馬鑫來,劉 學(xué),張 偉

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,山東 濟(jì)南 250013;2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,山東 濟(jì)南 250013)

系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis,SSc)是一種慢性結(jié)締組織病,臨床上以皮膚和臟器的纖維化以及血管病變?yōu)橹饕攸c(diǎn)［1］。在自身免疫反應(yīng)、血管病變和結(jié)締組織代謝異常的共同作用下,本病可引起多系統(tǒng)、多臟器的損害［2］。其中,SSc的一個常見并發(fā)癥——肺間質(zhì)纖維化(pulmonary interstitial fibrosis,PIF)在該病患者中的發(fā)病率高達(dá)30%,死亡率高達(dá)40%,是導(dǎo)致該病患者死亡的主要原因［1,3］。研究［3］顯示,SSc相關(guān)PIF(SSc-PIF)是自身免疫、炎癥和血管損傷之間相互作用的最終結(jié)果。筆者試從“肺虛絡(luò)瘀,肺絡(luò)癥瘕”角度探討SSc-PIF的發(fā)病機(jī)制,為臨床治療SSc-PIF提供新的思路和方法。

1 絡(luò)脈學(xué)說理論內(nèi)涵

早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有關(guān)于“絡(luò)脈”的描述,《靈樞·經(jīng)脈》云:“經(jīng)脈十二者,伏行分肉之間,深而不見……諸脈之浮而常見者,皆絡(luò)脈也”“諸絡(luò)脈皆不能經(jīng)大節(jié)之間,必行絕道而出入……其會皆見于外”。意指絡(luò)脈分布廣泛,是經(jīng)脈橫行分支、位置表淺且能與外界溝通的較為細(xì)小的通道。《黃帝內(nèi)經(jīng)集注》記載:“肺之經(jīng)脈,循魚際尺澤腋之間,即其間見之絡(luò)脈,乃肺之絡(luò)。”肺絡(luò)作為絡(luò)脈系統(tǒng)分布于肺臟的部分,兼具肺臟的生理功能和特點(diǎn),是氣體交換和化生營衛(wèi)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)［4］。按其所處位置與生理功能的不同,可有氣、血、陰、陽之分。肺絡(luò)中運(yùn)行經(jīng)氣、聯(lián)系周身者,謂之氣絡(luò);灌滲血液、濡養(yǎng)臟腑者,謂之血絡(luò)。陽絡(luò)所處位置表淺,向外宣發(fā)脾臟運(yùn)化的精微物質(zhì)至皮膚腠理;而陰絡(luò)深處機(jī)體內(nèi)部,可將水谷精微向內(nèi)傳輸至周身上下以濡養(yǎng)各個臟腑?！爸T氣者,皆屬于肺”,肺之氣絡(luò)屬陽,是外界清氣入肺以及體內(nèi)濁氣由肺排出的通道,與解剖學(xué)中氣管、各級支氣管及肺泡在結(jié)構(gòu)上有相似之處,是肺主氣、司呼吸的生理根基;肺之血絡(luò)屬陰,“血?dú)庵?輸于諸絡(luò)”,絡(luò)脈能滲灌周身氣血,與肺內(nèi)微循環(huán)系統(tǒng)的作用類似,符合肺助心行血、朝百脈的功能特性［5］。

SSc可歸屬于中醫(yī)學(xué)“皮痹”“痹證”范疇?！妒?jì)總錄·肺痹》記載:“皮痹不已,復(fù)感于邪,內(nèi)舍于肺,是為肺痹”,可見SSc主要侵犯肺臟?！督饏T要略》云:“四肢九竅,血脈相傳,壅塞不通,為外皮膚所中也?！狈卧隗w合皮也,其華在毛,通過其宣發(fā)肅降的作用,將氣、血、津液和精微物質(zhì)布散于周身皮毛。肺臟易虛損、易郁滯的病理特點(diǎn),多由其多氣、多血、多津的生理特征所決定?！鹅`樞·營衛(wèi)生會》云:“此所受氣者,泌糟粕,蒸津液,化其精微,上注于肺脈,乃化而為血?！逼⑽高\(yùn)化的精微物質(zhì)上注肺脈之后得以化血,又肺朝百脈而主治節(jié),為全身血液周流之樞紐;津血同源,《血證論》有“肺為華蓋,肺中常有津液”的記載,津液需得肺臟宣發(fā)、肅降而布散至皮毛和臟腑［6］。若肺臟受損,肺氣無力行血行津,津血停聚于肺絡(luò)而成痰瘀,以致氣血瘀滯不通,肺失于濡養(yǎng),肺絡(luò)空虛。臨床上慢性肺系疾病常表現(xiàn)為久咳少氣、疲乏無力,隨著病情的發(fā)展,到后期可致肺萎弱無力,發(fā)為肺痿。肺絡(luò)受病多由氣及血,最終導(dǎo)致氣血壅滯絡(luò)脈,氣血兩虛。PIF屬于中醫(yī)學(xué)“肺痹”“肺痿”范疇,是一種進(jìn)行性加重的不可逆轉(zhuǎn)性疾病,符合肺絡(luò)受病的特征,故經(jīng)絡(luò)相關(guān)理論適用于SSc-PIF的病機(jī)探索。

肺絡(luò)系統(tǒng)在結(jié)構(gòu)上包含肺血管,各級氣管、支氣管,肺泡、肺經(jīng)所及的皮膚以及其他與肺臟相關(guān)的臟腑組織等［7］?，F(xiàn)代研究［8］發(fā)現(xiàn),在SSc-PIF早期階段,大量由結(jié)締組織病變產(chǎn)生的免疫復(fù)合物沉積在肺間質(zhì)內(nèi),刺激補(bǔ)體活化,使肺微血管及小動脈發(fā)生特征性改變,表現(xiàn)為動脈內(nèi)膜膠原和基質(zhì)增生,閉塞阻滯肺絡(luò),并刺激炎癥物質(zhì)由肺間質(zhì)向肺泡滲出。此時尚未損傷肺絡(luò),其過程符合肺氣虛損、瘀阻不通之病機(jī);隨著病情的發(fā)展,至本病中晚期以及免疫抑制劑使用后,肺內(nèi)滲出物逐漸機(jī)化,膠原蛋白聚集,成纖維細(xì)胞增生,肺泡表面張力增高,肺泡塌陷,此時與肺絡(luò)瘀阻,氣血不通,無力濡養(yǎng),致使肺虛不用病機(jī)相合［9］。由此可知,肺絡(luò)受病與SSc-PIF疾病發(fā)展密切相關(guān)。

2 肺絡(luò)癥瘕的形成

2.1 肺虛邪犯,痰瘀阻絡(luò) 肺絡(luò)作為肺臟聯(lián)系內(nèi)外、交通營衛(wèi)和灌滲氣血的通路,也是病邪入侵和傳變的載體和途徑。一者,六淫邪氣可經(jīng)過皮膚及口鼻侵犯肺臟;再者,肺主治節(jié)、朝百脈,內(nèi)生諸邪均可隨血液周流運(yùn)行而上犯肺臟。肺絡(luò)脈體細(xì)小,病邪易入難出,諸類因素犯肺,可使肺氣郁結(jié),宣肅不利,絡(luò)脈郁滯,氣血津液輸布失常,氣郁為滯,津凝為痰,血留為瘀,肺之功能受累。葉天士在總結(jié)前賢經(jīng)驗的基礎(chǔ)上提出:“初病在氣,久病入絡(luò)……以經(jīng)主氣,絡(luò)主血?！毙爸站貌蝗?則由表及里,由氣入血。肺臟虛損,久之可累及脾腎。若脾氣不足,則水谷精微無從運(yùn)化而無法向上輸布于肺絡(luò),水液積聚而成痰濕,凝聚于肺絡(luò),使其郁阻不通,此為子盜母氣;腎陽是一身陽氣之根本,若腎陽不振,則氣化不利,溫煦失司,進(jìn)一步導(dǎo)致水濕、痰飲、瘀血等物質(zhì)集聚肺絡(luò)而致其瘀滯不通,此謂母病及子。《靈樞·經(jīng)脈》云:“經(jīng)脈者,所以能決死生,處百病,調(diào)虛實,不可不通?！睔饨j(luò)血絡(luò)暢達(dá),則津血輸布得當(dāng),絡(luò)脈得養(yǎng),若絡(luò)氣不通,則血運(yùn)不暢,停于絡(luò)內(nèi),而成瘀滯。因此,隨著SSc-PIF的發(fā)展,津液、血液在肺絡(luò)不斷聚集,常有痰、瘀的形成［10］。津血同源,痰瘀交結(jié)相互影響,絡(luò)氣運(yùn)行受阻,以致病情遷延反復(fù),纏綿不愈,積重難返。

2.2 絡(luò)郁病久,傳化成癥 “癥”首見于《神農(nóng)本草經(jīng)》,“瘕”可追溯至《黃帝內(nèi)經(jīng)》,但兩者均未對其作明確的定義。隋代巢元方在《諸病源候論》中首次對“癥瘕”進(jìn)行了釋義,后世張景岳將“癥瘕”與“積聚”并稱,提出“癥瘕之病,即積聚之別名”。《臨證指南醫(yī)案》云:“夫癥者征也,血食凝阻……一定而不移。瘕者假也,臟氣結(jié)聚……推之可動也。”可知血食凝結(jié),阻滯經(jīng)絡(luò)則成“癥”;氣行不暢,臟氣結(jié)聚則成“瘕”?？偨Y(jié)來說,凡結(jié)塊有形而動無定處的稱為“瘕、聚”,結(jié)塊堅硬而固定不移的稱為“癥、積”。

《中藏經(jīng)》記載:“積聚癥瘕雜蟲者,皆五臟六腑真氣失而邪氣并,遂乃生焉”,強(qiáng)調(diào)正氣虧虛、無力推動病理產(chǎn)物消散是癥瘕形成的基礎(chǔ)?！度~氏醫(yī)案存真》云:“邪屬無形,先著氣分……由氣入血?！卑Y瘕的形成,先在氣分,后及血分?！渡鼾S遺書》云:“癥瘕屬血病者,氣聚而后血凝也,其夾食夾痰,又各隨所積而變見矣?！庇纱丝芍?癥瘕的形成多因氣聚日久,傳化成積,其中正氣虛損為本,是漸生癥瘕的基礎(chǔ);氣滯、痰阻、血瘀為標(biāo),“邪之所湊,其氣必虛”,痰濕、瘀血既是疾病發(fā)展過程中形成的病理產(chǎn)物,又作為致病因素加重正氣虧損,加速癥瘕形成,最終導(dǎo)致邪氣郁結(jié)絡(luò)脈,纏綿膠結(jié),變生他?。?1］。

3 “肺虛邪入—絡(luò)瘀癥成”病機(jī)轉(zhuǎn)化與“皮痹—肺痹”疾病轉(zhuǎn)歸相關(guān)性

3.1 皮痹—肺痹轉(zhuǎn)歸的理論淵源 《素問·痹論》曰:“風(fēng)、寒、濕三氣雜至,合而為痹也……以秋遇此者為皮痹?！狈翁撝w,衛(wèi)外不固,邪氣合至而郁不能散,滯留于肌表,或陽虛寒凝,或脾虛失運(yùn),氣血搏結(jié),久戀不去而成痰瘀,留滯于肌表與關(guān)節(jié)而成皮痹。病邪內(nèi)舍于肺,伏于肺絡(luò),“病久入深,營衛(wèi)之行澀,經(jīng)絡(luò)時疏,故不通,皮膚不營,故為不仁”,則氣血凝滯,瘀阻皮膚,久病則氣血不暢進(jìn)一步加重,可致肌肉萎縮、皮膚黧黑、皮不榮壯。病久不愈,耗傷正氣,可累及臟腑,損傷臟腑脈絡(luò),致使臟腑陰陽失調(diào),最終導(dǎo)致功能失調(diào)?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》首次對皮痹與肺痹的關(guān)系進(jìn)行明確的闡述?！端貑枴け哉摗吩?“皮痹不已,復(fù)感于邪,內(nèi)舍于肺”,肺主一身之皮毛,二者在生理和病理上密切相關(guān)。皮痹首傷于肺。《雜病源流犀燭》記載:“諸痹不已……益入內(nèi)而傷臟氣……因五臟六腑陰陽之有余不足,而外邪得以留之?！狈螢閶膳K且居上位,易為外邪所襲,則伏邪易生,以致肌膚失于濡潤,表現(xiàn)為指端硬化如皮革,皮膚干燥;肺氣虛損或郁閉之后,肺氣無以宣發(fā),營衛(wèi)之氣無法輸布,則致皮毛枯槁不榮［12］?！杜R證指南醫(yī)案》云:“閉而不通之謂痹也……皆由氣血虧損……致濕痰、濁血流注凝澀而得之?！碧禎?、瘀血等聚集于肺絡(luò),由癥積向瘕聚轉(zhuǎn)化,終致肺絡(luò)損傷,病勢遷延,肺泡萎陷,肺體塌陷不張,即PIF,病勢危篤。綜上,風(fēng)、寒、濕之邪侵犯皮毛肌表而成皮痹,肺氣虛損,病勢遷延,則進(jìn)一步加重正氣損傷;若皮痹復(fù)感于外邪,邪氣內(nèi)舍肺臟則能誘使皮痹逐漸轉(zhuǎn)歸于肺痹［13］。

3.2 “肺虛邪入—絡(luò)瘀癥成”視角下SSc-PIF進(jìn)展分期及治療思路 對于SSc-PIF的論治,應(yīng)當(dāng)根據(jù)“絡(luò)病”及“癥瘕”的疾病特征以及轉(zhuǎn)歸發(fā)展的不同階段,準(zhǔn)確判斷正虛與邪實的關(guān)系,在此基礎(chǔ)上進(jìn)行辨證,分期治療。

3.2.1 邪盛正虛:辛散透邪固衛(wèi)氣 素體陽虛,衛(wèi)表不固,復(fù)感風(fēng)寒濕之邪,傷及肺絡(luò),肺衛(wèi)初損。肺氣不宣是導(dǎo)致寒邪內(nèi)傳的主要原因之一。風(fēng)寒之邪侵犯肺之陽絡(luò),又風(fēng)性開泄,疏泄腠理,故玄府開則風(fēng)寒入內(nèi)。又寒性收引,故風(fēng)寒入而后腠理致密,玄府閉之,終致邪氣郁結(jié)肺絡(luò)［14］。此時多處于SSc腫脹期,陽氣阻遏,肢體末節(jié)不得溫煦,患者皮膚觸之不溫,肢末受涼而轉(zhuǎn)白,遇寒則關(guān)節(jié)疼痛。此時病邪初侵人體,病勢輕淺,尚未有明顯的肺氣虛損之象,此期患者常僅有刺激性干咳,無明顯的咳痰、憋喘等癥狀,動脈血氧飽和度及肺彌散功能未有明顯異常,CT影像僅見少許磨玻璃影和胸膜下改變［15］。

此期的治療應(yīng)以祛散外邪為主,同時注重固護(hù)肺衛(wèi)?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論》云:“味厚則泄,薄則通,氣薄則發(fā)泄?！憋L(fēng)藥輕清,具有辛散、宣通、走竄之性,既可行周身,開腠理,亦可上行、下達(dá),宣暢氣血津液,貫通關(guān)節(jié)毛竅,內(nèi)透外散,使氣血周流暢通,津液輸布暢達(dá),以助陽氣驅(qū)邪于外［16］。可用麻黃、桂枝等宣散一身之寒,威靈仙、海風(fēng)藤等(藤類藥物善纏繞,取類比象為肺絡(luò))祛風(fēng)通絡(luò),同時以黃芪、防風(fēng)等固護(hù)衛(wèi)氣,調(diào)動氣血［17］,意在“先安未受邪之地”,以恢復(fù)肺臟的正常生理功能。

3.2.2 痰瘀搏結(jié):化痰祛瘀通絡(luò) 疾病發(fā)展至此,以痰瘀阻滯肺絡(luò)為主要特點(diǎn),故有“久痹不愈,必有濕痰敗血瘀滯經(jīng)絡(luò)”之說。此時患者咳嗽加重,活動后可有一定程度的憋喘、心悸,CT影像提示大量的磨玻璃影和條索影以及少量的蜂窩狀改變［18］。肺泡上皮細(xì)胞的反復(fù)受損是SSc-PIF進(jìn)展的重要因素,異常的損傷和修復(fù)過程可誘使細(xì)胞外基質(zhì)過度修復(fù),以致病情進(jìn)展、遷延難愈［19］。顯微鏡下可見肺泡內(nèi)有大量炎癥物質(zhì)及纖維膠原滲出,肺間質(zhì)有大量肺纖維結(jié)節(jié)沉積［20］,這些物質(zhì)聚集于肺內(nèi),影響肺的物質(zhì)及能量交換,與痰瘀阻絡(luò)類似。氣血瘀滯,經(jīng)絡(luò)不通,則肢體麻木,皮膚黧黑;瘀阻血行,血不榮膚,則致皮膚皺縮,干枯粗糙。痰瘀也是肺絡(luò)癥瘕形成的關(guān)鍵,故治當(dāng)注重化痰瘀、暢肺絡(luò)。

葉天士言:“絡(luò)以通為用”,肺絡(luò)通則呼吸暢,化痰重在痰氣同治,祛瘀重在養(yǎng)血活血。張川鋒等［21］認(rèn)為,補(bǔ)陽還五湯有活血益氣、通暢肺絡(luò)之功效,不僅能夠抑制體內(nèi)血小板的聚集、促進(jìn)全身血液周流,亦能抑制腫瘤壞死因子-α、轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor,TGF)-β1蛋白的分泌和TGF-β1 mRNA的表達(dá),從而減少肺內(nèi)沉積物(如膠原蛋白)的產(chǎn)生,從而緩解肺內(nèi)炎癥及纖維化病變。方中以黃芪為君藥,取其益氣固表之用;以當(dāng)歸為臣藥,用以補(bǔ)血活血,同時以川芎、桃仁、紅花等助當(dāng)歸活血化瘀通絡(luò)。若病邪深伏,瘀血痰濁凝滯于經(jīng)絡(luò)［22］,可酌情加用蟲類藥物(如水蛭、地龍)為佐藥,取其善走竄之性,入絡(luò)搜邪,通經(jīng)破血活絡(luò),以奏“血無凝著,氣可宣通”之功。

3.2.3 邪戀癥成:驅(qū)邪扶正調(diào)臟腑 《臨證指南醫(yī)案》記載:“其津液留貯胸中,得熱煎熬,變?yōu)橄涯?侵肺作咳,唾之不已,故干者自干,唾者自唾,愈唾愈干,痿病成矣?！敝赋鎏的欠勿衾p綿難愈的原因之一?！胺纬倜},主治節(jié)”,肺氣虛則氣血瘀滯,使得肺痿加重［23］。孫思邈提出“肺痿無論寒熱,皆屬虛損之證”而“至虛之處,便是留邪之地”,痰瘀之邪互結(jié)日久,病情反復(fù)發(fā)作,遷延難愈,聚生癥瘕,絡(luò)脈痹阻或絡(luò)虛不榮,肺萎弱不用,病勢危重?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為,隨著疾病的發(fā)展,若早期失治、誤治或中期炎癥控制不佳,肺臟受損嚴(yán)重,滲出物機(jī)化,成纖維細(xì)胞和膠原蛋白增生,可導(dǎo)致肺泡表面張力增加乃至肺體塌陷,肺臟受損［24］。此病變機(jī)制與中醫(yī)學(xué)的邪戀日久、癥瘕聚生的病機(jī)演變過程類似。此時,疾病逐漸由“肺痹”向“肺痿”轉(zhuǎn)化,形成“痹中有痿、痿中有痹”的虛實夾雜的復(fù)雜狀態(tài),不僅無力驅(qū)散肺絡(luò)癥瘕的聚集,甚至因為癥瘕痼結(jié)日益加劇,阻塞氣絡(luò),無法維系肺臟基本的生理功能。臨床可表現(xiàn)為咳嗽明顯加重,動則呼吸急促,喘息欲脫,甚則呼吸困難,口唇、爪甲青紫,杵狀指,肺功能嚴(yán)重受損,CT提示肺內(nèi)大面積蜂窩樣改變,此期常伴有呼吸衰竭和心力衰竭,可危及生命［18］。

“久病當(dāng)以緩攻,不致重?fù)p”,此時癥瘕已成,絡(luò)中痰瘀沉痼,化生熱毒,煎熬氣血,故治當(dāng)以消癥與補(bǔ)肺并重。常將益氣養(yǎng)陰與軟堅散結(jié)之品配伍使用,可用蛤蚧、冬蟲夏草等補(bǔ)肺益腎,生地黃、玄參、麥冬、沙參、五味子等養(yǎng)陰增液,全蝎、蜈蚣、地龍等蟲類藥物入絡(luò)搜邪,破血消癥;若患者熱象明顯,則可兼用金銀花、魚腥草等清熱解毒之品,從而標(biāo)本兼顧,攻邪而不傷正,補(bǔ)虛而不留邪,調(diào)陰陽,暢氣血,以致虛者復(fù)之、痰者化之、瘀者去之、癥者散之、瘕者消之,從而逐漸恢復(fù)臟腑功能,使癥狀得以緩解,病情轉(zhuǎn)危為安,以提高患者生活質(zhì)量［25］。

4 小結(jié)

綜上,SSc-PIF以肺虛邪犯為誘發(fā)因素,以痰瘀為病理產(chǎn)物,以肺絡(luò)癥瘕為病機(jī)關(guān)鍵?；凇胺翁摻j(luò)瘀,肺絡(luò)癥瘕”理論分析SSc-PIF,可以更好地理解SSc-PIF的發(fā)生與發(fā)展過程,為臨床辨治SSc-PIF提供新思路。