治療，可瞬時消耗Tregs, 抑制所有小鼠的Th1反應(yīng)以及白細(xì)胞在前列腺的浸潤。使用自噬激活劑雷帕霉素后，實(shí)驗(yàn)組炎性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-1的表達(dá)降低, Treg細(xì)胞比例顯著增加，疼痛癥狀減輕，這可能因?yàn)樽允杉せ畲龠M(jìn)了Treg的分化，加強(qiáng)了Treg細(xì)胞的抑制功能，同時提高了GATA3和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4(CTLA4)的表達(dá)[21]。以上研究進(jìn)一步證實(shí)Treg細(xì)胞功能的喪失和耐受在慢性前列腺炎中發(fā)揮了重要作用。

4 肥大細(xì)胞

肥大細(xì)胞作為一種多功能的免疫細(xì)胞，可表達(dá)親和力高的IgE受體，釋放強(qiáng)效的炎癥介質(zhì)，其中包括白三烯、血清素、組胺和類胰蛋白酶等[22]。肥大細(xì)胞目前被認(rèn)為是疾病發(fā)展過程中從耐受的起始到破壞，神經(jīng)元的激活，最終致敏的主要介體和效應(yīng)細(xì)胞[23]。CP/CPPS患者出現(xiàn)的慢性盆腔疼痛涉及免疫的各種因素，其中肥大細(xì)胞在參與慢性盆腔疼痛中起著關(guān)鍵作用[24]。與對照組相比，來自CPPS患者前列腺液樣本的肥大細(xì)胞數(shù)量和肥大細(xì)胞類胰蛋白酶含量均增加[25]。免疫NOD和C57BL/6小鼠的前列腺組織中也存在類似的肥大細(xì)胞增加，并且處于激活狀態(tài)，這些小鼠的品系產(chǎn)生了相似的觸覺痛覺超敏反應(yīng)增加[26]。CP/CPPS患者精漿神經(jīng)生長因子(NGF)水平升高，與疼痛嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[27-28]。此外缺乏肥大細(xì)胞的KitW-sh/KitW-sh小鼠在EAP誘導(dǎo)下前列腺內(nèi)NGF水平顯著下降，疼痛反應(yīng)減輕[29], 研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)CPPS患者EPS中肥大細(xì)胞類胰蛋白酶和NGF增加。但中和NGF不能抑制EAP的盆腔疼痛行為。相反，肥大細(xì)胞的穩(wěn)定和組胺1受體的抑制可減少骨盆疼痛。這些發(fā)現(xiàn)提示肥大細(xì)胞及其中間產(chǎn)物在慢性盆腔疼痛的發(fā)病機(jī)制中起重要作用[29]。此外，有研究證明CP/CPPS患者的尿液及前列腺分泌液中含有較多的肥大細(xì)胞脫顆粒產(chǎn)物(如羧肽酶A3和類胰蛋白酶β)。在小鼠實(shí)驗(yàn)性自身免疫性前列腺炎中發(fā)現(xiàn)TNF-β和PAR2表達(dá)明顯增加[30]，其中類胰蛋白酶-PAR2系統(tǒng)在EAP的盆腔疼痛癥狀中發(fā)揮重要作用。GM-CSF基因敲除降低了前列腺組織中CCL2、CCL3和NGF的表達(dá)，顯著減少EAP誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞浸潤和疼痛[31]。有實(shí)驗(yàn)表明, EAP組前列腺、膀胱和脊髓背根神經(jīng)節(jié)(DRG)中瞬時受體電位香草酸亞型1(TRPV1)的表達(dá)顯著高于對照組, DRG中NGF和TrkA的表達(dá)顯著高于對照組，而血清TNF-α和IL-1β水平顯著高于對照組，從而可推測CP/CPPS可能通過激活NGF-TrkA途徑參與DRG 中L5～S1節(jié)中神經(jīng)元的病理激活，并通過上調(diào)TRPV1在前列腺、膀胱和DRG中的表達(dá)而引起骨盆器官交叉敏化[32]。綜上所述，在CP/CPPS疾病發(fā)生發(fā)展過程中，肥大細(xì)胞可能作為主要介體及效應(yīng)細(xì)胞發(fā)揮重要作用。以肥大細(xì)胞為出發(fā)點(diǎn)的治療方式都有著不同程度的效果[33], 這可能是治療藥物開發(fā)的一個潛在研究方向。

5 小結(jié)與展望

CP/CPPS的病因?qū)W及發(fā)病機(jī)制尚未明確，其中免疫機(jī)制是目前慢性前列腺炎的研究熱點(diǎn)。隨著臨床和基礎(chǔ)研究中獲得的數(shù)據(jù)證實(shí)了免疫機(jī)制在病因、發(fā)病機(jī)制和慢性盆腔疼痛發(fā)展中的作用，人們減少對該疾病的認(rèn)識顯著提高，有利于指導(dǎo)慢性前列腺炎的臨床診斷和治療。疼痛不適仍是患者所面對的最主要的問題之一，如何改善局部炎癥環(huán)境，減少炎癥介質(zhì)分泌，減少患者疼痛致敏，減輕患者疼痛癥狀不適，是臨床醫(yī)生及科研工作者面臨的問題，皮質(zhì)醇等免疫抑制劑的使用是否具有長期收益及對前列腺局部帶來的局部炎癥改變也值得進(jìn)一步關(guān)注，對于現(xiàn)有實(shí)驗(yàn)動物模型進(jìn)一步研究將有助于精確闡明CP/CPPS的機(jī)制。