朱 勇，劉新林，曾 山，胡俊靈，宋 敏，孫艷霞

1.武警湖北總隊醫(yī)院 心血管內(nèi)科，湖北 武漢 430000；2.武警特色醫(yī)學(xué)中心 心血管內(nèi)科，天津 300000

失控的炎癥反應(yīng)在心肌梗死(myocardial infarction，MI)后嚴(yán)重心血管事件的發(fā)病機(jī)制中具有重要作用[1]。單核細(xì)胞不僅為MI后炎癥反應(yīng)的主要介質(zhì)，同時為多種心血管疾病致病機(jī)制的關(guān)鍵介質(zhì)[2-3]。單核細(xì)胞依據(jù)細(xì)胞表面CD14與CD16表達(dá)量分為經(jīng)典型(CD14++CD16—，Mon1)、中間型(CD14++CD16+，Mon2)、非經(jīng)典型(CD14+CD16++，Mon3)3種亞群[4-8]。抑制血管緊張素生成或阻斷血管緊張素Ⅱ1型受體(angiotensin Ⅱ type 1，AT1)可降低模型循環(huán)單核細(xì)胞亞群水平，β受體阻滯劑可抑制體內(nèi)單核細(xì)胞活性[9-10]。本研究旨在探討早期優(yōu)化藥物治療(optimal medical therapy，OMT)對經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(primary percutaneous coronary intervention，PCI)ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)患者循環(huán)單核細(xì)胞亞群的影響?，F(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 隊列1選取武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院自2012年11月至2013年5月收治的100例行及時直接PCI的新發(fā)STEMI患者為研究對象。分別于發(fā)生MI第1、2、3、5、7天，行外周血單核細(xì)胞亞群流式細(xì)胞分析。發(fā)生MI第2天，檢測患者高敏C反應(yīng)蛋白(high sensitivity C-reactive protein，hsCRP)水平。隊列2選取武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院2015年1—11月收治的133例行及時直接PCI的新發(fā)STEMI患者為研究對象。發(fā)生MI第2天，檢測患者外周血單核細(xì)胞亞群。納入標(biāo)準(zhǔn)遵照2012歐洲心臟病學(xué)會急性STEMI治療指南。排除標(biāo)準(zhǔn)：感染急性期；腫瘤、既往MI史、既往6個月失代償心力衰竭病史；直接PCI禁忌證；出院后對非罪犯血管仍有擇期PCI計劃。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 只對罪犯血管行PCI治療。分別于發(fā)生MI第2天、出院當(dāng)天，經(jīng)胸部超聲檢測兩組患者左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction， LVEF)。所有患者術(shù)前均接受負(fù)荷劑量阿司匹林和氯吡格雷/替格瑞洛，術(shù)后維持量治療，接受他汀類藥物治療。外周血單核細(xì)胞亞群流式細(xì)胞分析參照既往基于CD86制定設(shè)門策略的校正方法[9]。所有抗體均購于BioLegend公司。樣本經(jīng)Cytomics FC500流式細(xì)胞儀檢測。采用FlowJo流式數(shù)據(jù)分析軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。早期事件為出院時出現(xiàn)左心室(left ventricle，LV)功能不全。遠(yuǎn)期事件為隨訪期間首次出現(xiàn)主要不良心血管事件(major adverse cardiac events，MACEs)，包括心源性死亡、非致死性缺血性卒中、再發(fā)MI、缺血導(dǎo)致的再次血運重建、心力衰竭再入院。所有的死因均為心源性死亡，排除非心源性死亡。

1.3 觀察指標(biāo) 早期OMT定義為MI發(fā)病24 h內(nèi)聯(lián)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI)/血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor blocker，ARB)與β受體阻滯劑。非早期OMT為MI發(fā)病24 h內(nèi)僅單用ACEI/ARB或β受體阻滯劑，以及未使用上述藥物。其他研究變量還包括人口統(tǒng)計數(shù)據(jù)[年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、用藥史]、既往史(吸煙史、高血壓、糖尿病)、臨床資料[發(fā)病到入院時間、腎小球濾過率(estimate glomerular filtration rate，eGFR)、發(fā)生MI第2天和出院時LVEF、梗死部位(前壁或非前壁)、空腹血糖、血清白蛋白、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein，LDL-C)、血常規(guī)]。只有隊列1患者完成hsCRP檢測，研究未將其作為協(xié)變量。

2 結(jié)果

2.1 早期OMT組與非早期OMT組患者基線特征比較 共納入233例新發(fā)STEMI患者。隨訪中位時間2.7年，12例患者失訪，1例發(fā)生MI第2天死亡，31例未能獲得出院時LVEF。共納入189例患者進(jìn)行分析。其中，72例發(fā)生出院時LV功能不全，53例出現(xiàn)MACEs(8例心源性死亡，4例非致死性缺血性卒中，12例再發(fā)MI、15例心力衰竭，14例再次血運重建)。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為早期OMT組(n=64)與非早期OMT組(n=125)。早期OMT組患者糖尿病、前壁MI比例、eGFR、LDL-C均高于非早期OMT組，發(fā)病時間、發(fā)生MI第2天Mon2計數(shù)均低于非早期OMT組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2 早期OMT對外周血單核細(xì)胞亞群的影響 早期OMT患者，發(fā)生MI第2天Mon2計數(shù)為28.4 細(xì)胞/μl(95%可信區(qū)間20.7～36.0，P<0.05)。非早期OMT患者，發(fā)生MI第2天Mon2計數(shù)為42.2細(xì)胞/μl(95%可信區(qū)間34.6～39.9，P<0.05)。與非早期OMT組比較，早期OMT組可使MI患者M(jìn)on2計數(shù)下降13.9 細(xì)胞/μl(95%可信區(qū)間34.6～39.9，P<0.05)。見圖1。

表1 早期OMT組與非早期OMT組患者基線特征比較/例(百分率/%)

圖1 早期OMT對外周血單核細(xì)胞亞群的影響

2.3 模擬分析早期OMT減少Mon2計數(shù)對心血管事件的影響 多因素Logistic回歸分析顯示：發(fā)生MI第2天Mon2與年齡均為出院時LV功能不全的獨立危險因素(P<0.05)；MI第2天Mon2與血糖為出院時MACEs的獨立危險因素(P<0.05)。見表2。Mon2預(yù)測出院時LV功能不全及隨訪期MACEs的ROC曲線見圖2。模擬分析顯示，與早期OMT相關(guān)的Mon2計數(shù)減少，提示更低的出院時LV功能不全風(fēng)險(31.5%)與MACEs發(fā)生率(19.8%)。見圖3。

表2 出院時LV功能不全多因素Logistic回歸分析

圖2 出院時LV功能不全和出院時MACEs的ROC曲線

3 討論

有研究表明，在急性冠脈綜合征患者中，抑制固有免疫過度激活將成為新的治療靶點[11]。ACEI/ARB可通過多種機(jī)制影響循環(huán)單核細(xì)胞水平，核心作用是通過阻滯血管緊張素Ⅱ生成和阻斷血管緊張素Ⅱ受體，從而抑制炎癥和減少單核細(xì)胞增生，最終降低循環(huán)單核細(xì)胞水平[12]。β3-腎上腺素受體信號可能為調(diào)節(jié)外周血單核細(xì)胞的主要因素。MI激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，經(jīng)β3受體激活和調(diào)動骨髓中的造血干細(xì)胞，這可能是MI模型循環(huán)和脾中造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞水平升高的原因[13-14]。β3受體阻滯劑可減少模型脾中造血祖細(xì)胞的聚集和單核細(xì)胞自骨髓的移出[15]。有研究證實，非選擇性阻斷劑普萘洛爾能降低健康受試者β3腎上腺素能交感神經(jīng)介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)功能[16]。

圖3 模擬分析結(jié)果

本研究結(jié)果顯示，早期OMT組患者糖尿病史、前壁心肌梗死比例、eGFR、LDL-C均高于非早期OMT組，發(fā)病時間、發(fā)生MI第2天Mon2計數(shù)均低于非早期OMT組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。這提示，具有糖尿病史、前壁MI，高水平eGFR和高LDL-C水平患者更容易實施早期OMT治療，且早期OMT治療后其第2天Mon2計數(shù)水平會明顯降低。有研究顯示，糖尿病、低eGFR、高密度脂蛋白與動脈粥樣硬化病程及炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，上述指標(biāo)均為心血管疾病的臨床危險因素及不良心血管事件的獨立預(yù)測因子。本研究結(jié)果還顯示，與非早期OMT組比較，早期OMT組可使MI患者M(jìn)on2計數(shù)下降13.9 細(xì)胞/μl(95%可信區(qū)間34.6～39.9，P<0.05)。這提示，早期OMT可以影響MI病程中Mon2的分化增生。一個機(jī)制可能與血管緊張素Ⅱ作用于骨髓干細(xì)胞上的血管緊張素Ⅰ受體，促進(jìn)骨髓基質(zhì)中單核細(xì)胞系分化增生有關(guān)[17]。另一個機(jī)制可能在骨髓外。脾內(nèi)儲存有大量未分化單核細(xì)胞，MI急性期，腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)激活導(dǎo)致血管緊張素Ⅱ增加并促使脾內(nèi)單核細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)[13-17]。美托洛爾可能拮抗中樞腎上腺素能受體、降低全身交感神經(jīng)活性，進(jìn)而減少外周血髓樣細(xì)胞水平[18-20]。本研究結(jié)果還顯示，發(fā)生MI第2天Mon2為出院時LV功能不全與隨訪期MACEs的獨立危險因素。這提示，高M(jìn)on2計數(shù)與高M(jìn)ACEs風(fēng)險獨立相關(guān)，與MI后心力衰竭的發(fā)展密切相關(guān)[5]。模擬分析結(jié)果顯示，與早期OMT相關(guān)的Mon2計數(shù)減少，提示更低的出院時LV功能不全風(fēng)險(31.5%)與MACEs發(fā)生率(19.8%)。這提示，其原因可能是STEMI后的LVEF下降可通過腸道菌群移位活化 Mon2，從而增加了MACEs風(fēng)險與LV功能不全。

綜上所述，STEMI患者來自早期OMT的獲益部分是通過抑制Mon2池擴(kuò)增實現(xiàn)，干預(yù)Mon2擴(kuò)增對研究STEMI固有免疫靶向治療具有重要意義。