王 趙，金紅宇，馬雙成

中國食品藥品檢定研究院，北京 102629

中藥配方顆粒是由單味中藥飲片經(jīng)水提、分離、濃縮、干燥、制粒而成的顆粒，在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，按照中醫(yī)臨床處方調(diào)配后，供患者沖服使用。其質(zhì)量監(jiān)管納入中藥飲片管理范疇[1]。因其具有使用方便、快速，便于儲(chǔ)存運(yùn)輸，更適應(yīng)現(xiàn)代化生活節(jié)奏，且保持一定中醫(yī)特色，便于隨癥加減，有利于實(shí)現(xiàn)中藥的標(biāo)準(zhǔn)化等優(yōu)點(diǎn)，中藥配方顆粒在突發(fā)的新型冠狀病毒感染防疫、抗疫應(yīng)急過程中，發(fā)揮了中流砥柱的作用，發(fā)展前景廣闊[2]。其在我國主要經(jīng)歷了3 個(gè)發(fā)展時(shí)期[3]：第1 個(gè)時(shí)期為研究起步階段，從1992 年中藥配方顆粒正式立項(xiàng)到2001 年首批中藥配方顆粒試點(diǎn)生產(chǎn)企業(yè)建立，歷經(jīng)9 年時(shí)間；第2 個(gè)時(shí)期為市場(chǎng)試點(diǎn)期，為2001—2021 年，主要特點(diǎn)是只允許6 家國家級(jí)試點(diǎn)企業(yè)及部分省級(jí)試點(diǎn)企業(yè)生產(chǎn)銷售中藥配方顆粒，歷經(jīng)20 年；第3個(gè)時(shí)期為中藥配方顆粒后試點(diǎn)期，也被稱為“中藥配方顆粒快速或全面發(fā)展期”，從2021 年2 月1 日國家藥品監(jiān)督管理局、國家中醫(yī)藥管理局、國家衛(wèi)生健康委員會(huì)、國家醫(yī)療保障局等聯(lián)合發(fā)布《關(guān)于結(jié)束中藥配方顆粒試點(diǎn)工作的公告》[1]（簡稱《公告》）至今，中藥配方顆粒行業(yè)全面放開，面向更多的企業(yè)和醫(yī)院。然而，現(xiàn)階段中藥配方顆粒仍面臨不少未解決的問題，如煎煮過程不可改變，無法兼顧“諸藥共煎”的優(yōu)勢(shì)；失去了明顯外形特征，不易通過性狀識(shí)別區(qū)分，易摻偽；不少品種不適宜制成中藥配方顆粒[4]，小劑量處方不方便調(diào)配，導(dǎo)致無法實(shí)現(xiàn)中藥的全面配伍；而且，迄今為止，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)仍然有待完善。

“國家藥品評(píng)價(jià)性抽檢項(xiàng)目”（簡稱“國抽項(xiàng)目”）是一項(xiàng)由國家藥品監(jiān)督管理局組織、各藥檢機(jī)構(gòu)承擔(dān)實(shí)施的，對(duì)上市后藥品進(jìn)行全面質(zhì)量評(píng)價(jià)，以促進(jìn)藥品質(zhì)量提升，保障人民用藥安全的重要舉措，為標(biāo)準(zhǔn)完善及藥品監(jiān)管提供了有力支持。為配合中藥配方顆粒的標(biāo)準(zhǔn)制定，2018 年至今，中國食品藥品檢定研究院及各級(jí)藥監(jiān)部門在國家藥品監(jiān)督管理局領(lǐng)導(dǎo)下積極參與中藥配方顆粒的抽檢工作。本文從市場(chǎng)抽驗(yàn)角度探討中藥配方顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)問題。

1 中藥配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)制定情況

中藥配方顆粒的標(biāo)準(zhǔn)制定過程主要分為3 個(gè)歷史階段[5]：第1 階段是2001 年1 月5 日國家藥品監(jiān)督管理局頒布《中藥配方顆粒管理暫行規(guī)定》（附《中藥配方顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的技術(shù)要求》簡稱“技術(shù)要求”）[6]，開啟了以企業(yè)為主體的自發(fā)研究階段，主要以6 家國家級(jí)試點(diǎn)企業(yè)為主，其監(jiān)管主體并不明晰。第2 階段是自2012 年8 月起，國家藥典委員會(huì)開始嘗試探索6 家企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一工作，在其組織下，以藥檢機(jī)構(gòu)為主體，共對(duì)12 個(gè)中藥配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了研究。直到2016 年8 月，在前期研究的基礎(chǔ)上，國家藥典委員會(huì)發(fā)布了《中藥配方顆粒質(zhì)量控制與標(biāo)準(zhǔn)制定技術(shù)要求（征求意見稿）》[7]，標(biāo)志著中藥配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)制定工作進(jìn)入了第3 階段，在“技術(shù)要求”中國家藥典委員會(huì)明確開創(chuàng)了以企業(yè)為標(biāo)準(zhǔn)起草主體，各藥檢機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核，然后經(jīng)過專家審評(píng)，制定標(biāo)準(zhǔn)的新模式。截至2022 年10 月，已頒布中藥配方顆粒國家標(biāo)準(zhǔn)有200 個(gè)[8-10]。根據(jù)《公告》要求，國家標(biāo)準(zhǔn)沒有規(guī)定的品種，應(yīng)制訂中藥配方顆粒省級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，否則不能上市。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前各地已頒布的省級(jí)標(biāo)準(zhǔn)有6000 多個(gè)。另外，配套的還有5 個(gè)管理要求。中藥配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)制定情況見表1～3。

表1 中藥配方顆粒國家標(biāo)準(zhǔn)數(shù)量統(tǒng)計(jì) (2022 年10 月前)Table 1 Statistics of national standards of TCM formula granules (before October 2022)

表2 中藥配方顆粒管理要求統(tǒng)計(jì) (2022 年10 月前)Table 2 Statistics of management requirements of TCM formula granules (before October 2022)

表3 30 個(gè)地區(qū)頒布實(shí)施中藥配方顆粒省級(jí)標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)量統(tǒng)計(jì) (2022 年10 月前)Table 3 Statistics of provincial standards of TCM formula granules issued and implemented in 30 regions (before October 2022)

在2018 年的“國抽項(xiàng)目”中，中國食品藥品檢定研究院對(duì)金銀花配方顆粒、大黃配方顆粒2 個(gè)品種進(jìn)行了全面質(zhì)量考察。彼時(shí)中藥配方顆粒處于試點(diǎn)時(shí)期，尚無統(tǒng)一的國家標(biāo)準(zhǔn)，執(zhí)行的是各自的企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。通過抽檢，發(fā)現(xiàn)除去某些企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)制定的不規(guī)范、不合理問題以外，中藥配方顆粒最為突出的4 個(gè)問題是：當(dāng)量規(guī)格不統(tǒng)一；不同企業(yè)樣品含量差異大；各企業(yè)中藥配方顆粒所含化學(xué)成分、各成分的含量以及相對(duì)比例都有一定的差異；且未對(duì)不同基原大黃配方顆粒進(jìn)行區(qū)分[15-17]。針對(duì)這些問題，現(xiàn)行相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)已做出完善，如已頒布的國家標(biāo)準(zhǔn)品種都依據(jù)《技術(shù)要求》，按“制成量”（實(shí)際原料藥材投料量與制成總量的比值）統(tǒng)一了產(chǎn)品規(guī)格；突出水煎煮傳統(tǒng)工藝，通過對(duì)標(biāo)準(zhǔn)湯劑研究，規(guī)定出膏率范圍、轉(zhuǎn)移率以及含量上下限，縮小產(chǎn)品差異；并采用特征圖譜或指紋圖譜等檢驗(yàn)項(xiàng)目，保障相對(duì)的“全成分”檢驗(yàn)，避免摻偽；還要求對(duì)藥材基原進(jìn)行相關(guān)研究，明確原料藥材單一基原、藥用部位等。

2 各級(jí)部門抽檢及調(diào)研反饋情況

為進(jìn)一步了解中藥配方顆粒進(jìn)入后試點(diǎn)時(shí)期，對(duì)國家標(biāo)準(zhǔn)和新省級(jí)標(biāo)準(zhǔn)的適應(yīng)情況及質(zhì)量控制現(xiàn)狀，在2022 年“國抽項(xiàng)目”飲片項(xiàng)目下組織了相應(yīng)中藥配方顆粒的抽檢工作，包括菊花配方顆粒、金銀花配方顆粒和川牛膝配方顆粒3 個(gè)品種。據(jù)了解，抽檢合格率為100%。但對(duì)菊花配方顆粒的抽檢以及相關(guān)調(diào)查研究中，發(fā)現(xiàn)中藥配方顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)仍存在部分問題。

2.1 抽樣情況

中藥配方顆粒按照備案制管理，經(jīng)檢索國家藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站，截至2022 年10 月，菊花配方顆粒備案的企業(yè)有40 家，但本次共抽檢到菊花配方顆粒7 批，只占全國備案企業(yè)總數(shù)的4.4%。且其中2 批為統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)前生產(chǎn)，執(zhí)行企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。僅有5批執(zhí)行國家標(biāo)準(zhǔn)，涉及3 家企業(yè)。據(jù)悉，本次共抽川牛膝配方顆粒4 批，2 批執(zhí)行國家標(biāo)準(zhǔn)；共抽到金銀花配方顆粒7 批，5 批執(zhí)行國家標(biāo)準(zhǔn)。

總體抽樣量偏低，原因可能為現(xiàn)階段正處于新舊標(biāo)準(zhǔn)切換的交匯期，部分企業(yè)雖然有備案但并沒有生產(chǎn)相關(guān)產(chǎn)品。另外，本次抽驗(yàn)原則上為2021 年11 月之后生產(chǎn)執(zhí)行國家標(biāo)準(zhǔn)的中藥配方顆粒樣品，時(shí)間較短，符合要求的在售產(chǎn)品較少。值得關(guān)注是部分企業(yè)或醫(yī)療機(jī)構(gòu)可能存在趕在國家標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施前大量生產(chǎn)或囤積產(chǎn)品的問題，有可能造成相關(guān)品種未來出現(xiàn)“斷檔期”的情況，需要警惕。

2.2 性狀項(xiàng)

菊花配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)性狀項(xiàng)規(guī)定“本品為棕色至棕褐色的顆粒；氣清香，味甘、微苦”。從圖1 可以看出6 批菊花配方顆粒樣品顏色仍有一定跨度，不同企業(yè)，以及同一企業(yè)不同批次的樣品顏色仍有差異。建議在其他項(xiàng)目研究充分確保質(zhì)量安全的前提下，適度調(diào)整相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定以涵蓋各廠家樣品的顏色范圍。

圖1 6 批菊花配方顆粒的顏色和性狀Fig.1 Colors and characters of six batches of Chrysanthemi Flos formula granules

2.3 特征圖譜項(xiàng)

《中國藥典》2020 年版菊花項(xiàng)下，按產(chǎn)地和加工方法不同，將其分為亳菊、游菊、貢菊、杭菊、懷菊5 類，并對(duì)5 類菊花性狀進(jìn)行詳細(xì)描述。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，5 類菊花所含化學(xué)成分存在一定差異[18-20]。但因?yàn)檫@5 類菊花屬于同一基原，目前技術(shù)手段難以準(zhǔn)確區(qū)分，因此菊花配方顆粒并未區(qū)分這5 類菊花。在菊花配方顆粒國家標(biāo)準(zhǔn)特征圖譜項(xiàng)下規(guī)定了11 個(gè)特征峰，對(duì)照特征圖譜見圖2，其中峰1、3～5、8 分離度不是很佳。在檢驗(yàn)過程中，主要發(fā)現(xiàn)了2 個(gè)問題：（1）中國食品藥品檢定研究院目前在售的2 批菊花對(duì)照藥材（批號(hào)121384-201504、121384-201805）中，有1 批（批號(hào)121384-201805）10 號(hào)蒙花苷色譜峰缺失，不能完全符合標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的對(duì)照?qǐng)D譜（圖3）。檢驗(yàn)過程中只能使用舊批號(hào)（批號(hào)121384-201504）菊花對(duì)照藥材。（2）由于不同企業(yè)所用菊花產(chǎn)地不同，其所生產(chǎn)菊花配方顆粒色譜峰的比例和個(gè)數(shù)均有差異，在11 個(gè)特征峰分離度不佳的情況下，即使固定色譜柱，也較難判定相關(guān)色譜峰（圖4）。

圖2 菊花配方顆粒國家標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)下所附對(duì)照特征圖譜Fig.2 Control characteristic chromatogram of Chrysanthemi Flos formula granules attached by national drug standards

圖3 混合對(duì)照品及菊花對(duì)照藥材特征圖譜Fig.3 Characteristic chromatograms of mixed reference substance and Chrysanthemi Flos references

圖4 4 批不同企業(yè)生產(chǎn)菊花配方顆粒特征圖譜Fig.4 Characteristic chromatograms of four batches of Chrysanthemi Flos formula granules produced by different enterprises

綜上，菊花配方顆粒特征圖譜指標(biāo)成分的專屬性不足，無法體現(xiàn)5 類菊花的共有特征，其色譜條件也有待進(jìn)一步改進(jìn)。

經(jīng)調(diào)研及文獻(xiàn)分析，部分品種國家標(biāo)準(zhǔn)或省級(jí)標(biāo)準(zhǔn)指紋圖譜或特征圖譜問題也比較突出，如企業(yè)反饋部分標(biāo)準(zhǔn)使用固定的特殊儀器或色譜柱，像玉竹配方顆粒和青葙子配方顆粒的某些省級(jí)標(biāo)準(zhǔn)用到超高液相電霧式檢測(cè)器并固定特殊色譜柱，利用率低，成本高，增加了生產(chǎn)企業(yè)和日常檢驗(yàn)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，不具可及性。部分品種在不同色譜柱和儀器條件下，某些特征峰不宜辨識(shí)；部分藥材煎煮后一些峰不穩(wěn)定，方法的重現(xiàn)性差，標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行困難等。

2.4 溶化性檢查項(xiàng)

溶化性檢測(cè)過程中發(fā)現(xiàn)，目前中藥配方顆粒溶化性檢查取樣量不甚明確。中藥配方顆粒國家標(biāo)準(zhǔn)【檢查】項(xiàng)下均規(guī)定：“應(yīng)符合顆粒劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定（《中國藥典》2020 年版通則0104）”。根據(jù)通則顆粒劑項(xiàng)下要求，其溶化性檢查法取樣量為10 g或單劑量包裝1 袋[21]。其中單劑量包裝定義為1 次服用的包裝劑量，但中藥配方顆粒小包裝使用依具體處方而定，使用范圍較為寬泛，其是否滿足單劑量包裝要求暫不明確。實(shí)際檢驗(yàn)中的合規(guī)性有待討論。對(duì)于大包裝（自動(dòng)調(diào)配機(jī)用罐裝等包裝方式）的中藥配方顆粒，按10 g 進(jìn)行取樣的合理性也應(yīng)加以討論。建議參考《中國藥典》2020 年版中對(duì)應(yīng)飲片項(xiàng)下的用量進(jìn)行規(guī)格折算后取樣。

《中國藥典》2020 年版一部菊花項(xiàng)下用法與用量為9～18 g，菊花配方顆粒【規(guī)格】為“每1 克配方顆粒相當(dāng)于飲片3.5 g”，按中間用量折算，應(yīng)取菊花配方顆粒4 g，取樣量調(diào)整見表4。

表4 菊花配方顆粒溶化性檢查取樣量調(diào)整Table 4 Adjustment of sampling amount for solubility test of Chrysanthemi Flos formula granules

“取菊花配方顆粒4 g，加熱水200 mL，攪拌5 min，立即觀察”，結(jié)果顯示不同產(chǎn)品的溶化速度和溶化程度不同，結(jié)合性狀項(xiàng)顯示不同產(chǎn)品的顏色和顆粒硬度不同分析原因可能為其添加了不同輔料。目前，國家標(biāo)準(zhǔn)以按照輔料“最少化原則”，限制了輔料的添加量，但是并未對(duì)添加輔料種類做出規(guī)定。在對(duì)部分品種的標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核工作中，筆者發(fā)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)湯劑與其成終產(chǎn)品會(huì)有差異，原因可能為所添加輔料造成。不同輔料的添加會(huì)造成溶出、吸收等的不同，是否需要對(duì)不同中藥配方顆粒所用輔料進(jìn)行固定，也有待討論。

2.5 含量測(cè)定和浸出物項(xiàng)

菊花配方顆粒國家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定“每1 克含綠原酸（C16H18O9）應(yīng)為 3.0～8.0 mg，含木犀草苷（C21H20O11）應(yīng)為4.0～13.0 mg，含3,5-O-二咖啡?；鼘幩幔–25H24O12）應(yīng)為5.0～19.0 mg”。浸出物項(xiàng)規(guī)定“質(zhì)量分?jǐn)?shù)不得少于30.0%”。檢驗(yàn)樣品編號(hào)為S3～S7，結(jié)果見表5，樣品合格率為100%，但3家企業(yè)樣品的測(cè)定結(jié)果具有一定的差異，其中浸出物以及木犀草苷含量差異較大，可能為不同企業(yè)所用菊花原料及生產(chǎn)工藝差異所導(dǎo)致。

表5 5 批菊花配方顆粒浸出物及主要成分含量結(jié)果Table 5 Content results of extract and main constituents of five batches of Chrysanthemi Flos formula granules

中藥配方顆粒國家標(biāo)準(zhǔn)制定最突出的特點(diǎn)就是按照標(biāo)準(zhǔn)湯劑的實(shí)際情況對(duì)其含量進(jìn)行了“區(qū)間化”（規(guī)定上下限）管理，對(duì)中藥配方顆粒質(zhì)量保持穩(wěn)定有重要意義。部分省級(jí)標(biāo)準(zhǔn)也按照相關(guān)技術(shù)要求制定標(biāo)準(zhǔn)，但是由于中藥個(gè)體化差異大等本身的原因，以及原料藥材或飲片處理方法、生產(chǎn)工藝、企業(yè)內(nèi)部管理等環(huán)節(jié)差異，各企業(yè)申報(bào)范圍不同，以致同一品種不同省級(jí)標(biāo)準(zhǔn)出現(xiàn)不同限度，或部分品種的含量限度范圍制定過大。這就失去了中藥配方顆?！皹?biāo)準(zhǔn)化”“統(tǒng)一化”的意義。導(dǎo)致所生產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量依舊參差不齊，給臨床配伍造成困難。

此外，部分企業(yè)反饋某些中藥配方顆粒含量檢測(cè)指標(biāo)制定并不合理，存在對(duì)原料飲片入藥標(biāo)準(zhǔn)和中藥配方顆粒含量檢測(cè)指標(biāo)數(shù)量要求過高，導(dǎo)致生產(chǎn)成本加大的情況[22]，或含量檢測(cè)指標(biāo)不具專屬性、太過單一等問題[23-24]。另外，針對(duì)添加揮發(fā)油卻不制定揮發(fā)成分檢測(cè)指標(biāo)的品種[25]，可能存在由于揮發(fā)油中多類成分比例不同，造成添加成分與標(biāo)準(zhǔn)湯劑所含揮發(fā)油成分不同等問題。

2.6 安全性相關(guān)問題

在抽驗(yàn)探索性研究方面，首先，對(duì)7 批菊花配方顆粒中的244 種農(nóng)藥進(jìn)行了篩查測(cè)定，結(jié)果見表6。7 批樣品都有農(nóng)藥殘留檢出，包括禁用和常用農(nóng)藥共11 種，但均處于痕量水平，對(duì)于《中國藥典》2020 年版“0212 藥材和飲片檢定通則”項(xiàng)下規(guī)定的33 種禁用農(nóng)藥均未出現(xiàn)超標(biāo)現(xiàn)象，遠(yuǎn)低于菊花藥材中檢出的農(nóng)藥殘留。表明菊花配方顆粒由農(nóng)藥殘留引起的安全風(fēng)險(xiǎn)較低。提示菊花配方顆粒與菊花藥材的農(nóng)藥殘留標(biāo)準(zhǔn)可區(qū)別對(duì)待。其次，建立了輻照篩查方法，對(duì)7 批菊花配方顆粒進(jìn)行篩查，結(jié)果7批配方顆粒均為陰性，表明菊花配方顆粒由輻照殺菌帶來的安全風(fēng)險(xiǎn)較低。此外，本課題組在2018 年也對(duì)20 多批金銀花配方顆粒、18 批大黃配方顆粒進(jìn)行了微生物檢測(cè)、輻照篩查、農(nóng)藥多殘留檢測(cè)[26]、重金檢查等多項(xiàng)安全性探索研究，均發(fā)現(xiàn)中藥配方顆粒經(jīng)過水煎提濃縮制粒后，安全性風(fēng)險(xiǎn)較低。原因可能為中藥配方顆粒生產(chǎn)工藝要經(jīng)過水煮，高溫可殺菌，微生物超標(biāo)風(fēng)險(xiǎn)降低，輻照殺菌的可能性減小，且經(jīng)過水煎煮，大部分農(nóng)藥轉(zhuǎn)移率較低或發(fā)生降解。但是部分中藥配方顆粒品種中有害殘留物可能會(huì)隨水煎液轉(zhuǎn)移富集。如燙水蛭（螞蟥）配方顆粒申報(bào)材料中顯示，其標(biāo)準(zhǔn)湯劑中砷的含量為同批次飲片含量的2.8～12.5 倍，按出膏率折算后砷含量基本全部轉(zhuǎn)移[24]。

表6 7 批菊花配方顆粒農(nóng)藥多殘留檢測(cè)結(jié)果Table 6 Results of pesticide residue detection of seven batches of Chrysanthemi Flos formula granules

目前，按照《公告》相關(guān)要求，中藥配方顆粒外源性有害殘留等同飲片法定標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。而且《技術(shù)要求》規(guī)定，中藥配方顆粒均應(yīng)進(jìn)行有毒有害物的檢查研究，經(jīng)考察無特殊風(fēng)險(xiǎn)品種一般沿用飲片的安全性檢查項(xiàng)目及限度規(guī)定。為了從外源性有害殘留物上保障用藥安全，部分省級(jí)標(biāo)準(zhǔn)在【檢查】項(xiàng)中對(duì)不少品種都增加了黃曲霉毒素、重金屬及有害元素等外源性有害殘留物的測(cè)定[18]。這些措施確實(shí)有利于保證臨床用藥安全，但同時(shí)也會(huì)增加質(zhì)量控制成本。是否有必要完全按照或嚴(yán)于飲片檢查項(xiàng)目及限度制定中配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)，有待討論。

2.7 其他問題

2.7.1 標(biāo)準(zhǔn)制定問題 現(xiàn)階段，對(duì)于沒有國家標(biāo)準(zhǔn)的中藥配方顆粒，需要按照“屬地化”管理原則，執(zhí)行各省頒布的省級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。調(diào)研過程中，部分生產(chǎn)企業(yè)反映，一部分品種各省標(biāo)準(zhǔn)差異較大，同一品種在不同省級(jí)標(biāo)準(zhǔn)中可能出現(xiàn)性狀、出膏率范圍、生產(chǎn)規(guī)格、特征圖譜方法、有效成分含量測(cè)定指標(biāo)及含量限度范圍不一致等現(xiàn)象（表7），導(dǎo)致出現(xiàn)同品種多標(biāo)準(zhǔn)的混亂局面，稱其為“一品多標(biāo)”[22]。可能造成市場(chǎng)上中藥配方顆粒質(zhì)量依然參差不齊，臨床使用也得不到有效保障。而且也有一部分省級(jí)標(biāo)準(zhǔn)很快又被國家標(biāo)準(zhǔn)取代。不利于生產(chǎn)企業(yè)規(guī)?；a(chǎn)，造成大量人力物力浪費(fèi)。

表7 中藥配方顆?！耙黄范鄻?biāo)”的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)例Table 7 Examples of TCM formula granules varieties supervised by a number of different standards

醫(yī)療機(jī)構(gòu)也反映，目前中藥配方顆粒國家標(biāo)準(zhǔn)、省級(jí)標(biāo)準(zhǔn)公布及備案品種不足，無動(dòng)物、礦物類標(biāo)準(zhǔn)，且中藥配方顆粒正處在國家標(biāo)準(zhǔn)和省級(jí)標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品的匹配應(yīng)用，以及執(zhí)行舊標(biāo)準(zhǔn)和新標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品切換使用的磨合期。品種不足、規(guī)格變換和質(zhì)量差異給處方調(diào)配帶來一定挑戰(zhàn)。影響到中藥配方顆粒的臨床使用以及患者的就醫(yī)體驗(yàn)[27-29]。

2.7.2 對(duì)照物質(zhì)問題 中藥配方顆粒調(diào)研過程中企業(yè)普遍反映對(duì)照物質(zhì)缺乏問題，主要體現(xiàn)為2 個(gè)方面：（1）因?yàn)榕浞筋w粒標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)下大都設(shè)立了特征圖譜項(xiàng)，使得所用標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)數(shù)目激增，甚至用到不少尚未發(fā)行的法定標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，而第三方價(jià)格較貴，部分品種示例見表8，生產(chǎn)企業(yè)反映增加了日常檢驗(yàn)成本。（2）因?yàn)橹兴幣浞筋w粒為單味飲片加工而成，所以最為合適的對(duì)照物質(zhì)應(yīng)該是由相應(yīng)飲片制備的對(duì)照藥材（為區(qū)別方便暫稱為“對(duì)照飲片”）而不是現(xiàn)行發(fā)放的藥材類對(duì)照物質(zhì)。但是因?yàn)轱嬈?jīng)過炮制等一系列過程影響因素復(fù)雜，制備技術(shù)困難，因此目前官方并未發(fā)布相關(guān)“對(duì)照飲片”。但是在麩炒蒼術(shù)（北蒼術(shù)）配方顆粒和燀桃仁（桃）配方顆粒的國家標(biāo)準(zhǔn)特征圖譜項(xiàng)下，分別使用了麩炒蒼術(shù)（北蒼術(shù)）對(duì)照藥材和燀桃仁對(duì)照飲片。因此造成缺乏“對(duì)照飲片”的問題。

表8 部分缺乏法定對(duì)照物質(zhì)的中藥配方顆粒品種示例Table 8 Examples of TCM formula granules varieties lacking legal reference substances

3 監(jiān)管及發(fā)展建議

3.1 加快國家標(biāo)準(zhǔn)制定進(jìn)度

針對(duì)臨床處方品種缺失、國家標(biāo)準(zhǔn)數(shù)量少、備案品種不足等問題，從根本上還是要加快國家標(biāo)準(zhǔn)的制定進(jìn)度。目前，國家標(biāo)準(zhǔn)的品種制定是由企業(yè)的申報(bào)決定的，可能會(huì)受經(jīng)濟(jì)利益驅(qū)使，帶有一定的盲目性。張伯禮院士在全國人民代表大會(huì)上提到希望在品種上優(yōu)先考慮臨床使用頻率高、使用量大的常用品種。故建議國家局統(tǒng)籌考慮，發(fā)揮藥品監(jiān)管的專業(yè)性和權(quán)威性，以及相關(guān)行業(yè)協(xié)會(huì)的積極溝通協(xié)調(diào)作用，鼓勵(lì)企業(yè)間建立生產(chǎn)、技術(shù)聯(lián)盟，整合現(xiàn)有資源，注重尚未滿足的臨床需求，引導(dǎo)其優(yōu)先臨床需求品種，加快中藥配方顆粒國家標(biāo)準(zhǔn)的研究與發(fā)布。

另外，不可否認(rèn)，省級(jí)標(biāo)準(zhǔn)在一定程度上彌補(bǔ)了國家標(biāo)準(zhǔn)的空白，為各省中藥配方顆粒的生產(chǎn)、檢驗(yàn)、使用和監(jiān)督管理提供了強(qiáng)有力的技術(shù)支撐。對(duì)于現(xiàn)存多省級(jí)標(biāo)準(zhǔn)的品種，推行標(biāo)準(zhǔn)互認(rèn)是一條經(jīng)濟(jì)有效的途徑。建議各省級(jí)標(biāo)準(zhǔn)盡快達(dá)成共識(shí)，加快互認(rèn)，推動(dòng)省級(jí)標(biāo)準(zhǔn)升為國家標(biāo)準(zhǔn)，完善中藥配方顆粒的國家標(biāo)準(zhǔn)[22]。對(duì)于尚在標(biāo)準(zhǔn)制定過程中的品種，建議在中藥配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)體系的建設(shè)過程中建立一個(gè)統(tǒng)一的規(guī)劃思路，各地建立的中藥配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)要跟國家標(biāo)準(zhǔn)相統(tǒng)一匹配，加強(qiáng)區(qū)域協(xié)作配合，凝聚各區(qū)域的綜合優(yōu)勢(shì)，促進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)制定更加科學(xué)、全面、高效，為未來中藥配方顆粒的創(chuàng)新發(fā)展和標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)化奠定基礎(chǔ)。

3.2 加強(qiáng)基礎(chǔ)研究

針對(duì)中藥配方顆粒的質(zhì)量相關(guān)問題，建議首先要對(duì)原料藥材和飲片炮制進(jìn)行規(guī)范化研究，由于中藥材種植的不確定性特點(diǎn)，部分藥材存在基原混亂、基原標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一等現(xiàn)象，對(duì)藥材的進(jìn)一步加工造成困難[4]。因此應(yīng)加強(qiáng)對(duì)基礎(chǔ)藥材的研究，強(qiáng)化中藥質(zhì)量源頭管理。在對(duì)藥材詳細(xì)研究的基礎(chǔ)上，鼓勵(lì)推行中藥材種植養(yǎng)殖規(guī)范化基地的建設(shè)，固定中藥配方顆粒所用藥材基原及產(chǎn)地。檢測(cè)技術(shù)方面可以結(jié)合DNA 條形碼等新技術(shù)，多維度對(duì)原料基原及質(zhì)量進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。對(duì)炮制方法也要深入研究，科學(xué)合理細(xì)化炮制規(guī)范。保障中藥配方顆粒原料藥材質(zhì)量的一致性和穩(wěn)定性。

其次，要結(jié)合標(biāo)準(zhǔn)湯劑，加強(qiáng)對(duì)中藥配方顆粒化學(xué)成分的研究，中藥配方顆粒失去了飲片原本的性狀、顯微特征，對(duì)化學(xué)成分的測(cè)定成為辨別其質(zhì)量的重要手段。需要持續(xù)進(jìn)行【指紋圖譜】或【特征圖譜】項(xiàng)的研究，識(shí)別共有成分或有效成分，致力尋求更加專屬、經(jīng)濟(jì)、可行的指紋或特征圖譜鑒別方法?？稍谘芯恐幸胍恍┬路椒?，如基于中藥質(zhì)量標(biāo)志物提出的化學(xué)標(biāo)識(shí)物，提高方法專屬性，有效保障所用原料藥材的真?zhèn)?。同時(shí)加強(qiáng)對(duì)中藥配方顆粒生產(chǎn)工藝的研究，在保障其質(zhì)量的前提下，合理制定其原飲片入藥標(biāo)準(zhǔn)和中藥配方顆粒含量檢測(cè)指標(biāo)數(shù)量及含量區(qū)間。制定合理的指標(biāo)成分含量區(qū)間對(duì)保證中藥配方顆粒質(zhì)量穩(wěn)定具有重要意義。若指標(biāo)成分含量波動(dòng)幅度過大，則會(huì)導(dǎo)致市場(chǎng)上的中藥配方顆粒雖符合含量要求，但其質(zhì)量卻參差不齊；若波動(dòng)幅度太小，則對(duì)其生產(chǎn)企業(yè)要求會(huì)過于嚴(yán)苛。

此外，對(duì)常用藥材，基礎(chǔ)方要開展單煎與合煎的對(duì)比研究，如有可能對(duì)于單煎和共煎有區(qū)別的中藥材、貴細(xì)中藥材及含有毒成分中藥材開創(chuàng)復(fù)方模式。并開展新工藝新輔料的研究，開放性對(duì)待水不溶性中藥有效成分。對(duì)動(dòng)物藥、礦物藥、樹脂類藥材開展攻關(guān)，建立技術(shù)要求。

3.3 加強(qiáng)對(duì)照物質(zhì)研發(fā)

首先，建議相關(guān)部門加快對(duì)照物質(zhì)的研制，目前中藥配方顆粒的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)薄層圖譜、指紋或特征圖譜項(xiàng)下多使用對(duì)照藥材替代相關(guān)飲片衡量中藥配方顆粒的質(zhì)量，其合理性有待考察。建議相關(guān)部門探索研制中藥飲片類對(duì)照藥材的可行性。

此外，要加快研制中藥配方顆粒用對(duì)照提取物，并應(yīng)用于中藥配方顆粒的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。中藥飲片類對(duì)照藥材制備難度大，中藥對(duì)照提取物是目前最佳的替代方式。此類標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)在專屬性、耐用性、重現(xiàn)性上優(yōu)于傳統(tǒng)對(duì)照藥材和對(duì)照品，是中藥行業(yè)發(fā)展的趨勢(shì)。但是目前所發(fā)放的對(duì)照提取物大都為有機(jī)溶劑提取，與水煎煮的中藥配方顆?；瘜W(xué)成分有差異，在現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)中并未受到重視，國家標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)下為數(shù)不多的幾個(gè)品種采用了對(duì)照提取物，如廣陳皮配方顆粒、枳殼配方顆粒，但也僅用于薄層鑒別。其實(shí)，中藥配方顆粒用對(duì)照提取物應(yīng)不同于一般藥材對(duì)照提取物，應(yīng)基于配方顆粒特殊水煎煮工藝，采用道地、優(yōu)質(zhì)、規(guī)范的原料藥材或飲片，在對(duì)不同基原、生長采收期、野生栽培區(qū)別、產(chǎn)地加工、炮制工藝、生熟異制差異、外源性有毒有害物質(zhì)等考察研究的基礎(chǔ)上，遵循中醫(yī)藥理論，嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)湯劑制法和生產(chǎn)工藝規(guī)程，對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)（如投料方案、煎煮次數(shù)、加水量、煎煮時(shí)間、固液分離、濃縮、干燥、輔料添加、揮發(fā)油添加等）進(jìn)行考察，并遵循藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范進(jìn)行制備而成的實(shí)物對(duì)照物質(zhì)。實(shí)際上應(yīng)該是標(biāo)準(zhǔn)湯劑的實(shí)體物質(zhì)。標(biāo)準(zhǔn)湯劑作為衡量中藥配方顆粒的標(biāo)準(zhǔn)參照物，能夠反映藥材的整體物質(zhì)基礎(chǔ)，也體現(xiàn)了制備工藝過程的影響因素[30]。以中藥標(biāo)準(zhǔn)湯劑為標(biāo)尺，標(biāo)化生產(chǎn)過程，衡量產(chǎn)品質(zhì)量，建立中藥配方顆粒相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，是保證中藥配方顆粒質(zhì)量穩(wěn)定均一、臨床應(yīng)用安全有效的有效措施之一。建議基于標(biāo)準(zhǔn)湯劑制備對(duì)照提取物，用于中藥配方顆粒質(zhì)量控制，主要作用是隨行進(jìn)行指紋圖譜、特征圖譜、薄層鑒別，半定量檢測(cè)等，也可進(jìn)行對(duì)原料藥材-飲片-標(biāo)準(zhǔn)湯劑-中間體-配方顆粒成品的質(zhì)量傳遞一致性溯源評(píng)價(jià)，簡化檢驗(yàn)操作，大幅提升特征圖譜及指紋圖譜測(cè)定的可操作性，解決化學(xué)對(duì)照品短缺、昂貴、不穩(wěn)定等問題。并有效評(píng)價(jià)配方顆粒產(chǎn)品批次間的一致性，保證產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定性。

3.4 重視中藥配方顆粒臨床使用數(shù)據(jù)

臨床療效是衡量中藥配方顆粒是否發(fā)揮作用的最終判定形式，因此要重視臨床價(jià)值評(píng)估，做到中醫(yī)理論、人用經(jīng)驗(yàn)，臨床數(shù)據(jù)“三結(jié)合”。標(biāo)準(zhǔn)制定部門應(yīng)以臨床價(jià)值為導(dǎo)向，建立完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

有條件的生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)開展臨床試驗(yàn)研究，以確保中藥配方顆粒療效。積極與醫(yī)療機(jī)構(gòu)合作，獲取大量臨床數(shù)據(jù)，建立臨床療效與不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)庫。醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)積極開展收集中藥配方顆粒湯劑和傳統(tǒng)湯劑（飲片與中藥配方顆粒，合煎與分煎）及不同企業(yè)的中藥配方顆粒之間的臨床反饋，進(jìn)行系統(tǒng)分析整理、深化研究，對(duì)中藥配方顆粒使用管理的科學(xué)性、有效性和安全性進(jìn)行全面、客觀的評(píng)價(jià)，并以此為基礎(chǔ)逐步構(gòu)建科學(xué)、有效的臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)庫，完善不良反應(yīng)的收集與應(yīng)對(duì)措施。提升合理用藥能力，高質(zhì)量滿足公眾用藥需求。

其次，大力倡導(dǎo)各科研機(jī)構(gòu)采用多種形式考察中藥配方顆粒的有效性以及最佳使用方案。利用分子生物學(xué)、組學(xué)、生物信息學(xué)等現(xiàn)代藥理學(xué)研究技術(shù)與方法，開展多學(xué)科綜合的藥效及作用機(jī)制研究。

3.5 基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和轉(zhuǎn)移率建立安全性指標(biāo)

對(duì)于含有內(nèi)源性毒性成分（既是有效成分又是毒性成分，或僅是毒性成分）的品種，要理性看待，綜合評(píng)判療效-毒性的關(guān)系，通過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估制定合理的限量標(biāo)準(zhǔn)。有些毒性成分，如烏頭堿等，可通過炮制和配伍，保證療效降低毒性。有些毒性成分，可以通過降低劑量，減少使用周期，制定合理的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，控制有毒成分的含量。

對(duì)于外源性安全性指標(biāo)，針對(duì)易發(fā)生重金屬、有害元素和真菌毒素（黃曲霉毒素等）富集的品種，其檢驗(yàn)項(xiàng)目限度設(shè)定的安全性和合理性應(yīng)結(jié)合轉(zhuǎn)移率、制成量及藥動(dòng)學(xué)結(jié)果慎重評(píng)判。但針對(duì)一般品種的重金屬、農(nóng)藥殘留、黃曲霉毒素檢查等安全性指標(biāo)，不建議直接沿用藥材或飲片項(xiàng)下的安全性檢查項(xiàng)目及限度規(guī)定，也不應(yīng)該盲目擴(kuò)大檢測(cè)范圍，增加質(zhì)量控制成本。企業(yè)應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)研究中按相關(guān)指導(dǎo)原則要求，考察外源有害殘留的轉(zhuǎn)移情況，充分考慮中藥配方顆粒的使用量、服用頻率和期限等因素，按照殘留成分毒性程度和暴露水平等影響，進(jìn)行充分風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并建立模型，設(shè)定合理質(zhì)控項(xiàng)目及限度，并列入標(biāo)準(zhǔn)正文。

4 結(jié)語

中藥配方顆粒的國家標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)歷了從無到有的構(gòu)建，對(duì)中藥配方顆粒生產(chǎn)、使用、檢驗(yàn)等環(huán)節(jié)進(jìn)行了技術(shù)規(guī)范，為其行業(yè)監(jiān)督管理提供了依據(jù)。省級(jí)標(biāo)準(zhǔn)也彌補(bǔ)了國家標(biāo)準(zhǔn)的空白，為各省中藥配方顆粒發(fā)展提供技術(shù)支撐。雖然現(xiàn)階段仍然存在一定的問題，但是隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，對(duì)中藥配方顆粒質(zhì)量控制的認(rèn)識(shí)也會(huì)不斷提高，在各方的共同努力下，中藥配方顆粒各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)將會(huì)越來越完善。未來中藥配方顆粒將向基于藥品全生命周期的、開放性的質(zhì)量控制模式發(fā)展[31-32]，為中藥配方顆粒提供更大的發(fā)展空間，使其呈現(xiàn)多維度的創(chuàng)新局面。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突