岳玲，杜俊宏，劉曉，李玉蘭，許飛雪，2*

(1.蘭州大學第一臨床醫(yī)學院，蘭州 730000；2.蘭州大學第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，甘肅省婦科腫瘤重點實驗室，蘭州 730000)

一、病例資料

患者，女，47歲，孕2產(chǎn)2，主因“腹脹2月，發(fā)現(xiàn)盆腔腫物2周余”于2020年10月24日就診于蘭州大學第一醫(yī)院婦科。患者曾于2008年因多發(fā)性子宮肌瘤在當?shù)蒯t(yī)院行子宮全切術(shù)，術(shù)后絕經(jīng)。專科查體：外陰發(fā)育正常，已婚已產(chǎn)型，陰道暢，盆腔可觸及一約10 cm×10 cm包塊，活動度欠佳，與周圍組織界限不清。

輔助檢查：婦科及腹部彩超提示：(1)盆腔囊實性占位(盆腔內(nèi)可探及大小約110 mm×112 mm的混合回聲區(qū)，邊界清，大小、形態(tài)尚規(guī)則，內(nèi)以低回聲為主，并可見不規(guī)則無回聲區(qū)，其內(nèi)可見血流信號)(圖1A)；(2)左腎積水(重度)；(3)左側(cè)輸尿管上段擴張。外院磁共振成像(MRI)會診提示：盆腔巨大囊實性占位，左側(cè)輸尿管受累，受累部位上方輸尿管及左腎積水，左腎萎縮，多考慮左側(cè)卵巢來源惡性腫瘤。泌尿系計算機斷層掃描尿路成像(CTU)提示：(1)子宮術(shù)后缺如，陰道殘端及盆腔內(nèi)巨大異常強化腫物，內(nèi)多發(fā)囊變壞死，左側(cè)髂外動脈分支供血，考慮惡性病變，建議進一步檢查(圖1B)；(2)左側(cè)輸尿管下端受侵，受侵部位以上腎盂、輸尿管明顯積水、擴張；左腎萎縮；(3)腹主動脈旁及左側(cè)髂血管旁多發(fā)增大淋巴結(jié)。腫瘤標記物檢測：糖類抗原199(CA199) 138.9 U/ml(參考范圍：0～27 U/ml)，其余腫瘤標記物均處于正常水平。生化全項檢測提示乳酸脫氫酶(LDH)287 U/L(參考范圍：125～240 U/L)。

手術(shù)經(jīng)過：患者于2020年11月3日在氣管插管全麻下行開腹盆腔巨大腫物切除術(shù)，術(shù)中可見：腹腔粘連，腹膜增厚，腸管粘連于盆壁。分離粘連后見子宮缺如，于膀胱后可觸及11 cm×14 cm的囊實性包塊，質(zhì)硬，張力大，活動度欠佳。包塊包裹纏繞左側(cè)輸尿管，與左側(cè)髂內(nèi)靜脈分界不清，分離包塊過程中囊腫破裂，囊腫破口吸引出大量鮮紅色血性液體，結(jié)扎出血血管后切除病變組織，出血量較多，可見大量糟脆組織，灰白色，質(zhì)如魚肉。因此術(shù)中同時行左側(cè)輸尿管斷端結(jié)扎術(shù)及右側(cè)輸尿管支架置入術(shù)。

切除盆腔包塊組織送冰凍病理檢查，結(jié)果回報：(盆腔腫物)：惡性病變。術(shù)后常規(guī)病理檢查回報所示見圖2A：(1)(盆腔腫物及另送囊壁)：①小圓細胞惡性腫瘤，結(jié)合形態(tài)學及免疫組化結(jié)果，多考慮原始神經(jīng)外胚葉瘤；②免疫組化檢測指標PAX-8陽性提示中腎管囊腫。(2)(輸卵管)：充血、水腫，未見腫瘤組織。(3)(另送右側(cè)卵巢)：充血、水腫；另見輸卵管積水，泡狀附件。光鏡下可見：纖維、平滑肌囊壁，局部玻璃樣變性，部分被覆纖毛柱狀上皮或立方上皮，囊壁內(nèi)見異型細胞增生呈彌漫片狀排列，細胞圓形，體積小、核大深染，核漿比例升高，染色質(zhì)粗顆粒狀，呈浸潤性生長，另見大片壞死組織。免疫組化各指標檢測結(jié)果：WT(-)、CD10(-)、雌激素受體(ER)(-)、孕激素受體(PR)(-)、P16(-)、Ki67(50%)、PAX-8(+)、CA125(-)、CD31(-)、D2-40(-)、CD56(-)、CK8/18(局灶1+)、Syn(-)、vimentin(1+～2+)、ckp(-)、EMA(-)、CD99(2+)、NSE(局灶1+)、myoD1(-)、SMA(-)、Desmin(-)、S-100(2+)、ERG(-)、HMB45(-)、Melan-A(-)、CD34(-)、CD3(-)、CD20(-)、MPO(-)。其中CD31(-)提示血管內(nèi)未見瘤栓，D2-40(-)提示淋巴管內(nèi)未見瘤栓。

術(shù)后治療及隨訪：術(shù)后給予IE(異環(huán)磷酰胺聯(lián)合依托泊苷)方案行輔助化療，每個周期給予異環(huán)磷酰胺2 000 mg+依托泊苷100 mg，連用4 d；化療過程中同時給予美司鈉預防藥物的泌尿系統(tǒng)毒性?；?個周期后復查腫瘤標記物：CA199 60.1 U/ml(參考范圍：0～27 U/ml)，人附睪蛋白4(HE4)117.0 pmol/L(參考范圍：0～76.2 pmol/L)，其余血液生化檢驗均未見明顯異常?；颊哂谛g(shù)后6個月隨訪時復查CTU提示：左側(cè)輸尿管入盆處可見囊實性軟組織腫塊，與輸尿管粘連，腫塊上部輸尿管及腎盂擴張、積水。患者在術(shù)后7個月時因“左側(cè)腰腹部脹痛”就診于我院泌尿外科，完善相關(guān)輔助檢查。腫瘤標記物檢查：CA199 313.0 U/ml，CA125及HE4均在正常范圍。CTU檢查所示見圖2B，提示左側(cè)輸尿管入盆處囊實性軟組織腫塊較前增大，周圍滲出較前增多。經(jīng)多學科會診后考慮腫瘤復發(fā)，建議繼續(xù)行化療治療，患者因個人因素拒絕，隨后患者失訪。

A：婦科彩超檢查：盆腔內(nèi)110 mm×120 mm的混合回聲包塊；B：CTU檢查：陰道殘端及盆腔內(nèi)巨大異常強化腫物，內(nèi)多發(fā)囊變壞死。圖1 初始治療前影像學圖像

A：術(shù)后常規(guī)病理檢查(HE染色，×100)：囊壁內(nèi)見異型細胞增生呈彌漫片狀排列，細胞圓形，體積小，核大深染，核漿比例升高，染色質(zhì)粗顆粒狀，呈浸潤性生長；B：CTU檢查：左側(cè)輸尿管入盆處囊實性軟組織腫塊，與輸尿管粘連。圖2 術(shù)后病理圖及復發(fā)時影像學圖像

二、討論

原始神經(jīng)外胚層腫瘤(primitive neuroectodermal tumors，PNETs)是一組來源于神經(jīng)外胚層的惡性腫瘤，其組織學特征為致密排列的小圓細胞[1]。PNETs極為罕見，僅占所有軟組織肉瘤的1%，在女性生殖道中的發(fā)生率更低[2]。自1975年首次描述以來至2020年，醫(yī)學文獻中報道的PNETs病例不到100例[3]。有學者通過免疫過氧化物酶及細胞遺傳學研究發(fā)現(xiàn)PNETs和尤文肉瘤為同一個實體，各自表現(xiàn)出不同程度的神經(jīng)外胚層分化，并將PNETs歸為尤文肉瘤家族(Ewing family of tumors)[4]。這類腫瘤的起源尚不清楚，有研究表明它可能來源于具有分化能力的不同外胚層或神經(jīng)元的神經(jīng)管遷移的細胞[3]。根據(jù)位置及起源細胞的不同，PNETs主要分為中樞型PNETs(cPNETs)和周圍型PNETs(pPNETs)，pPNETs位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外，可能來源于神經(jīng)嵴，常發(fā)生于外周軟組織及骨骼肌肉系統(tǒng)，以軀干、四肢、椎旁等部位多見，較罕見發(fā)生于子宮、外陰、陰道、卵巢等部位[1]。pPNETs好發(fā)于青少年，無明顯性別差異[5]，其惡性程度高，預后差，極易出現(xiàn)復發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移，平均生存時間僅為6～24個月[6]。原發(fā)于卵巢的pPNETs多為單側(cè)，常無特異性臨床表現(xiàn)，多數(shù)患者最常因腹痛、腹脹、發(fā)現(xiàn)盆腔腫物等原因就診[7]。在本病例中，患者主因腹脹就診，腫瘤標記物CA199升高，CA125和HE4水平并未明顯升高，影像學檢查提示盆腔內(nèi)腫物與左側(cè)附件界限不清，并且腫物累及并侵及患側(cè)輸尿管，故考慮診斷為卵巢惡性腫瘤。

Yousefi等[2]在研究中表示，免疫組織化學和細胞遺傳學研究可用于識別pPNETs和其他小圓細胞腫瘤，而CT和MRI等影像學檢查多被用于評估腫瘤周圍組織的受累情況以及排除轉(zhuǎn)移性疾病。由于pPNETs的臨床表現(xiàn)、血清標志物及影像學檢查均缺乏特異性，故其診斷主要依靠組織病理學聯(lián)合免疫組織化學檢測。pPNETs在顯微鏡下表現(xiàn)為小而圓的深色細胞，核染色深，細胞質(zhì)少，核分裂象多見，它們排列在小葉中，由纖維組織的細帶分隔開，特征性表現(xiàn)為存在Homer-Wright(H-W)菊團樣或花環(huán)樣形狀結(jié)構(gòu)[8]。pPNETs最常見的免疫組織化學陽性標志物是CD99、NSE和Friend白血病整合1轉(zhuǎn)錄因子(FLI-1)[9]。有研究認為，pPNETs的診斷應(yīng)遵循以下標準：免疫組化至少含2種或以上不同神經(jīng)標志物的表達或電鏡下存在神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒和H-W菊團樣結(jié)構(gòu)[10]。本例患者的術(shù)中取材組織病理學檢查可見細胞圓形，體積小，核大深染，核漿比例升高，染色質(zhì)粗顆粒狀，呈浸潤性生長，并且免疫組化結(jié)果顯示CD99(+)、NSE(+)、vimentin(+)，符合pPNETs的診斷標準，因此可以明確診斷為卵巢的pPNETs。除此之外，基因檢測也是診斷pPNETs的重要方法，對于pPNETs來說，尤文肉瘤斷裂區(qū)域1基因(Ewing sarcoma breakpoint region 1 gene，EWSR1/EWS)與FLI-1的融合基因(EWS-FLI-1)及其與EST轉(zhuǎn)錄因子家族相關(guān)基因(ETS-related gene，ERG)的融合基因(EWS-ERG)的表達是較為特異性的，比單純的免疫組化更具有說服力[6]。由于pPNETs具有高度侵襲性并且極易發(fā)生轉(zhuǎn)移，因此盡早明確診斷并進行積極治療對于延長患者的生存期尤為重要。

目前關(guān)于pPNETs的治療尚無統(tǒng)一方案，大多數(shù)病例的治療參考了卵巢高級別未成熟畸胎瘤的治療方案，即進行減瘤手術(shù)，盡可能減少殘留的腫瘤組織，再輔以放化療的綜合治療[7]。對于卵巢pPNETs來說，因其屬于尤文肉瘤家族，故可以借鑒尤文肉瘤家族相關(guān)腫瘤的治療方法。有研究表明，在含有阿霉素、長春新堿、放線菌素-D和環(huán)磷酰胺的治療方案中加入異環(huán)磷酰胺和依托泊苷，可以明顯改善非轉(zhuǎn)移性尤文肉瘤、骨原始神經(jīng)外胚層腫瘤患者的預后，故建議使用VCA方案(長春新堿、環(huán)磷酰胺、阿霉素)聯(lián)合IE(異環(huán)磷酰胺、依托泊苷)方案治療pPNETs[11]。除此之外，基因突變的靶向治療可能為pPNETs的治療提供新的選擇，EWS/FLI-1蛋白作為一種異常的轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)多種基因的表達，這些基因調(diào)節(jié)腫瘤細胞的重要功能，如細胞增殖、凋亡和分化，在尤文肉瘤的發(fā)病機制中起關(guān)鍵作用，因此認為EWS/FLI-1蛋白可以成為治療尤文肉瘤的一個獨特的治療靶點[12]。還有研究發(fā)現(xiàn)胰島素樣生長因子-1受體抗體和雷帕霉素抑制劑在治療復發(fā)的pPNETs方面顯示出一定的臨床效果，同時可以提高患者對癌癥治療的耐受性[12]。

本例患者的輔助檢查中腫瘤標記物僅有CA199的升高，HE4及CA125均處于正常水平，但是影像學檢查提示盆腔腫物累及附件，并存在周圍組織侵犯，這一點在術(shù)中得到了佐證，因此在治療上參考了卵巢惡性腫瘤的相關(guān)治療方案，即采用腫瘤細胞減滅術(shù)聯(lián)合術(shù)后輔助化療。因該腫瘤組織病理類型特殊，經(jīng)過參考相關(guān)文獻及與腫瘤內(nèi)科進行溝通，決定使用IE方案(異環(huán)磷酰胺聯(lián)合依托泊苷)進行輔助化學治療。在整個化療期間，患者對藥物耐受程度較好，較少出現(xiàn)特殊藥物副反應(yīng)。但是，僅在術(shù)后6個月時即出現(xiàn)占位性病變累及周圍臟器表現(xiàn)，并經(jīng)影像學檢查證實復發(fā)。這進一步證實了pPNETs具有高度侵襲性的生物學行為，極易發(fā)生轉(zhuǎn)移、復發(fā)，并且對于常規(guī)治療反應(yīng)極差。PNETs高度侵襲且死亡率極高，腫瘤直徑大于5 cm的患者在24個月時的存活率僅為25%[13-14]。Xiao等[15]指出PNETs腫瘤最不利的預后因素是在診斷時存在遠處轉(zhuǎn)移，其他導致不良預后的因素還包括腫瘤期別較晚、體積較大、手術(shù)切除不足以及化療反應(yīng)差，并且發(fā)現(xiàn)CA125水平隨著腫瘤進展出現(xiàn)上升，因此認為CA125可能是預后和隨訪的重要標志。Majeed等[16]認為疾病晚期、年齡超過26歲、腫瘤大小大于8 cm、對化療的反應(yīng)差和治療前LDH升高等因素均能夠?qū)е翽NETs預后不良。但由于目前報道的pPNETs例數(shù)較少，其不良預后的相關(guān)因素尚需未來進一步積累病例資料加以分析。

綜上，本文報道了1例發(fā)生于卵巢的pPNETs，該腫瘤類型罕見，侵襲性高，預后較差，目前尚無統(tǒng)一的治療方案。通過參考卵巢高級別未成熟畸胎瘤的治療方案，對該患者進行減瘤手術(shù)，根據(jù)術(shù)后組織的病理檢查及免疫組化結(jié)果，明確診斷為卵巢的pPNETs。參照尤文肉瘤家族相關(guān)腫瘤的化療方案進行輔助化療，在整個治療過程中，患者耐受性良好，但仍于短期內(nèi)出現(xiàn)復發(fā)。因此，進一步探索卵巢pPNETs更個體化的有效治療方案對于延緩疾病發(fā)展、延長生存期、改善預后至關(guān)重要。在未來的研究中，找尋pPNETs更為敏感、高效的化療方案是改善預后的關(guān)鍵；除此之外，是否可以考慮將靶向治療加入到pPNETs的常規(guī)治療方案中，尚值得更進一步的探討和觀察。