劉 宏，李 佳，林俊芝，張定堃，楊 明，鄭 川,

1.成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院 代謝性疾病中醫(yī)藥調(diào)控四川省重點實驗室，四川 成都 610075

2.成都中醫(yī)藥大學腫瘤研究所，四川 成都 610075

3.成都中醫(yī)藥大學藥學院，西南特色中藥資源國家重點實驗室，四川 成都 611137

4.江西中醫(yī)藥大學 現(xiàn)代中藥制劑教育部重點實驗室，江西 南昌 330103

結直腸癌是全球范圍內(nèi)致死率排名第2 的惡性腫瘤，其發(fā)病率逐年上升且發(fā)病年齡趨于低齡化，給患者帶來了極大的健康危害和經(jīng)濟負擔[1]。盡管其在過去幾十年內(nèi)通過手術、放化療和靶向治療取得了一定臨床進展，但在治療過程中出現(xiàn)的嚴重不良反應、耐藥性以及昂貴的醫(yī)療成本暴露出現(xiàn)有的結直腸癌治療方案并不完美[2-3]。此外，越來越多的研究表明結直腸癌的發(fā)生發(fā)展是包括慢性炎癥、腸道菌群失衡、細胞生長信號異常在內(nèi)等多種機制共同作用導致的一種綜合性病變[4]。因此，尋找多靶點、多效應、低毒高效的新型藥物和治療方法，是當前提高結直腸癌療效的急迫需求。天然來源的植物精油因其廣泛的藥理活性和良好的安全性，在針對結直腸癌的藥物研發(fā)中備受關注[5]。因此，本文總結了植物精油及其活性成分防治結直腸癌作用機制的研究進展，以期為其在結直腸癌藥物研發(fā)和臨床治療中的研究提供新的思路。

1 植物精油的主要活性成分

植物精油主要由葉、花瓣、莖、樹皮、種子等部位的特殊分泌細胞產(chǎn)生，以液滴的形式儲存于植物的各種組織和器官中。精油的成分十分復雜，一種精油通常由幾十至上百種化合物組成，根據(jù)其化學結構主要分為萜類、芳香族、脂肪族和其他化合物4 大類[5-7]。萜類化合物是一類由甲戊二羧酸衍生而成，具有2 個或2 個以上異戊二烯（C5單位）結構特征的化合物，在揮發(fā)油中所占比例最大，主要包括單萜、倍半萜及萜類含氧衍生物；芳香族化合物在植物精油中的含量僅次于萜類化合物，以C6-C3為基本骨架，主要包括簡單苯丙素類和香豆素類化合物；脂肪族化合物幾乎存在于所有的植物精油中，但其含量相對較少，主要包括一些小分子脂肪酸；其他成分如含硫含氮類和生物堿類化合物等，能夠經(jīng)水蒸氣蒸餾而出，其含量極少但氣味濃烈，對植物香氣有較大貢獻。而不同芳香植物含有的精油種類和活性組分不盡相同，決定了其藥理活性的發(fā)揮方向及其作用機制。植物精油的主要活性成分見圖1。

圖1 植物精油的主要活性成分Fig.1 Main active components of plant essential oils

2 抗結直腸癌的作用機制

2.1 抑制慢性炎癥和抗氧化應激

慢性炎癥和氧化應激損傷與結直腸癌的發(fā)生發(fā)展密切相關。結腸炎相關結直腸癌（colitis-associated colorectal cancer，CAC）由炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）逐步發(fā)展而來。在早期腸道發(fā)生炎癥、腸黏膜屏障受損時，腸道微生物抗原暴露，趨化免疫細胞游離至結腸黏膜并分泌促炎因子如白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、IL-1β、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、γ 干擾素（interferon-γ，IFN-γ）等浸潤于組織局部，塑造慢性炎癥微環(huán)境[8]。同時，免疫細胞會分泌大量活性氧、活性氮如誘導型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）、環(huán)氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2），進而衍生具有高度氧化活性的自由基，誘導結腸上皮細胞DNA 損傷、基因突變及其隨后的過度增殖和惡性轉(zhuǎn)化[9]。研究發(fā)現(xiàn)，薄荷醇顯著降低氧化偶氮甲烷（azoxymethane，AOM）/葡聚糖硫酸鈉（dextran sulfate sodium，DSS）小鼠腺瘤數(shù)量和疾病活動指數(shù)評分（disease activity index，DAI），降低促炎細胞因子如IL-6、TNF-α 和髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）的分泌以及脾臟免疫細胞（白細胞、中性粒細胞和髓源性抑制細胞）的浸潤程度[10]。菜籽多酚通過減少IL-12、IL-1β、TNF-α 等炎癥因子分泌，在CAC 早期階段發(fā)揮其化學預防活性[11]。當歸揮發(fā)油能夠減少AOM/DSS 小鼠荷瘤數(shù)、荷瘤體積以及腫瘤發(fā)生率，與其減少COX-2、iNOS、增殖細胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen，PCNA）蛋白表達有關[12]。香芹酚[13]和6-姜烯酚[14]具有良好的抗炎和抗氧化應激作用，能夠減 少 IL-1β、TNF-α、脂質(zhì)過氧化物（lipidperoxidation，LPO）、MPO 和一氧化氮（nitric oxide，NO）含量，并顯著增加抗氧化酶如超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、過氧化氫酶（catalase，CAT）、谷胱甘肽（glutathione，GSH）活性，促進結腸組織氧化還原穩(wěn)態(tài)的恢復。

核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）是細胞活化和產(chǎn)生各種炎癥介質(zhì)的最常見效應分子，其過度激活是結腸慢性炎癥維持和上皮細胞惡變的重要原因[15]。NF-κB 被激活后，NF-κB 抑制蛋白（inhibitor of NF-κB，IκB）發(fā)生磷酸化和降解，由此NF-κB 亞基p65 脫離IκB 的限制轉(zhuǎn)入細胞核，激活其下游的促炎因子轉(zhuǎn)錄[16]。研究表明，紅參油[17]、橄欖油多酚[18]、micheliolide[19]能夠抑制結腸癌細胞中p65 和IκB 磷酸化，減少IL-6、IL-1β、TNF-α 以及iNOS、COX-2 等炎癥介質(zhì)分泌，抵抗發(fā)炎結腸黏膜中的氧化應激水平、減少結腸上皮細胞損傷，進而抑制CAC 的發(fā)生。小白菊內(nèi)酯[20]與5-氨基水楊酸鹽協(xié)同作用能夠恢復AOM/DSS 模型小鼠體質(zhì)量、改善結腸組織損傷，進行機制研究發(fā)現(xiàn)其抑制了TNF-α誘導的IκBα 磷酸化、NF-κB 核易位及其DNA 結合活性，并且降低促炎細胞因子和其余靶基因如B 細胞淋巴瘤因子-xL（B-cell lymphoma-extra large，BclxL）、B 淋巴細胞瘤-2（B cell lymphoma-2，Bcl-2）、細胞 FLICE 樣抑制蛋白（cellular FLICE-like inhibitory protein，cFLIP）、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）、細胞周期蛋白D1（Cyclin D1）、COX-2表達，在緩解炎癥的同時抑制腫瘤細胞的增殖、侵襲、血管新生、抗凋亡等惡性行為。枳殼揮發(fā)油具有抑制CAC小鼠腫瘤炎癥微環(huán)境的免疫調(diào)節(jié)作用，其機制可能與 Jagged 1/神經(jīng)源性基因 Notch 同源蛋白（neurogenic locus notch homolog protein，Notch）/NFκB/程序性死亡配體1（programmed death ligand 1，PD-L1）信號通路有關[21]。

Toll 樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）是識別腸道病原微生物的重要受體，在結腸上皮細胞和固有層炎癥細胞中均有表達[22]。TLR4 可激活下游的炎癥信號通路，加重IBD 中的腸道炎癥并促進腫瘤發(fā)展[22]。研究發(fā)現(xiàn)，迷迭香酸通過競爭性拮抗TLR4 抑制炎癥微環(huán)境中結腸癌細胞NF-κB 和信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄激活蛋白 3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）活化，降低炎癥介質(zhì)水平，從而產(chǎn)生對CAC 的預防作用[23]。雙氫青蒿素通過抑制巨噬細胞中的TLR4 信號通路，降低細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular signalregulated kinase，ERK）、STAT3 和NF-κB p65 磷酸化水平，逆轉(zhuǎn)巨噬細胞活化和募集，減少巨噬細胞相關促炎因子的釋放[24]。此外，該研究還評價了雙氫青蒿素的器官毒性和藥動學特征，發(fā)現(xiàn)其對肝臟和腎臟等主要器官的正常功能和病理特征無影響，且在腸和胃中分布較高，是防治CAC 有效且安全的藥物。

2.2 抑制細胞增殖

細胞的失控和失序性增殖，是結直腸癌發(fā)生和迅速生長的關鍵。多種精油及其活性成分能夠通過干擾腫瘤細胞的增殖而發(fā)揮抑制結直腸癌生長的作用。如雙氫青蒿素以劑量相關性方式抑制結直腸癌HCT116 和RKO 細胞增殖[24]。鼠尾草精油及其主要芳香成分（α-thujone、1,8-桉樹腦和樟腦）對結直腸癌Caco-2、HT-29 和HCT116 細胞具有體外抗增殖作用，而對正常結腸上皮細胞活力沒有影響[25]。肉豆蔻油在體外對Caco-2 細胞的生長具有顯著的抑制作用[26]。覆盆子油乳液在結直腸癌LoVo 細胞中強烈誘導自由基產(chǎn)生和DNA 鏈損傷，以劑量相關性方式抑制結腸癌細胞的增殖活性[27]。生姜精油減少1,2-二甲基肼（dimethylhydrazine，DMH）誘導的結腸畸變隱窩灶（aberrant crypt focus，ACF）數(shù)量，進行PCNA 免疫組化染色發(fā)現(xiàn)其能夠降低隱窩基底區(qū)域和隱窩頂端區(qū)域的細胞有絲分裂指數(shù)[28]。杜松子油減少AOM 誘導的腺瘤和腺癌形成，進行免疫組化檢測發(fā)現(xiàn)其能夠降低腫瘤細胞增殖標記物Ki67 的表達水平[29]。Origanum onitesL.精油對結直腸癌CT26 和HT-29 細胞有殺傷作用，同時體內(nèi)實驗顯示其口服給藥可抑制小鼠CT26 細胞的生長[30]；魚腥草揮發(fā)油作用結直腸癌SW480 細胞后，可觀察到細胞逐漸變小、皺縮，死亡細胞增多，同時在體內(nèi)實驗中觀察到其減少了結腸癌的發(fā)生率[31]。

Wnt 信號傳導與腸隱窩干細胞增殖和分化密切相關[32]，其異常激活或過表達可導致β-連環(huán)蛋白（βcatenin）胞質(zhì)和核積累、誘導Wnt 下游靶基因轉(zhuǎn)錄，繼而促進結腸細胞惡性增殖和早期癌變形成[32-33]。DSS 介導的慢性炎癥微環(huán)境可誘導β-catenin 細胞核易位、誘發(fā)結腸上皮的異型增生病變，而橄欖油能夠抑制β-catenin 的這種異常表達，阻止腫瘤抑制基因p53失活，進而減少細胞惡性增殖和異型增生病灶形成[34]。藏茴香精油通過抑制致癌劑DHA 誘導的Wnt/β-catenin 信號通路激活，減少ACF 數(shù)量，對結直腸癌癌前病變具有良好的化學預防作用[35]。在膳食中加入ω-3 多不飽和脂肪酸[36]，觀察其對ApcMin/+小鼠結腸息肉的預防作用，發(fā)現(xiàn)ω-3 多不飽和脂肪酸可顯著降低β-catenin及其下游促生長因子c-myc 表達，進而抑制細胞增殖活力、減少小鼠腸道息肉形成。6-姜酚通過下調(diào)Wnt/β-catenin 過表達，同時增加腫瘤抑制基因p53表達，抑制結腸癌細胞增殖指數(shù)[37]。

表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）信號轉(zhuǎn)導對腫瘤細胞的增殖和存活至關重要，是結直腸癌發(fā)生和進展的主要驅(qū)動因子之一，也是結直腸癌防治的有力藥物靶標[38-39]。研究表明，橄欖油中最主要的多酚成分羥基酪醇能夠顯著下調(diào)人結腸癌WiDr、HT-29、CaCo2 以及HT-29 細胞異種移植瘤組織中的EGFR 表達，對細胞增殖和瘤體生長表現(xiàn)出良好的抑制效應，對其抗EGFR 機制進行深入研究發(fā)現(xiàn)，羥基酪醇通過促進EGFR pY1045 位點發(fā)生磷酸化，增加泛素連接酶活性從而實現(xiàn)EGFR 的泛素化降解[40]。分子對接技術顯示月桂酸具有較高的EGFR 親和力[41]，體外實驗發(fā)現(xiàn)其對人結腸癌細胞毒性和EGFR 表達抑制均呈現(xiàn)濃度相關性。

2.3 誘導細胞凋亡

凋亡受阻導致結腸上皮細胞的凋亡與增殖失去平衡，最終導致結直腸癌的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，多種植物精油及其活性成分能夠通過線粒體依賴性凋亡途徑來發(fā)揮其抗凋亡作用，主要表現(xiàn)為對含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（cysteinyl aspartate specific proteinase，Caspase）家族和Bcl-2 家族蛋白表達的調(diào)節(jié)。如雙氫青蒿素上調(diào)促凋亡蛋白Bcl-2關聯(lián)X 蛋白（Bcl-2-associated X protein，Bax）表達、下調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2 表達，增加Caspase-9 與聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶（poly-ADP-ribose polymerase，PARP）蛋白裂解，誘導結腸癌細胞凋亡[24]。Origanum onitesL.精油減弱結腸癌細胞遷移并誘導了細胞凋亡相關的形態(tài)學變化[30]。檸檬醛降低抗凋亡蛋白Bcl-2 和Bcl-xL 表達、促進Caspase-3裂解，在結腸癌細胞中激活由p53 和活性氧（reactive oxygen species，ROS）介導的線粒體凋亡通路[42]。芳樟醇促進結腸癌細胞內(nèi)ROS 和羥基自由基積累，加劇細胞內(nèi)氧化應激損傷，誘發(fā)凋亡級聯(lián)[43]。在雪松樹皮精油[44]、肉桂醛[45]、米糠油脂肪酸組分[46]干預結腸癌細胞的實驗中，觀察到凋亡誘導的一系列生化反應，包括線粒體膜電位損失、ROS 積累、Bax/Bcl-2 值以及Caspase 家族蛋白、多聚二磷酸腺苷酸核糖聚合酶（poly ADP ribose polymerase，PARP）蛋白表達上調(diào)等。

此外，有相當一部分植物精油的線粒體凋亡激活作用是通過影響結腸癌細胞內(nèi)異常的信號通路來實現(xiàn)，主要包括磷酸肌醇-3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）/細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated kinases，ERK）和p38 絲裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinase，p38 MAPK）等信號通路。如薏苡仁油通過降低Akt 磷酸化水平，啟動下游Bcl-2、Bax 和Caspase-3 介導的凋亡程序[47]。當歸揮發(fā)油促進結腸癌細胞凋亡和自噬，與其抑制PI3K/Akt/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號通路分子的表達有關[48]。血橙精油上調(diào)Bax/Bcl-2 值、誘導結腸癌細胞凋亡，蛋白印跡實驗提示，該活性與Akt 磷酸化水平降低和p38 MAPK 活化有關[49]。D-檸檬烯對結腸癌細胞顯示出劑量相關性地凋亡誘導作用，進行機制研究發(fā)現(xiàn)其能降低Akt 和糖原合成酶激酶3β 蛋白磷酸化水平[50]。香芹酚[51]、胡蘿卜油提取物的戊烷部分[52]、β-2-himachalen-6-ol[53]能夠抑制ERK 和Akt 蛋白磷酸化，調(diào)節(jié)凋亡相關蛋白表達，提示三者可能通過調(diào)控MAPK/ERK 和PI3K/Akt 信號通路觸發(fā)凋亡。β-谷甾醇通過降低腫瘤組織中PI3K和Akt蛋白磷酸化，增加促凋亡因子線粒體細胞色素-C（cytochrome-C，Cyto-C）釋放，激活Caspase-9、進而觸發(fā)一系列凋亡事件[54]。肉桂醛能夠降低PI3K/Akt 通路分子的轉(zhuǎn)錄活性，降低結腸癌細胞侵襲和黏附能力并誘導其凋亡[55]。

2.4 阻滯細胞周期

細胞周期異常是腫瘤細胞增殖失控因而發(fā)生惡變的重要原因，細胞周期檢查點的異常持續(xù)激活在這一過程中扮演了重要角色。Cyclin D1 和Cyclin B1分別作為細胞G1/S 期、G2/M 期轉(zhuǎn)換的關鍵限速因子，其過表達可導致細胞增生失控、細胞分化障礙，促進細胞的惡性轉(zhuǎn)化[56-57]。而雙氫青蒿素[24]、小白菊內(nèi)酯[20]、6-姜酚[37]、micheliolide[19]等香氣成分能夠抑制Cyclin D1 蛋白表達，引發(fā)結腸癌細胞G1期阻滯。香芹酚處理HCT116 和LoVo 細胞后，Cyclin B1蛋白表達水平降低，導致細胞周期停滯在G2期[51]。魚腥草揮發(fā)油作用于SW480細胞后，采用PI 單染法和Annexin FITC/PI 雙染法檢測細胞周期和凋亡率，結果顯示G1期細胞增多、S 期減少，且總凋亡率增加[31]。薏苡仁油在體外呈劑量和時間相關性地抑制HT-29 細胞的活力，進行流式細胞術分析發(fā)現(xiàn)薏苡仁油誘導細胞周期G2期阻滯，并引發(fā)隨后的細胞凋亡[47]。將胡蘿卜油提取物的戊烷部分進行體外實驗和流式細胞術分析，發(fā)現(xiàn)其能夠誘導結腸癌細胞G1期阻滯和凋亡[52]。β-2-himachalen-6-ol 能夠促進細胞周期負調(diào)控因子p21 的表達，阻止結腸癌細胞從G1期向S 期轉(zhuǎn)變，進而抑制癌細胞生長[53]。

2.5 抑制血管新生

血管新生是加速結腸腫瘤生長、浸潤以及啟動侵襲、轉(zhuǎn)移的關鍵事件，VEGF 在其中發(fā)揮了關鍵作用[58]。臨床上，針對VEGF 的小分子抑制劑如貝伐珠單抗能夠顯著提高結腸癌的治療有效率，但其價格昂貴，且已出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象[59]。植物精油來源廣泛，成本相對低下，從中開發(fā)新的抗血管新生藥物是一條重要的潛在途徑。研究發(fā)現(xiàn)，富含D-檸檬烯的血橙精油能夠以濃度和時間相關性方式降低結腸癌細胞中VEGF 蛋白表達，并抑制人臍靜脈內(nèi)皮細胞（human umbilical vein endothelial cells，HUVECs）的遷移和血管形成能力，表明其具有良好的抗血管新生活性[49]。6-姜酚通過降低結腸腫瘤組織中血管內(nèi)皮生長因子A（vascular endothelial growth factor A，VEGFA）、促血管生成素-1（angiopoietin-1，Ang-1）、成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）和生長分化因子-15（growth differentiation factor-15，GDF-15）的濃度來抑制血管生成，減緩結腸腫瘤生長[37]。來自結腸基質(zhì)的結腸癌相關成纖維細胞（cancer-associated fibroblasts，CAFs）分泌的IL-6 和VEGF 能夠促進HUVECs 的管形成能力，而二十碳五烯酸能夠抑制這種由CAF 誘導的腫瘤血管新生[60]。

抗血管新生的另一研究熱點是誘導腫瘤血管正?；?。改善腫瘤新生血管形態(tài)、降低腫瘤血管通透性、改善腫瘤血管功能，是提高化療藥物遞送效率的一種重要思路[61]。Feng 等[62]將從活血化瘀藥姜黃中提取的精油作用于結腸癌細胞和HUVECs 的體外共培養(yǎng)模型，發(fā)現(xiàn)其能夠降低抑制HUVECs 活性、增殖以及HUVECs 中的VEGFA 蛋白表達，并通過增加血管內(nèi)皮細胞間的VE-鈣黏蛋白連接（VEcadherin）和周細胞覆蓋，誘導腫瘤血管結構正?；?。目前植物精油及其活性成分誘導腫瘤血管正常化的研究較少，亟待開展更多相關研究。

2.6 改善腸道菌群結構

結直腸癌患者的腸道菌群組成和分布存在顯著異常，主要表現(xiàn)為益生菌減少和致病菌增加[63]。致病菌如大腸桿菌、梭桿菌屬、鏈球菌屬和腸球菌屬通過分泌致癌代謝物，誘導DNA 損傷、增強炎癥、啟動生長信號，促進結腸癌發(fā)生發(fā)展[64]。而益生菌及其代謝物（如短鏈脂肪酸）具有抗誘變、抑增殖、促凋亡、增強黏膜屏障、改善炎性微環(huán)境、激發(fā)免疫應答等抗癌效應，對結直腸癌具有良好的防治作用[65-66]。研究發(fā)現(xiàn)，部分植物精油及其活性物質(zhì)能夠改善結直腸癌小鼠腸道菌群結構及其代謝功能。如薄荷醇改善AOM/DSS 小鼠腸道微生物群落α 和β 多樣性、增加產(chǎn)丁酸鹽菌株豐度和糞便丁酸鹽濃度，進而緩解小鼠結腸炎癥并減少腫瘤數(shù)量[10]。廣藿香精油減少ApcMin/+小鼠息肉數(shù)量、增強腸黏膜屏障并改善腸道炎癥微環(huán)境，深入研究其作用機制，發(fā)現(xiàn)其能夠降低小鼠腸道致病菌如脫硫弧菌、生殖支原體和艱難梭菌豐度，增加益生菌如嗜黏蛋白阿克曼菌、普通擬桿菌、解木聚糖擬桿菌和乳桿菌豐度，同時增加糞便中短鏈脂肪酸濃度，促進短鏈脂肪酸受體（GPR41、GPR43、GPR109a）和過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferatorsactivated receptor γ，PPARγ）表達[67]。β-谷甾醇抑制了BALB/c 荷瘤小鼠的結直腸癌生長，16S rDNA 分析顯示其增加了腸道菌群的種類多樣性，并增加戊糖乳桿菌等益生菌群豐度和糞便中短鏈脂肪酸濃度，進而發(fā)揮其誘導結腸癌細胞凋亡作用[54]。目前植物精油及其活性成分防治結直腸癌的腸道菌群調(diào)節(jié)機制多集中于對腸道菌群結構及其代謝產(chǎn)物的影響，對宿主抗腫瘤免疫反應、上皮細胞生長信號等腸道菌群與腸上皮細胞間的“對話”環(huán)節(jié)未給予充分關注，仍需進一步深入探索。

3 結語及展望

通過對文獻進行歸納和分析發(fā)現(xiàn)，部分植物精油及其活性成分能夠有效預防和治療結直腸癌，其作用機制涉及抑制慢性炎癥、抗氧化應激、抑制細胞增殖、誘導細胞凋亡、阻滯細胞周期、抑制血管新生、改善腸道菌群結構，其干預的信號通路（圖2）包括NF-κB 通路、TLR4 通路、Wnt/β-catenin 通路、EGFR通路、PI3K/Akt 通路、MAPK/ERK 通路等。

圖2 植物精油及其活性成分防治結直腸癌的信號通路圖Fig.2 Signal path diagram of plant essential oils and their active components against colorectal cancer

可以看出，這些研究涵蓋了結直腸癌從慢性炎癥、癌前病變到腫瘤發(fā)生、發(fā)展的各個階段。其中，植物精油及其活性成分突出的抗炎、抗氧化作用能夠貫穿炎癥相關性結直腸癌的始終，對這一臨床預防和治療難題顯示出巨大的應用潛力。但植物精油及其活性成分的抗結直腸癌作用僅在細胞實驗和動物實驗層面得到驗證，尚缺少臨床研究的有力支撐。因此，研究者需要對其面臨的關鍵問題展開更加深入的研究。

3.1 完善精油成分的質(zhì)量控制

精油質(zhì)量的穩(wěn)定均一是其藥效穩(wěn)定性和可重復性的重要前提。部分具有抗結直腸癌作用的植物精油，包括紅參[17]、枳殼[21]、魚腥草[31]、廣藿香[67]等揮發(fā)油成分并未得到明確，需要進一步鑒定和表征其藥理活性物質(zhì)，如通過電子鼻、色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術、紅外吸收光譜法等技術，對精油的組分進行定性、定量檢測，保證精油質(zhì)量符合標準且成分統(tǒng)一[68]。此外，原材料產(chǎn)地、提取部位、提取工藝等不同將導致精油的組成成分和藥理活性差異[69-71]。因此，從植物栽培、采收到精油提取、加工和貯存的各個生產(chǎn)過程，應制定標準統(tǒng)一的操作規(guī)程。

3.2 完善精油成分藥動學和毒性評價

精油成分在體內(nèi)的吸收、代謝迅速，但其具體代謝過程不明確。應開展相應的體內(nèi)藥動學檢測，闡明精油進入人體后的吸收、轉(zhuǎn)變、分布和排泄過程，并明確其發(fā)揮藥效的主要物質(zhì)基礎。同時，精油的毒性評價和風險規(guī)避亦是臨床應用前亟待解決的關鍵問題[72]。在本文搜集的諸多研究中，僅有雙氫青蒿素[24]和鼠尾草精油[25]進行了初步的藥物毒性評價，表明精油成分的安全性考察尚未得到重視。因此，在研究中應盡可能廣泛地開展精油成分的初步毒性評價，包括對正常結腸上皮細胞活性影響、對各臟器是否有功能或病理性損害等，且在此基礎上進一步明確有效濃度和安全濃度范圍，以期為臨床合理、安全用藥提供參考。

3.3 采用組學技術明確精油成分作用機制

當前精油成分抗結直腸癌作用研究局限在炎癥、增殖、凋亡、周期等癌細胞惡性表型的干預上，對分子機制的檢測手段也相對單一，相較于近年來對結腸癌發(fā)病機制的前沿探索是相對滯后的。因此，在明確精油成分的抗結直腸癌療效和作用傾向的基礎上，結合腸道黏膜免疫、腫瘤干細胞、代謝重編程、DNA 甲基化、嗅覺受體等新靶點或新功能區(qū)域，依托腫瘤基因組學、轉(zhuǎn)錄組學、蛋白質(zhì)組學和代謝組學以及單細胞測序、表觀遺傳檢測等前沿技術，多維度探測和篩選精油及其芳香成分更突出、更深入的作用靶點，從而對其抗結直腸癌作用機制有更徹底、更精確的認識。

3.4 提高精油成分的結腸靶向性和生物利用度

盡管精油及其芳香成分具有良好的抗結腸炎、抗結腸腫瘤效應，但其存在水溶性和穩(wěn)定性差、半衰期短而清除較快，且具有一定的胃腸道刺激性等主要內(nèi)在問題，限制其作用的充分發(fā)揮和藥用開發(fā)。近年來，研究者致力于采用新型制劑技術以獲得效力更強、不良反應更小的遞藥策略，如天然脂質(zhì)納米顆粒封裝的6-姜烯酚[73]、pH 依賴性腸溶包衣（EudragitL100+Eudragit NE30D）封裝的紫米糠油[74]以及微膠囊包封的肉桂精油[75]和當歸揮發(fā)油[76]能夠在結直腸部位維持長時間的釋放，表現(xiàn)出更為優(yōu)越的抗炎、抗腫瘤和改善腸道菌群作用。因此，利用現(xiàn)代制劑技術，包括微膠囊、納米粒、脂質(zhì)體和自納米乳化等新型藥物載體來進一步增加精油成分的結腸組織靶向性和局部生物利用度[77-78]，是未來值得深入探索的研究方向。

綜上，完善精油質(zhì)量控制以及藥動學、毒性評價，揭示精油成分在體內(nèi)的代謝規(guī)律和藥效特征，運用組學等高通量檢測技術，精確其效力組分和效力靶點，同時積極開發(fā)以結腸為靶向的新型藥物遞送系統(tǒng)，保障精油成分的安全性和有效性，可能是其突破在結直腸癌防治臨床轉(zhuǎn)化研究中瓶頸與桎梏的關鍵。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突