紀(jì)立農(nóng)

北京大學(xué)人民醫(yī)院，北京 100853

糖尿病的全球流行帶來(lái)巨大的醫(yī)療負(fù)擔(dān)，我國(guó)面臨的糖尿病防治的挑戰(zhàn)也是空前嚴(yán)峻。2021 年國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（International Diabetes Federation，IDF）發(fā)布的全球糖尿病地圖數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)20～79歲的糖尿病患者人數(shù)高居全球榜首，2021 年估計(jì)為1.41 億，預(yù)計(jì)到2045 年將達(dá)到1.74 億［1］。2021 年12 月JAMA 刊登的一項(xiàng)來(lái)自中國(guó)慢性病及其危險(xiǎn)因素監(jiān)測(cè)的成果顯示，2018 年我國(guó)的估計(jì)糖尿病標(biāo)化患病率高達(dá)12.4%，糖尿病及糖尿病前期的總體患病率達(dá)50.5%，在接受治療的糖尿病患者中，糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）＜7%的比例僅為50.1%［2］。

血糖控制不佳的一個(gè)重要原因?yàn)橐葝u素起始治療延遲。由于2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）不斷進(jìn)展的特性，多數(shù)患者的治療需要不斷強(qiáng)化，在生活方式干預(yù)基礎(chǔ)上還需進(jìn)一步聯(lián)合口服降糖藥以及胰島素治療［3］。而目前的胰島素制劑均需注射給藥，注射治療造成的負(fù)擔(dān)、對(duì)注射治療和胰島素不良反應(yīng)的恐懼以及對(duì)生活質(zhì)量的影響等因素導(dǎo)致胰島素起始治療往往需克服重重障礙［4］。研究發(fā)現(xiàn)，需要起始胰島素治療的T2DM 患者從被推薦至起始胰島素治療平均時(shí)間為790 d［5］。胰島素起始治療的延遲導(dǎo)致血糖控制困難，并進(jìn)而引起糖尿病并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的增高［6-7］。

即使在起始胰島素治療之后，對(duì)胰島素治療的依從性不佳仍是血糖控制達(dá)標(biāo)的一大障礙。一項(xiàng)全球在線調(diào)查研究［8］顯示，1/3 的糖尿病患者胰島素治療的依從性不佳。胰島素注射次數(shù)頻繁是導(dǎo)致治療依從性欠佳的主要原因之一，上述調(diào)查發(fā)現(xiàn)，59%的醫(yī)生認(rèn)為注射次數(shù)是患者遵囑進(jìn)行胰島素治療的一大阻力；同時(shí)有93%的胰島素治療患者提出，希望有一種良好控制血糖、但又無(wú)須每日注射的胰島素治療方法。

減少注射次數(shù)有助于提高治療依從性，在同樣需要注射給藥的胰高糖素樣肽-1 受體激動(dòng)劑（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）研究中已證實(shí)這一觀點(diǎn)。STAY 研究［9］分析了美國(guó)臨床實(shí)踐中GLP-1RA 周制劑與日制劑的治療依從性和持久性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，周制劑較日制劑顯著提高治療依從性和持久性。在治療持續(xù)6 個(gè)月和12 個(gè)月時(shí)，GLP-1RA 周制劑的治療依從性分別較日制劑提高23%和35%（均P＜0.01）。同理，與現(xiàn)有基礎(chǔ)胰島素日制劑相比，胰島素周制劑將注射次數(shù)從每年365 次減少至52 次，可大大減輕治療負(fù)擔(dān)，有助于胰島素起始治療、提高起始后胰島素治療依從性。胰島素周制劑的研發(fā)意味著一種胰島素治療新模式即將創(chuàng)立，有望顯著改善糖尿病患者血糖控制達(dá)標(biāo)率不盡如人意的現(xiàn)狀。

Icodec 胰島素作為研究進(jìn)度較快的胰島素周制劑，大部分Ⅲ期臨床研究已經(jīng)完成。本文將以其為例，從作用機(jī)制、藥理學(xué)和臨床研究等方面介紹和淺析胰島素周制劑研臨床研究進(jìn)展，重點(diǎn)介紹6 項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

1 Icodec 胰島素作用機(jī)制

胰島素周制劑Icodec 胰島素基于脂肪酸?；夹g(shù)，在人胰島素分子基礎(chǔ)上，通過(guò)替換氨基酸、添加脂肪酸側(cè)鏈延長(zhǎng)作用時(shí)間，使得每周只需注射一次便能有效的維持胰島素的有效血濃度。在Icodec胰島素的分子結(jié)構(gòu)中，去除人胰島素分子B30（B鏈第30 位氨基酸蘇氨酸）和在B29K（B 鏈第29位賴氨酸）處連接20 碳脂肪酸側(cè)鏈?zhǔn)蛊浍@得很強(qiáng)的與白蛋白可逆結(jié)合的能力，替換氨基酸A14E（A鏈第14 位的酪氨酸替換為谷氨酸）、B16H（B 鏈第16 位的酪氨酸替換為組氨酸）、B25H（B 鏈第25 位的苯丙氨酸替換為組氨酸）可增加分子穩(wěn)定性，降低酶對(duì)其降解作用，減少胰島素受體介導(dǎo)的清除，延長(zhǎng)半衰期。A14E 和B25H 的氨基酸替換增加Icodec 胰島素的可溶性，使得Icodec 胰島素每周一次的注射體積與每日一次的基礎(chǔ)胰島素制劑相似［10］。Icodec 胰島素皮下注射后血漿藥物濃度中位達(dá)峰時(shí)間為16 h，半衰期長(zhǎng)達(dá)196 h［10］，在給藥3～4 次后達(dá)到穩(wěn)態(tài)［11］，穩(wěn)態(tài)下每周給藥的降糖療效日間分布接近平均［12］。

2 Icodec 胰島素Ⅱ期臨床研究

目前已完成3 項(xiàng)關(guān)于Icodec 胰島素的Ⅱ期臨床研究。一項(xiàng)在未接受過(guò)胰島素治療的T2DM 患者中進(jìn)行的Ⅱ期臨床研究［13］顯示，Icodec 胰島素組自基線到治療第26 周的HbA1c 水平變化、HbA1c達(dá)標(biāo)患者比例、空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）水平變化、身體質(zhì)量變化以及低血糖發(fā)生率均與甘精胰島素U100 組相似，但I(xiàn)codec 胰島素組9 點(diǎn)自我血糖監(jiān)測(cè)（self-monitoring of blood glucose，SMBG）治療前后變化更顯著，葡萄糖目標(biāo)范圍（time in range，TIR）時(shí)間增加，胰島素劑量減少。另一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)［14］在未接受過(guò)胰島素治療的T2DM 患者中將三種Icodec 胰島素的滴定方案（A 組：目標(biāo)為4.4～7.2 mmol/L，調(diào)整±21 U/周；B 組：目標(biāo)為4.4～7.2 mmol/L，調(diào)整±28 U/周；C 組：目標(biāo)為3.9～6.0 mmol/L，調(diào)整±28 U/周）與甘精胰島素U100 相比較，結(jié)果顯示，Icodec 滴定B 組TIR 顯著優(yōu)于甘精胰島素U100 組；Icodec 胰島素滴定C組HbA1c 改善顯著優(yōu)于甘精胰島素U100 組；且有臨床意義（2 級(jí)，血糖＜3.0 mmol/L）和嚴(yán)重低血糖（3 級(jí)，伴有嚴(yán)重認(rèn)知障礙，需外部援助恢復(fù)）事件數(shù)均較低。還有一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究［15］在既往基礎(chǔ)胰島素控制不佳的T2DM 患者中評(píng)估兩種不同的Icodec 胰島素轉(zhuǎn)換方案和甘精胰島素U100 治療16周后的療效和安全性。結(jié)果顯示，與甘精胰島素U100 組相比，Icodec 胰島素負(fù)荷劑量組TIR 顯著更優(yōu)，HbA1c 水平較基線變化更顯著，各組低血糖發(fā)生率相似。

Ⅱ期臨床研究結(jié)果初步驗(yàn)證了Icodec 胰島素每周一次治療具有安全性與有效性，為Ⅲ期臨床試驗(yàn)的開(kāi)展提供了重要的參考信息。

3 Icodec 胰島素Ⅲ期臨床研究

ONWARDS［16］是Icodec 胰島素的全球Ⅲ期臨床研究項(xiàng)目，目的是評(píng)估Icodec 胰島素在不同類型、不同治療背景的糖尿病患者中的有效性和安全性。ONWARDS1-6 試驗(yàn)均為IIIa 期的雙臂、隨機(jī)、陽(yáng)性對(duì)照、治療達(dá)標(biāo)研究，在為期2 周的篩選期后，受試者按照1:1 的比例隨機(jī)分配至Icodec 胰島素每周一次或?qū)φ罩委熋咳找淮沃委熃M。治療期間，受試者每周或每?jī)芍芤淮谓邮茉L視。在末次藥物治療后1 周進(jìn)行治療結(jié)束訪視。除ONWARDS 3 試驗(yàn)采用雙盲、雙模擬設(shè)計(jì)外，其他試驗(yàn)為開(kāi)放標(biāo)簽設(shè)計(jì)。其中ONWARDS 1、3 和5 試驗(yàn)是在未使用過(guò)胰島素的T2DM 患者中進(jìn)行，代表著非胰島素降糖藥治療血糖控制不佳需要起始胰島素治療的T2DM人群，在ONWARDS 5 試驗(yàn)中納入真實(shí)世界元素和數(shù)字化劑量滴定方案。ONWARDS 2 和4 是在已接受胰島素治療的T2DM 患者中進(jìn)行，評(píng)估由每日一次或兩次基礎(chǔ)胰島素治療轉(zhuǎn)為Icodec 胰島素每周一次治療26 周的療效與安全性。ONWARDS 6 是在1 型糖尿?。╰ype 1 diabetes mellitus，T1DM）患者中進(jìn)行，評(píng)估Icodec 胰島素每周一次聯(lián)合每日多次門冬胰島素注射的基礎(chǔ)-餐時(shí)方案的有效性和安全性。

ONWARDS 2 是一項(xiàng)Ⅲa 期、多中心、隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽的治療達(dá)標(biāo)試驗(yàn)，目的是在526 例既往接受每日一次或兩次基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合非胰島素類降糖藥治療的成年T2DM 患者中，評(píng)估轉(zhuǎn)換為每日一次德谷胰島素或每周一次Icodec 胰島素治療的有效性和安全性。主要終點(diǎn)為HbA1c 較基線的改變。次要終點(diǎn)包括持續(xù)血糖監(jiān)測(cè)（continuous glucose monitoring，CGM）相關(guān)終點(diǎn)，糖尿病治療滿意度問(wèn)卷評(píng)分（Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire，DTSQ），F(xiàn)PG 和身體質(zhì)量的改變、胰島素周劑量以及2 級(jí)和3 級(jí)低血糖。結(jié)果顯示，Icodec 胰島素和德谷胰島素組的基線特征相當(dāng)，基線HbA1c 分別為8.2%和8.1%，Icodec 胰島素組治療26 周的HbA1c 降幅高于德谷胰島素組，分別為0.93%和0.71%，估計(jì)治療差異為-0.22%（非劣效性P＜0.001，優(yōu)效性P=0.002 8）。Icodec 胰島素和德谷胰島素組FPG 降幅相似，兩組的TIR（3.9-10.0 mmol/L）、低于目標(biāo)范圍時(shí)間（time below range,TBR＜3.0 mmol/L）和高于目標(biāo)范圍時(shí)間（time above range,TAR＞10 mmol/L）均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Icodec 胰島素組血糖達(dá)標(biāo)（HbA1c＜7%）率高于德谷胰島素組，分別為40.3%和26.5%（P=0.001 9）。兩組嚴(yán)重或有臨床意義低血糖的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分別為0.73 和0.27 起事件/患者年（P=0.078 2）。Icodec 胰島素組血糖達(dá)標(biāo)且不伴低血糖的患者比例高于德谷胰島素組，分別為36.7%和26.8%（P=0.022 3），Icodec 胰島素組DTSQ 評(píng)分自基線變化高于德谷胰島素組，分別為4.22 和2.96（P=0.003 6）。DTSQ 評(píng)估治療滿意度的部分包括6 個(gè)問(wèn)題，涵蓋便捷性、靈活性、滿意度、推薦度4 個(gè)維度［17］。該試驗(yàn)顯示，相較于德谷胰島素，Icodec 胰島素的HbA1c 降幅達(dá)成優(yōu)效，低血糖發(fā)生率相似，且治療滿意度變化更高［18］。

ONWARDS 1 試驗(yàn)［16］是一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽的治療達(dá)標(biāo)試驗(yàn)，未使用過(guò)胰島素的成年T2DM 患者隨機(jī)接受Icodec 胰島素每周一次或甘精胰島素U100 每日一次聯(lián)合非胰島素降糖藥治療。除隨機(jī)化時(shí)停用磺脲類和格列奈類藥物外，受試者可繼續(xù)試驗(yàn)前非胰島素背景治療。隨機(jī)治療持續(xù)78 周，是ONWARDS 試驗(yàn)中為期最長(zhǎng)的一項(xiàng)。在52 周的主體階段后評(píng)估Icodec 胰島素的療效與安全性，并在26 周延長(zhǎng)階段后進(jìn)一步評(píng)估有效性和長(zhǎng)期安全性。主要終點(diǎn)為HbA1c 較基線的改變。

ONWARDS 3 試驗(yàn)［16］是一項(xiàng)雙盲、雙模擬的治療達(dá)標(biāo)試驗(yàn)，受試者隨機(jī)接受Icodec 胰島素每周一次或德谷胰島素每日一次聯(lián)合非胰島素降糖藥治療26 周。除磺脲類或格列奈類藥物應(yīng)根據(jù)研究者判斷減量50%之外，受試者可繼續(xù)試驗(yàn)前藥物治療。主要終點(diǎn)為HbA1c 較基線的改變。

ONWARDS 5［16］的目的是評(píng)估使用自動(dòng)劑量指導(dǎo)系統(tǒng)（輔助自我劑量滴定）的Icodec 胰島素每周一次治療相對(duì)于每日一次基礎(chǔ)胰島素類似物治療的有效性和安全性。該試驗(yàn)納入未接受過(guò)胰島素治療的T2DM 受試者，并將隨機(jī)元素和真實(shí)世界設(shè)計(jì)相結(jié)合，目的是更好地反映Icodec 胰島素在真實(shí)臨床實(shí)踐背景下的潛在應(yīng)用。該試驗(yàn)為開(kāi)放標(biāo)簽設(shè)計(jì)，納入當(dāng)前非胰島素降糖治療控制不理想且需起始基礎(chǔ)胰島素治療的T2DM 患者，較ONWARDS1 和3試驗(yàn)采用更寬泛的HbA1c 和身體質(zhì)量指數(shù)入選標(biāo)準(zhǔn)。為了反映真實(shí)世界治療場(chǎng)景，允許使用任何非胰島素降糖背景治療，但格列奈類和磺脲類藥物需根據(jù)研究者判斷減量50%。受試者隨機(jī)接受Icodec胰島素每周一次或德谷胰島素、甘精胰島素U100及甘精胰島素U300 中的一種基礎(chǔ)胰島素類似物每日一次治療52 周。由于采用真實(shí)世界元素，該試驗(yàn)還將提供關(guān)于治療依從性和持久性的信息。

ONWARDS 4 是在已接受基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素方案的病程更晚期的T2DM 患者中評(píng)估Icodec 胰島素聯(lián)合餐時(shí)胰島素的應(yīng)用。受試者隨機(jī)接受Icodec 胰島素每周一次或甘精胰島素U100 每日一次聯(lián)合門冬胰島素每日2～4 次注射，可聯(lián)合或不聯(lián)合非胰島素降糖藥。除隨機(jī)化時(shí)停用磺脲類和格列奈類藥物外，可繼續(xù)使用非胰島素背景降糖治療。主要終點(diǎn)為HbA1c 較基線的改變［16］。

ONWARDS 6 是在成年T1DM 患者中評(píng)估Icodec 胰島素的應(yīng)用。在這項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽試驗(yàn)中，受試者隨機(jī)接受Icodec 胰島素每周一次或德谷胰島素每日一次聯(lián)合門冬胰島素每日多次注射的基礎(chǔ)-餐時(shí)治療52 周。在26 周的主體階段后評(píng)估Icodec 胰島素的效應(yīng)，并在隨后26 周的延長(zhǎng)階段后評(píng)估在成年T1DM 患者中的長(zhǎng)期安全性［16］。

4 小結(jié)

糖尿病患病率及其所致公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)正在不斷增加，而目前的疾病控制情況卻不容樂(lè)觀。胰島素起始治療延遲和起始后治療依從性不佳是導(dǎo)致糖尿病患者血糖控制不理想的重要原因。每周注射一次的Icodec 胰島素可減少注射次數(shù)，減輕胰島素治療負(fù)擔(dān)，有助于提高治療依從性。目前Icodec 胰島素的循證證據(jù)體系已經(jīng)形成，藥代動(dòng)力學(xué)（PK）和藥效動(dòng)力學(xué)（PD）研究證實(shí)其滿足每周一次給藥，Ⅱ期試驗(yàn)初步驗(yàn)證其與基礎(chǔ)胰島素日制劑相比具有相似的療效和安全性，Ⅲ期臨床研究ONWARDS 2 結(jié)果顯示在已使用胰島素的T2DM 患者中，Icodec 胰島素較德谷胰島素HbA1c 降幅更優(yōu)、低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相似、治療滿意度變化更高。預(yù)期隨著Ⅲ期臨床研究結(jié)果的陸續(xù)公布，胰島素周制劑的時(shí)代巨幕即將拉開(kāi)。