董燕子

蘭陵縣人民醫(yī)院，山東 蘭陵 277700

重癥肺炎是呼吸科常見的重癥感染。常見的原因是伴有心肺基礎(chǔ)疾病的病人感染細(xì)菌或病毒所致，造成局部或全身炎癥反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)會(huì)呼吸衰竭［1］，這種呼吸衰竭可以進(jìn)一步發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征，病死率高達(dá)50%～76%。受環(huán)境污染和抽煙等不良習(xí)慣的影響，重癥肺炎的發(fā)病率逐年遞增［2-3］。現(xiàn)報(bào)告1 例重癥肺炎合并癲癇發(fā)作患者，通過臨床藥師與醫(yī)生的密切配合，共同參與抗感染治療。本文對(duì)臨床藥師在此類疾病的治療過程中如何保障患者的安全、合理用藥進(jìn)行了深入的研究，為將來針對(duì)此類患者的臨床藥學(xué)服務(wù)提供一些方法和思路。

1 病例概況

男，72 歲，主訴“咳嗽，咳痰，胸悶氣促十余年，加重半月余”入院。1 月4 日無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽，以干咳為主，偶有少量白痰；無畏寒、發(fā)熱、頭痛、頭暈等，在當(dāng)?shù)匦l(wèi)生院接受藥物治療（具體用藥情況不明）后，患者癥狀并未得到明顯改善。1 月19 日，咳嗽加重，來蘭陵縣人民醫(yī)院就診。入院后肺部CT 提示雙肺感染，多發(fā)斑片狀，毛玻璃影；胸腔積液、脊柱側(cè)彎畸形。查體：體溫36.5 ℃，肺部聽診音粗，兩肺可聞及少許干濕性啰音。雙下肢無水腫。既往有癲癇病史、心臟病、高血壓，無食物及藥物過敏史。入院時(shí)檢查血常規(guī)：紅細(xì)胞（RBC）3.86×1012/L，血紅蛋白（HB）122.0 g/L，血小板（PLT）70.4×109/L，單核細(xì)胞（MONO）0.94×109/L；降鈣素原（PCT）1.18 ng/mL，紅細(xì)胞沉降率（ESR）24 mm/h，C 反應(yīng)蛋白（CRP）36.6 mg/L；生化檢查：間接膽紅素（IBIL）23.9 μmol/L，直接膽紅素（DBIL）11.0 μmol/L，TBIL 25.9 μmol/L，總膽紅素（TB）54.5 g/L，白蛋白（ALB）24.3 g/L，鈣1.96 mmol/L，鉀2.70 mmol/L。初步診斷：（1）重癥肺炎；（2）Ⅱ型呼吸衰竭；（3）肺源性心臟??；（4）低蛋白血癥；（5）胸腔積液；（6）肝炎后肝硬化失代償期；（7）癲癇病史。

2 主要治療過程

患者于1 月19 日入院后，予以頭孢美唑聯(lián)合左氧氟沙星抗感染，并予以肌注二羥丙茶堿行平喘等對(duì)癥支持處理。

1 月23 日，患者體溫37.2 ℃，咳嗽劇烈，考慮與感染控制不佳有關(guān)，改用頭孢曲松與左氧氟沙星聯(lián)合治療。

1 月28 日，患者入院第10 天，突發(fā)癲癇。予以吸氧及地西泮注射液20 mg 靜注，后臨床藥師囑以地西泮注射液持續(xù)泵入。之后患者血氧飽和度0.90 以上（氧流量5 L/M），抽搐癥狀緩解。臨床藥師查房考慮是頭孢曲松聯(lián)用左氧氟沙星所致，建議停用。

2 月2 日，患者入院第15 天，體溫37.3 ℃，仍咳嗽劇烈，可少量白痰，藥敏結(jié)果顯示肺炎克雷伯菌對(duì)四環(huán)素及亞胺培南、美羅培南敏感。予以注射用美羅培南（500 mg）靜滴每8 小時(shí)一次（q8h），注射用鹽酸多西環(huán)素（0.1 g）靜滴每12 小時(shí)一次（q12h），聯(lián)合氟康唑氯化鈉注射液（400 mg）靜滴1 天1 次（qd），三藥聯(lián)合抗感染治療。

2 月9 日，患者入院第22 天，體溫37.5 ℃，仍咳嗽劇烈，治療效果不佳，檢查結(jié)果提示感染加重?；颊吒喂δ苁?血清總膽紅素（TBIL）41.1 μmo1/L，直接膽紅素（DBIL）21.1 μmo1/ L，間接膽紅素（IBIL）20.0 μmo1/L，總蛋白（TB）55.9 g/L，白蛋白（ALB）26.6 g/L，球蛋白（GLOB）29.3 g/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）238 U/L，門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）595 U/L。臨床藥師參與會(huì)診提議將美羅培南由500 mg 靜滴一天3 次調(diào)整為1 天4 次泵入，停用氟康唑與多西環(huán)素。并囑使用還原性谷胱甘肽護(hù)肝。更改用藥方案后病情好轉(zhuǎn)。

2 月16 日復(fù)查，血常規(guī)：WBC 8.07×109/L，CRP 0.5 mg/L；生化：TBIL 35.0 μmol/L，DBIL 14.5 μmol/L，TP 56.6 g/L，ALB 25.3 g/L，ALT 74 U/L，AST 182 U/L。炎性指標(biāo)轉(zhuǎn)好，于2 月17 日停用抗生素，續(xù)觀病情變化。

2 月27 日，患者入院第40 天再發(fā)感染，體溫37.0 ℃，咳嗽，咳痰。檢查：PCT 4.55 ng/mL，ESR 32.00 mm/h，CRP 78.6 mg/L。臨床藥師會(huì)診推薦予以注射用頭孢哌酮舒巴坦（1.5 g）每6 小時(shí)一次（q6h），注射用鹽酸多西環(huán)素（0.1 g）靜滴每12 小時(shí)1 次（q12h）聯(lián)合抗感染，醫(yī)生同意。用藥1 周后，食欲較前明顯好轉(zhuǎn)。

3 月4 日，患者入院第45 天，體溫正常，偶有咳嗽，少痰。檢查：血常規(guī)及生化指標(biāo)正常，CRP 25.8 mg/L 較前明顯下降，PCT 0.43 ng/mL 基本正常。

3 月17 日，患者入院第58 天，病情平穩(wěn)，應(yīng)患者家屬要求出院。

3 治療藥物分析及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 抗感染藥物遴選及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

重癥肺炎應(yīng)首選抗菌譜廣的強(qiáng)力抗生素，并應(yīng)足量且考慮藥物聯(lián)用抗菌,殺滅致病菌，控制感染［4］。根據(jù)社區(qū)獲得性肺炎經(jīng)驗(yàn)性治療指南［5］，ICU 住院治療患者的治療方案需根據(jù)是否銅綠假單胞菌感染選擇抗菌藥物。然后采取降階梯治療方法，根據(jù)病原學(xué)培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整抗生素，用以針對(duì)性抗生素加強(qiáng)治療，盡早控制病情，減少細(xì)菌耐藥性和不良反應(yīng)的發(fā)生［6］。

該患者入院后醫(yī)生先予以頭孢美唑、頭孢曲松聯(lián)合左氧氟沙星抗感染治療，效果不佳；患者經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療無明顯好轉(zhuǎn)，檢查結(jié)果提示：氣管內(nèi)灌洗液檢查可見真菌，抗酸桿菌陰性；藥敏結(jié)果顯示肺炎克雷伯桿菌，產(chǎn)ESBLS 酶，為耐藥菌，藥敏結(jié)果對(duì)四環(huán)素及美羅培南敏感。故將用藥調(diào)整為美羅培南+多西環(huán)素+氟康唑抗感染；調(diào)整用藥后，患者咳嗽明顯加重，胸悶氣促加重，說話時(shí)血氧飽和度下降到0.80 左右，血常規(guī)和白細(xì)胞指標(biāo)較之前明顯升高，說明感染加重。

美羅培南是時(shí)間依賴型抗生素，半衰期較短。通常情況下，給藥間隔內(nèi)血藥濃度超過致病菌株最小抑菌濃度（MIC）的持續(xù)時(shí)間（T＞MIC)當(dāng)作微生物學(xué)轉(zhuǎn)折點(diǎn)（PK/PD）參數(shù)，如果T＞MIC＞40%，就會(huì)產(chǎn)生較強(qiáng)的抗菌效果［7］。臨床藥師會(huì)診后，根據(jù)病人生理和病理情況，認(rèn)為藥物體外藥敏有效，但體內(nèi)血藥濃度并未達(dá)到要求，所以推薦使用MIC＞2 或4 μg/mL 的給藥劑量，需計(jì)算給藥。0.5 g，q8h 的給藥方式T＞MIC 持續(xù)時(shí)間短，達(dá)不到理想的抗菌效果，建議增加給藥頻次來維持血藥濃度。同時(shí)藥師查閱文獻(xiàn)美羅培南MIC 為4 mg/L 或8 mg/L，3 h 持續(xù)輸注效果明顯優(yōu)于30 min。因此藥師建議將0.5 g，q8h 給藥方式改為0.5 g，q6h 持續(xù)泵入給藥，暫停使用氟康唑與多西環(huán)素，囑給予還原性谷胱甘肽護(hù)肝［8-9］。調(diào)整藥物后患者病情逐漸開始好轉(zhuǎn)，于2023 年2 月16 日復(fù)查，因炎性指標(biāo)轉(zhuǎn)好，故停用抗生素，續(xù)觀病情變化。

2 月27 日患者訴胸悶，咳嗽，后患者胸悶咳嗽明顯加重，伴胸悶、氣促，患者仍有大量腹水，雙下肢水腫較前有所消退，復(fù)查胸片示病灶較前有所擴(kuò)大。本例患者前期感染治愈后，再次發(fā)生感染。且患者前期患者一直使用抗菌藥物，抵抗力弱，醫(yī)生考慮此次為醫(yī)院獲得性肺炎。有調(diào)查研究［10］表明，非發(fā)酵菌、金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌是導(dǎo)致醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）和呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP）的主要病原菌，結(jié)合患者前期藥敏結(jié)果和用藥方案，醫(yī)生和臨床藥師會(huì)診后認(rèn)為，可能是獲得性耐碳青霉烯類細(xì)菌感染。根據(jù)《中國成人醫(yī)院獲得性肺炎與呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎診斷和治療指南（2018 年版）》［11］建議，對(duì)于HAP 進(jìn)行48～72 h 經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療，觀察效果。后期可進(jìn)行7 d 以上的整療程給藥治療。頭孢哌酮通過抑制細(xì)菌的細(xì)胞壁合成而達(dá)到殺菌作用，舒巴坦β-內(nèi)酰胺酶是不可逆的抑制劑，二者聯(lián)合應(yīng)用的復(fù)合制劑對(duì)呼吸道感染的耐藥菌有著積極作用［12］。多西環(huán)素是干擾敏感菌的蛋白質(zhì)合成，用于敏感的G+菌、G-菌及非典型病原菌所致的各類感染，加用多西環(huán)素可有效覆蓋抗菌譜。臨床藥師建議，停止原有的給藥方案，予以頭孢哌酮舒巴坦1.5 g，q6h 與多西環(huán)素0.1 g，q12h 聯(lián)合抗感染，醫(yī)生采納。用藥1 周后，患者于3 月6 日復(fù)查，結(jié)果顯示血常規(guī)基本正常；降鈣素原0.83 ng/mL，較前明顯下降；偶有咳嗽，少痰。3 月10 日，患者食欲較前明顯好轉(zhuǎn)，血氧飽和度維持在0.90～0.95，患者病情平穩(wěn)，停用抗生素。3 月17 日應(yīng)家屬要求，患者出院。

醫(yī)院病人感染耐藥菌株問題變得越來越嚴(yán)重，當(dāng)許多強(qiáng)力抗生素出現(xiàn)耐藥時(shí)，患者常面臨“無藥可用”的尷尬境地。尤其是重癥病人遇到嚴(yán)重感染，醫(yī)生治療遭遇困境時(shí)，臨床藥師在治療中給予的專業(yè)建議和治療經(jīng)驗(yàn)就變得非常重要。

3.2 癲癇發(fā)作時(shí)的用藥指導(dǎo)

患者1 月28 日18:00 進(jìn)食后突發(fā)四肢抽搐，全身紫紺，牙關(guān)緊閉，呼之不應(yīng)，血氧飽和度0.60，予以地西泮20 mg 靜注治療，患者既往癲癇史，此次考慮為癲癇發(fā)作。

此次患者癲癇發(fā)作，臨床藥師考慮與患者用藥有關(guān)，建議停用頭孢曲松聯(lián)合左氧氟沙星的抗感染用藥，予地西泮靜注治療，醫(yī)生采納。左氧氟沙星是氟喹諾酮類抗生素，其自身作用機(jī)制是阻斷γ氨基丁酸（GABA）與其受體結(jié)合，引起中樞興奮，誘發(fā)癲癇。對(duì)于既往有癲癇病史的病人和一些中老年病人，使用左氧氟沙星容易導(dǎo)致癲癇［13-14］。頭孢類抗生素有致癲癇的性質(zhì)，在與左氧氟沙星聯(lián)用后，也會(huì)加大患者癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)［15］。茶堿類藥物本身具有癲癇樣發(fā)作等神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，與喹諾酮類藥物聯(lián)用，可使致癲癇閾值降低［15］。綜合用藥情況來看，患者初期所有抗生素與二羥丙茶堿皆可增加癲癇復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。因此臨床藥師指出，在對(duì)有癲癇既往史的患者用藥時(shí)，需熟知使用藥物的不良反應(yīng)及聯(lián)用效果，出現(xiàn)不良反應(yīng)須馬上停藥并立即采取救治措施。

3.3 發(fā)生肝功能損害時(shí)的用藥調(diào)整

2 月9 日，患者復(fù)查肝功能提示較前明顯加重，臨床藥師考慮不排除藥物所致，因所用藥物中氟康唑可導(dǎo)致肝炎、膽汁淤積和爆發(fā)性肝功能衰竭［16］，多西環(huán)素也具有肝毒性，導(dǎo)致肝功能損害［17］，故囑停用上述兩種藥物，并囑使用還原性谷胱甘肽護(hù)肝［18］。2 月16 日患者復(fù)查肝功能較前有所好轉(zhuǎn)，提示治療有效。

4 結(jié)語

在疾病的治療過程中，我國的現(xiàn)狀是臨床醫(yī)生占據(jù)主導(dǎo)地位。但面對(duì)日趨嚴(yán)重的感染及細(xì)菌耐藥的大環(huán)境，醫(yī)生與臨床藥師合作更有利于患者疾病轉(zhuǎn)歸。醫(yī)生的著力點(diǎn)在于患者疾病的治愈，臨床藥師則更關(guān)注于用藥及方案最優(yōu)化。經(jīng)驗(yàn)豐富的臨床藥師不僅對(duì)藥物選擇、用法用量、不良反應(yīng)等方面提出專業(yè)性建議，而且更能幫助醫(yī)生關(guān)注容易忽視的細(xì)節(jié)。特別對(duì)于抗感染用藥方面，當(dāng)缺少藥敏檢測結(jié)果、用藥療效不佳時(shí)，臨床藥師可提出專業(yè)性建議，協(xié)助醫(yī)生更好地治愈感染。因此，臨床藥師與醫(yī)生配合，共同參與患者治療，能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)臨床用藥中存在的問題，對(duì)用藥方案進(jìn)行合理的調(diào)整，提升患者用藥的安全性和有效性。