孟丹丹，李宗新，賈瑞雪，包興勛，王萬濤，宋素花*

1.山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250355

2.濟(jì)南血液病醫(yī)院 血液二科，山東 濟(jì)南 250014

3.上海中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，上海 201203

近年來，腫瘤的發(fā)病率和致死率不斷增長，據(jù)統(tǒng)計(jì)全球每年新生腫瘤病例高達(dá)1810 萬例，死亡約960 萬例，已成為人類死亡的主要原因之一[1]。腫瘤的預(yù)防和治療一直以來是醫(yī)學(xué)界的難題與挑戰(zhàn)，因此探究腫瘤的發(fā)病機(jī)制尋找一種安全、有效的抗腫瘤藥物尤為重要。研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥在改善腫瘤患者臨床癥狀、提高生活質(zhì)量、改善預(yù)后等方面療效顯著，逐漸成為腫瘤防治的重要手段[2-3]。

黃芪Astragali Radix又名黃耆、箭芪，最初載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，有健脾益氣固表、脫毒生肌、利尿排膿等作用，是臨床上最常見的補(bǔ)氣類藥物之一[4]，其中皂苷類、黃酮類及多糖類等活性物質(zhì)是黃芪的主要成分[5]。黃芪甲苷（astragaloside IV）又名黃芪皂苷IV，是黃芪中的主要單體活性物質(zhì)，也是評(píng)價(jià)黃芪質(zhì)量的主要指標(biāo)和發(fā)揮藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)[6]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷可以通過調(diào)控腫瘤微環(huán)境及免疫系統(tǒng)、調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞生長周期等多種方式發(fā)揮抗腫瘤作用。黃芪甲苷藥理作用豐富，包括抗癌[7-8]、抗炎及免疫調(diào)節(jié)[9-11]、抗氧化[12-13]、抗細(xì)胞凋亡[14]、代謝調(diào)節(jié)[15-16]等作用。研究發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷在抗腫瘤方面潛力較大，且抑瘤效果廣譜，對(duì)肺癌[17]、肝癌[18]、結(jié)直腸癌[19]、乳腺癌[20]等均有較好的抑制作用。中藥單體的抗腫瘤機(jī)制在體內(nèi)和體外被廣泛研究，其抗腫瘤機(jī)制包括抑制腫瘤細(xì)胞增殖分化、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞侵襲、增強(qiáng)機(jī)體免疫力和提高抗腫瘤藥物的耐藥性。目前有關(guān)黃芪甲苷在腫瘤相關(guān)靶點(diǎn)的系統(tǒng)分析方面有所欠缺，故本文通過檢索近年來黃芪甲苷在抗腫瘤方面的相關(guān)文獻(xiàn)，系統(tǒng)綜述黃芪甲苷抗腫瘤的相關(guān)機(jī)制和靶點(diǎn)，以期為臨床抗腫瘤治療提供新的思路和理論基礎(chǔ)。

1 抑制腫瘤細(xì)胞增殖

腫瘤的主要特點(diǎn)是腫瘤細(xì)胞增殖和代謝活躍[21]，因此抑制腫瘤細(xì)胞的增殖是腫瘤治療的重要方式。體內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷能有效抑制結(jié)直腸癌、肺癌、肝癌細(xì)胞的增殖[22-24]。

侯本超等[25]通過體外研究發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷能以濃度相關(guān)方式抑制結(jié)直腸癌HCT116 細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，進(jìn)一步抑制結(jié)直腸癌的發(fā)展；Sun 等[24]發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷在體外以劑量相關(guān)方式抑制結(jié)直腸癌HT29 和SW480 細(xì)胞的增殖，在體內(nèi)抑制結(jié)直腸癌異種移植瘤的生長，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)其抗癌機(jī)制是誘導(dǎo)結(jié)直腸癌細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期阻滯；Dai 等[26]研究發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷可以抑制非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）細(xì)胞的增殖，且黃芪甲苷聯(lián)合化療可以通過調(diào)節(jié)NSCLC 細(xì)胞中的沉默調(diào)節(jié)蛋白6（sirtuin 6，SIRT6）來增加腫瘤細(xì)胞對(duì)吉非替尼的敏感性。

黃芪甲苷能通過調(diào)節(jié)多個(gè)信號(hào)通路對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖起抑制作用。1 項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷可能通過調(diào)節(jié)Toll 樣受體4（toll-like receptor 4，TLR4）/核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）信號(hào)通路，抑制巨噬細(xì)胞M2極化來抑制肝癌細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移能力[27]。轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGFβ）是一種可調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和分化的多功能細(xì)胞因子，TGF-β/Smad（small mothers against decapentaplegic）信號(hào)通路在細(xì)胞增殖中起重要調(diào)控作用，研究證實(shí)TGF-β/Smad 通路在各種類型癌癥中表達(dá)失調(diào)[28-29]。Zhao 等[30]研究發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷通過TGF-β/Smad 信號(hào)通路抑制外陰鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)凋亡和自噬。綜上，黃芪甲苷在多種類型腫瘤中均有抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用，是抗腫瘤治療中的一個(gè)潛在藥物，值得更深入研究。

2 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡是一種細(xì)胞的程序性死亡方式，對(duì)于維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)有關(guān)鍵作用[31]，誘導(dǎo)細(xì)胞死亡是臨床抗腫瘤藥物的主要作用機(jī)制之一[32]。其中B淋巴細(xì)胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）蛋白及半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（cysteine aspartic protease，Caspase）是調(diào)控細(xì)胞凋亡的主要蛋白家族，一般情況下抗腫瘤藥物能使B 淋巴細(xì)胞瘤-2 相關(guān)X 蛋白（B-cell lymphoma-2 associated X protein，Bax）蛋白表達(dá)升高，Bcl-2 表達(dá)降低[33]。研究表明黃芪甲苷可以下調(diào)磷酸化蛋白激酶 B（phosphorylated protein kinase B，p-Akt）、上調(diào)裂解Caspase-3（cleaved Caspase-3）蛋白表達(dá)，誘導(dǎo)人食道癌HCE-4 細(xì)胞凋亡，其作用機(jī)制可能是通過調(diào)控Akt 介導(dǎo)的凋亡通路調(diào)控HCE-4 細(xì)胞凋亡[34]；楊蘇鈺等[35]研究發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷配伍姜黃素能下調(diào)卵巢癌組織中基質(zhì)金屬蛋白酶 2（matrix metalloproteinase 2，MMP2）、Bcl-2 和miR21 的表達(dá)，上調(diào)miR15a、miR200a 表達(dá)進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞生長，促進(jìn)凋亡；Su 等[23]研究發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷可以誘導(dǎo)人肝癌SK-Hep1 和Hep3B 細(xì)胞的G1細(xì)胞周期阻滯，還能以劑量相關(guān)方式誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡，抑制肝癌的進(jìn)一步發(fā)展；楊晶源等[36]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷能影響人肺癌SPC-A-1 細(xì)胞中Bcl-2 和Bax 蛋白水平，降低Bcl-2/Bax 值，促進(jìn)肺癌細(xì)胞凋亡，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷可以增強(qiáng)細(xì)胞中超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性，清除細(xì)胞中氧自由基，調(diào)節(jié)機(jī)體的氧化平衡，這可能是其誘導(dǎo)SPC-A-1 細(xì)胞凋亡的作用機(jī)制之一。

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophages，TAMs）在腫瘤生長轉(zhuǎn)移以及治療耐藥過程中起關(guān)鍵作用，通常TAMs 分為MI 和M2 亞型，近年來備受關(guān)注并已成為研究熱點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，M2 巨噬細(xì)胞能促進(jìn)腫瘤生長，M1 巨噬細(xì)胞能抑制腫瘤生長，促進(jìn)TAMs 向M1 型極化是一種重要的腫瘤治療方式[37-38]。Xu 等[39]研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)黃芪甲苷治療后肺癌組織中M2 巨噬細(xì)胞百分比顯著降低，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷能通過腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK）信號(hào)通路顯著抑制白細(xì)胞介素-13（interleukin-13，IL-13）和IL-4 誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞M2極化，從而減少肺癌細(xì)胞的侵襲、遷移和血管生成，抑制腫瘤生長，減少Lewis 肺癌的轉(zhuǎn)移數(shù)量。Liu等[19]通過體內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷可劑量相關(guān)性地抑制結(jié)腸癌CT26 細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，并顯著減少M(fèi)2 巨噬細(xì)胞和增加M1 巨噬細(xì)胞，且與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的結(jié)合有望成為治療結(jié)直腸癌的潛在新策略。

3 抑制腫瘤細(xì)胞侵襲和遷移

腫瘤細(xì)胞脫離原發(fā)病灶向周圍侵襲、轉(zhuǎn)移，繼而向周圍組織侵襲甚至全身擴(kuò)散的過程，稱為腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲能力在腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)中起著重要作用，抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移可有效減少癌癥的發(fā)生和復(fù)發(fā)[40-41]。Cheng等[42]發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷可以通過抑制蛋白激酶Cα（protein kinase C-α，PKC-α）-細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶 1/2（extracellular signal-regulated kinase 1/2，ERK1/2）-NF-κB 信號(hào)通路來調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞鈣黏蛋白（E-cadherin）、整合素β1 和MMPs 等遷移和侵襲相關(guān)蛋白的表達(dá)，從而抑制人肺癌A549 細(xì)胞的遷移和侵襲，阻止肺癌的進(jìn)一步發(fā)展。Zhu 等[43]研究發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷能顯著抑制胃癌細(xì)胞的侵襲和遷移，通過Transwell 分析顯示，與對(duì)照組相比，黃芪甲苷可明顯降低人胃癌BGC-823 細(xì)胞的侵襲和遷移能力，減少侵襲和遷移的胃癌MKN-74 細(xì)胞的數(shù)量。此外，黃芪甲苷還能抑制TGF-β1 誘導(dǎo)的磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphatidylinositol-3-hydroxykinase，PI3K）/Akt/NF-κB 活化，逆轉(zhuǎn)TGF-β1 誘導(dǎo)的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT），這些結(jié)果表明黃芪甲苷可能通過抑制胃癌細(xì)胞中PI3K/Akt/NF-κB 通路從而抑制 TGF-β1 誘導(dǎo)的EMT，黃芪甲苷有望成為治療胃癌的候選藥物。

婦科腫瘤是一種常見的惡性腫瘤，對(duì)于全球婦女的健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅。Zhang 等[44]通過體內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷能劑量相關(guān)性抑制宮頸癌SiHa 細(xì)胞的侵襲和遷移，其機(jī)制可能是通過TGF-β1 介導(dǎo)的PI3K 和酪氨酸激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）途徑抑制宮頸癌SiHa 細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，且進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷以劑量相關(guān)方式抑制MAPK、PI3K 信號(hào)通路中p38、PI3K、Akt 和哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）的磷酸化。Xia 等[45]通過蛋白組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷可以通過誘導(dǎo)宮頸癌細(xì)胞自噬來抑制宮頸癌細(xì)胞的侵襲，且進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)不同劑量的黃芪甲苷處理宮頸癌HeLa 和SiHa 細(xì)胞12 h 后，HeLa 和SiHa 細(xì)胞侵襲受到顯著抑制，以上結(jié)果表明黃芪甲苷可以抑制宮頸癌細(xì)胞的生長，尤其是抑制人乳頭瘤病毒 16 型（human papillomavirus type 16，HPV-16）感染的人宮頸細(xì)胞的生長，且通過誘導(dǎo)自噬抑制異種移植瘤的生長。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷抑制與卵巢癌細(xì)胞共同培養(yǎng)的巨噬細(xì)胞中高遷移率族蛋白B1（high mobility group box 1，HMGB1）和TLR4 的高表達(dá)，同時(shí)減少M(fèi)2 標(biāo)記物TGF-β、MMP-9 和IL-10 的釋放，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷可劑量相關(guān)性地抑制IL-4/IL-13 處理的巨噬細(xì)胞中CD14+CD206+M2 型巨噬細(xì)胞比率及其產(chǎn)生的炎癥因子，這說明黃芪甲苷可抑制IL-4/IL-13 誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞M2 極化，逆轉(zhuǎn)M2巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)的卵巢癌細(xì)胞侵襲和遷移，因此，黃芪甲苷可能通過抑制HMGB1-TLR4 軸調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中巨噬細(xì)胞M2 極化來緩解卵巢癌的進(jìn)展[46]。

Jiang 等[47]通過體內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷可以通過濃度相關(guān)方式顯著抑制人肝癌 HepG2 和Hep3B 細(xì)胞的遷移和侵襲，Transwell 和傷口愈合實(shí)驗(yàn)表明，經(jīng)黃芪甲苷處理后的細(xì)胞中E-cadherin 的表達(dá)上調(diào)，神經(jīng)型鈣黏蛋白（N-cadherin）和波形蛋白（Vimentin）表達(dá)下調(diào)，且進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷在體內(nèi)外能顯著減弱Wnt（一類分泌型糖蛋白）、β-連環(huán)蛋白（β-catenin）和轉(zhuǎn)錄因子4（transcription factor 4，TCF-4）的表達(dá)，以上結(jié)果表明黃芪甲苷可通過調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin 途徑抑制肝癌細(xì)胞的侵襲和遷移。Qin 等[48]通過肝癌體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，不同劑量的黃芪甲苷干預(yù)會(huì)導(dǎo)致Akt 和糖原合成酶激酶-3β（glycogen synthase kinase 3β，GSK-3β）的磷酸化形式顯著減少，相反又抑制了β-catenin 的表達(dá)。提示黃芪甲苷通過靶向Akt/GSK-3β/β-catenin 途徑抑制EMT，從而減弱肝癌細(xì)胞的侵襲和遷移能力，阻止肝癌的進(jìn)一步發(fā)展。

4 增強(qiáng)抗腫瘤藥物敏感性

癌癥患者隨著化療次數(shù)的不斷增加，會(huì)逐漸產(chǎn)生耐藥現(xiàn)象。當(dāng)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥后，化療藥物的作用會(huì)明顯降低，因此關(guān)注耐藥機(jī)制，抑制腫瘤細(xì)胞耐藥性是腫瘤治療過程的關(guān)鍵。順鉑是一種有效的抗癌藥物，通常用于治療多種癌癥。Lai 等[49]通過體外研究發(fā)現(xiàn)順鉑能上調(diào)自噬相關(guān)蛋白Beclin1和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白GRP78 水平，說明順鉑在NSCLC 細(xì)胞中引起自噬和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，而應(yīng)用黃芪甲苷治療抑制了GRP78 和Beclin1 的表達(dá)，以上說明黃芪甲苷通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和自噬使NSCLC細(xì)胞對(duì)順鉑敏感，為順鉑聯(lián)合黃芪甲苷治療非NSCLC 患者提供了一種新的策略。

EMT 在腫瘤耐藥性的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用，因此靶向EMT相關(guān)信號(hào)通路可能是克服癌細(xì)胞耐藥性的一種方法。Ye 等[50]研究了黃芪甲苷對(duì)結(jié)直腸癌細(xì)胞耐藥性的機(jī)制及影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷顯著下調(diào)結(jié)直腸癌細(xì)胞遷移、侵襲和藥物敏感性所需的環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）響應(yīng)性元件結(jié)合蛋白1（cAMP responsive elementbinding protein 1，CREB1），黃芪甲苷誘導(dǎo)的miR-134通過抑制結(jié)腸癌SW-480 細(xì)胞中CREB1 的表達(dá)，顯著抑制了EMT 信號(hào)傳導(dǎo)并增強(qiáng)了化療敏感性。He等[51]通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)卡鉑激活了前列腺癌細(xì)胞株中的Akt/NF-κB 信號(hào)通路，黃芪甲苷可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制了卡鉑誘導(dǎo)的EMT，從而增強(qiáng)了前列腺癌細(xì)胞系LNCap 和PC-3 對(duì)卡鉑的敏感性。

質(zhì)膜微囊蛋白1（caveolin-1，CAV-1）是與應(yīng)激相關(guān)的腫瘤靶點(diǎn)，與化療耐藥性密切相關(guān)，活性氧增多在觸發(fā)癌細(xì)胞死亡和化療中起著關(guān)鍵作用，因此靶向CAV-1可能是一種通過調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激克服耐藥性的新策略。Zheng 等[52]研究了CAV-1 在介導(dǎo)黃芪甲苷增加紫杉醇對(duì)乳腺癌的化學(xué)敏感作用中的關(guān)鍵作用，結(jié)果表明黃芪甲苷可以提高紫杉醇的化療敏感性，進(jìn)一步證明可增強(qiáng)紫杉醇誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和G2/M 期阻滯作用。黃芪甲苷以劑量相關(guān)方式抑制CAV-1 表達(dá)，并逆轉(zhuǎn)紫杉醇給藥誘導(dǎo)的CAV-l 上調(diào)。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，黃芪甲苷通過抑制CAV-1 表達(dá)，然后激活內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）/NO/過氧亞硝基（ONOO）通路，增加紫杉醇對(duì)乳腺癌的化療敏感性，這說明黃芪甲苷有希望成為增強(qiáng)化療敏感性的候選藥物，CAV-1 有可能成為逆轉(zhuǎn)癌癥耐藥性的靶點(diǎn)。

5 增強(qiáng)免疫功能

免疫力是機(jī)體抵御病原微生物侵襲及抵抗多種疾病的能力，機(jī)體免疫系統(tǒng)能通過多種途徑和方式在一定程度上抑制腫瘤細(xì)胞的增長。研究發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷有強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)特性[53]，能一定程度上增強(qiáng)機(jī)體免疫力從而治療各種癌癥。各種免疫細(xì)胞亞群和細(xì)胞產(chǎn)物在促進(jìn)和抑制腫瘤發(fā)展和進(jìn)展方面有關(guān)鍵作用[54]，其中T 細(xì)胞可以作為獲得性腫瘤耐受的關(guān)鍵成分，從而抑制大多數(shù)類型的免疫反應(yīng)[55-56]。吲哚胺2,3-雙加氧酶（indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO）作為一種可以抑制T 細(xì)胞效應(yīng)的免疫調(diào)節(jié)酶，在腫瘤發(fā)展過程中能抑制免疫應(yīng)答，介導(dǎo)免疫逃逸使腫瘤惡化[57]。Zhang 等[58]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷在體內(nèi)外均可以有效上調(diào)T 細(xì)胞并下調(diào)細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞（cytotoxic T lymphocytes，CTLs）比例，同時(shí)又能下調(diào)IDO 表達(dá)，這說明了黃芪甲苷可能通過干擾IDO 介導(dǎo)T 細(xì)胞和CTLs 的免疫功能從而抑制肺癌的進(jìn)展，IDO 可能是黃芪甲苷的潛在靶點(diǎn)。鳥苷酸結(jié)合蛋白1（guanylate-binding protein 1，GBP1）是鳥苷酸結(jié)合蛋白家族超家族成員，參與腫瘤的進(jìn)展，GBP1 高表達(dá)與各種腫瘤的預(yù)后密切相關(guān)。Meng等[59]發(fā)現(xiàn)IDO1 可以與GBP1 結(jié)合，并在GBP1 的幫助下增加IDO1 的細(xì)胞外分泌，從而促進(jìn)肺癌的惡性增殖和轉(zhuǎn)移，在體內(nèi)黃芪甲苷通過阻斷IDO1與GBP1 的相互作用減少IDO1 的細(xì)胞外分泌，從而減少T 細(xì)胞衰竭并抑制腫瘤進(jìn)展。

綜上，黃芪甲苷抗腫瘤相關(guān)作用機(jī)制見圖1 和表1。

圖1 黃芪甲苷抗腫瘤作用機(jī)制Fig.1 Antitumor mechanism of astragaloside IV

表1 黃芪甲苷抗腫瘤作用及機(jī)制Table 1 Antitumor effects and mechanisms of astragaloside IV

續(xù)表1

6 結(jié)語和展望

近年來腫瘤發(fā)病率和死亡率的不斷上升給人類健康造成了嚴(yán)重威脅，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，且化療后的副作用和生活質(zhì)量等問題一直困擾患者，因此尋找一種安全、高效、不良反應(yīng)小的抗腫瘤藥物非常重要，中醫(yī)藥以其多活性、多靶點(diǎn)的優(yōu)勢(shì)在腫瘤的治療過程中發(fā)揮了獨(dú)特作用。腫瘤在中醫(yī)學(xué)中屬于“積聚”“巖”的范疇，《醫(yī)宗必讀·積聚篇》曰：“積之成也，正氣不足，而后邪氣踞之”[60]；《活法機(jī)要》曰：“壯人無積，虛人有之，脾胃虛弱…皆能成積”；《外證醫(yī)案匯編》曰：“正氣虛則成巖”[61]；均說明脾氣虛弱，正氣不足、邪氣外侵易生積聚?！端貑枴ご谭ㄕ摗吩疲骸罢龤獯鎯?nèi)，邪不可干”，中醫(yī)學(xué)中強(qiáng)調(diào)“正氣”在積聚發(fā)病過程中的作用，正氣的盛衰往往對(duì)腫瘤的發(fā)展和預(yù)后起著關(guān)鍵作用，故“補(bǔ)氣健脾”法可以貫穿腫瘤治療過程的始終。劉嘉湘教授認(rèn)為益氣健脾可以培補(bǔ)中焦，使氣血生化有源，從而使機(jī)體“正氣存內(nèi)，邪不可干”，達(dá)到扶正治癌的效果[62]。

黃芪有益氣固表、脫毒生肌之效，是臨床上常用的補(bǔ)氣藥之一，又可以作為一種調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)并減輕細(xì)胞毒性的膳食補(bǔ)充劑。經(jīng)現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，黃芪主要是通過提升腫瘤患者的免疫功能從而發(fā)揮抗腫瘤作用，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)黃芪和其他補(bǔ)氣藥物（黨參、白術(shù)、茯苓）配伍應(yīng)用可以提高患者機(jī)體免疫應(yīng)答，增強(qiáng)免疫發(fā)揮抗腫瘤作用[63]。臨床上四君子湯對(duì)于腫瘤防治、減輕化療后不良反應(yīng)、提高機(jī)體免疫功能有一定效果[64]。由此推斷經(jīng)方中的藥物成分可以相互作用，抗腫瘤中藥單體間也可以聯(lián)合發(fā)揮療效。其他補(bǔ)氣類藥物如黨參、白術(shù)、茯苓中的有效單體成分和黃芪甲苷配伍也能增強(qiáng)機(jī)體免疫力發(fā)揮抗腫瘤作用，在臨床上應(yīng)用中藥復(fù)方抗腫瘤治療時(shí)可以按照方劑的“君臣佐使”配伍，觀察中藥間的聯(lián)合應(yīng)用是否可以增強(qiáng)抗腫瘤效果以及相應(yīng)地?cái)U(kuò)大應(yīng)用范圍。

黃芪甲苷作為黃芪的主要成分，被證明有廣譜的抗腫瘤作用，對(duì)于肺癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌等相關(guān)癌癥均有抵抗作用。研究表明黃芪甲苷的抗癌作用主要通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲和遷移來實(shí)現(xiàn)的，此外還能通過增強(qiáng)免疫和逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥性[65]發(fā)揮作用。隨著實(shí)驗(yàn)技術(shù)、數(shù)據(jù)挖掘、生物信息學(xué)等技術(shù)的不斷發(fā)展與完善，黃芪甲苷的抗腫瘤作用在實(shí)驗(yàn)中得到了充分證實(shí)，其藥效機(jī)制也在多個(gè)層面得以闡述，然而對(duì)于提高中藥單體生物利用度以及通過化學(xué)修飾提高單體特異靶向腫瘤組織的研究還很缺乏。經(jīng)文獻(xiàn)檢索后發(fā)現(xiàn)相關(guān)研究中使用的黃芪甲苷劑量有很大差異，并沒有統(tǒng)一的使用劑量，因此需要在后續(xù)的研究中進(jìn)一步確定黃芪甲苷的安全性和有效劑量，制定更安全的用藥方案。為了充分證明黃芪甲苷在臨床治療中的有效性和更廣泛的抗腫瘤機(jī)制，使其更高效的服務(wù)于癌癥患者，仍需更進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)探索和研究加以佐證。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突