朱亞玲，劉春瑩，譚穎穎

患者，女，64歲，因“口干、眼干10余年，乏力5個月，腹痛2個月加重1周”入院。患者5個月前出現(xiàn)乏力，2個月前出現(xiàn)腹痛近1周加重，伴有氣短、胸悶、干咳，近2個月體質(zhì)量下降約12.5 kg。既往10余年前出現(xiàn)牙齒逐漸脫落，口干、眼干，5個月前血糖升高。查體：形體消瘦，猖獗齲，右側(cè)頜下可觸及5個腫大淋巴結(jié)(最大2.0 cm×1.5 cm)，劍突下壓痛陽性。實驗室檢查：Hb 86 g/L，ESR 78 mm/h;尿糖(+++)；Alb 27.1 g/L；FPG 16.27 mmol/L；糖類抗原19-9 81.39 U/ml。胸部CT：雙肺炎性反應，縱隔內(nèi)及雙側(cè)肺門多發(fā)腫大淋巴結(jié)。腹部B型超聲：胰腺異常回聲,胰頭23 mm，胰體 16 mm，胰尾 19 mm(胰腺顯著增大)；腹部增強CT示胰腺“臘腸樣”改變,雙側(cè)腎臟病變(圖1)。入院后FPG 23.2～32.3 mmol/L，給予地特胰島素聯(lián)合門冬胰島素治療。進一步查自身抗體：抗SSA/R052KD抗體(++)，抗核抗體(ANA 1∶320)陽性，免疫球蛋白IgG4 35.97 g/L；腎臟B型超聲：右腎143 mm×72 mm×54 mm，左腎130 mm×60 mm×80 mm，雙腎彌漫性損傷;唇腺活檢：腺體呈小葉狀分布，間質(zhì)見3個淋巴細胞浸潤灶，淋巴細胞數(shù)量>50個/4 mm2(圖2)。腎穿刺活檢病理：腎間質(zhì)彌漫性淋巴細胞、單核細胞及漿細胞、嗜酸性粒細胞浸潤伴局灶席紋狀纖維化，小動脈管壁增厚，管腔狹窄(圖3)。免疫組化：腎間質(zhì)多灶狀淋巴細胞及片狀細胞CD3、CD20、CD38、IgG4陽性(圖4)，陽性細胞數(shù)>10個/HPF。診斷：(1)IgG4相關(guān)性疾病；(2)干燥綜合征。

圖1 患者腹部增強CT表現(xiàn) 圖2 患者唇腺活檢(HE染色，×400)

圖3 患者腎穿刺活檢病理表現(xiàn)(PASM染色，×400) 圖4 患者腎臟免疫組化染色(CD20，×200)

確診后給予甲潑尼龍40 mg靜脈滴注,3 d后改口服，加硫酸羥氯喹 0.2 g聯(lián)合嗎替麥考酚酯0.5 g，每天2次，用藥9 d后復查IgG4 17.53 g/L，Alb 32.6 g/L，單用門冬胰島素，干咳、胸悶減輕。隨訪2個月，體質(zhì)量增加5 kg，復查Alb 44.5 g/L，血清IgG4 12.4 g/L，停用胰島素,目前仍繼續(xù)隨訪中。

討 論IgG4相關(guān)性疾病(IgG4 related disease，IgG4RD)是一種慢性纖維炎性反應性疾病，血清IgG4水平升高和嗜酸性粒細胞浸潤是該病的特征，發(fā)病率在0.28/10萬～1.08/10萬，以男性多見[1]。由于可以侵犯人體任何器官，發(fā)病情況復雜多變，如假性腫瘤、閉塞性靜脈炎和器官腫大等，以胰腺、腎臟、肺、唾液腺多見[2]，極易被漏診、誤診。干燥綜合征又稱原發(fā)性舍格倫綜合征(pSS),是診斷明確的自身免疫性疾病，其特征為B淋巴細胞反應異常、自身抗體存在、單核細胞浸潤、唾液腺腫大等[3]。IgG4RD合并pSS在既往報道的病例里較為罕見，SICCA注冊數(shù)據(jù)庫中報道了2 594例pSS病例中僅1例合并IgG4RD，本例患者具有腹痛、胰腺占位性病變、腫瘤標志物升高的表現(xiàn)，在診斷過程中極易診斷為胰腺腫瘤，臨床表現(xiàn)為胰腺局限性腫塊，組織學IgG4陽性漿細胞浸潤為特征，繼發(fā)性血糖升高及其他腸外癥狀。

根據(jù)2020年日本IgG4相關(guān)疾病修訂綜合診斷標準：(1)1個或多個器官彌漫性腫大，或具有IgG4-RD特征性腫大或結(jié)節(jié)，單器官受累不包括淋巴結(jié)腫大。(2)血清IgG4>1.35 g/L。(3)大量淋巴細胞浸潤和漿細胞浸潤，伴纖維化；組織中浸潤的IgG4+漿細胞/IgG細胞比值>40%，且每高倍鏡視野下IgG4+漿細胞>10個；典型的組織纖維化，特別是席紋狀纖維化或閉塞性靜脈炎，以上3項符合2項為陽性。符合(1)+(2)+(3)可確診；(1)+(2)可以診斷；(1)+(3)可能診斷[4]。目前仍有研究證明，部分IgG4RD患者血清IgG4水平呈陰性[5]，因此單獨血清IgG4升高不能作為診斷標準。本病例具有胰腺、下頜、肺門等多處淋巴結(jié)腫大，乏力，胸悶、氣短，干咳，體質(zhì)量下降等癥狀，血清IgG4 35.97 g/L，腎臟組織活檢及免疫組化符合IgG4相關(guān)腎小管間質(zhì)性腎炎；患者10余年前牙齒脫落，口干眼干，但病情穩(wěn)定，5個月前乏力，血糖異常升高，2個月內(nèi)體質(zhì)量下降12.5 kg，自身抗體、唇腺活檢均符合干燥綜合征，因此確診該病例為IgG4RD合并pSS，患者既往未及時醫(yī)治，目前尚無法考究干燥綜合征起病時間。

pSS是由于B細胞受到刺激導致T淋巴細胞活動產(chǎn)生抗核抗體[抗SSA(Ro52 Ro60)和SSB/La陽性]，單核細胞浸潤外分泌腺產(chǎn)生一系列損傷，表現(xiàn)為唾液腺炎性反應或腫大，有或無干燥表現(xiàn)。Mikulicz病是IgG4RD相關(guān)性疾病的一個亞型，具有干燥綜合征腺體腫大等表現(xiàn)，但二者為不同疾病，具有不同的免疫學機制，抗SSA(Ro52 Ro60)和SSB/La陽性在Mikulicz中并不常見，Mikulicz患者唾液腺被大量IgG4漿細胞浸潤，對類固醇激素反應迅速，pSS唇唾液腺中單核細胞浸潤，多不存在IgG4漿細胞，但分泌功能障礙，Saxon和Schirmer試驗陽性、抗S-A/Ro抗體陽性。因為IgG4RD與pSS有相同的實驗室、組織學及臨床表現(xiàn)，但重疊出現(xiàn)相對少見，因此鑒別相對困難。

IgG4RD與pSS在治療上重疊，但用藥選擇及藥物劑量需卻大相徑庭，pSS全身治療時使用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑，可選用硫酸羥氯喹、環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯，對于多系統(tǒng)受累利妥昔單抗可改善癥狀。IgG4RD受累器官異常纖維化、主動脈炎、冠狀動脈疾病可迅速發(fā)展，臟器的纖維化是不可逆的，需及時治療。最新達成共識中[6]，誘導緩解期糖皮質(zhì)激素作為首選，患者最初每天服用30～40 mg強的松(醋酸潑尼松)，持續(xù)2～4周，后逐漸減少，治療時間為3～6個月。部分學者認為免疫抑制劑的使用在延緩IgG4RD幫助激素撤退意義重大[7]，優(yōu)選嗎替麥考酚酯，其次為環(huán)磷酰胺。

利妥昔單抗屬于抗CD20單克隆抗體，可減少漿細胞IgG4水平，減少與T淋巴細胞作用，抑制炎性反應及纖維化。有研究證實，利妥昔單抗可用于IgG4相關(guān)疾病治療[8]，因此類固醇難治性IgG4是否可以模仿膜性腎病使用方式，停止利妥昔單抗治療后嘗試小劑量激素維持，查閱相關(guān)文獻，尚未發(fā)現(xiàn)預防該病復發(fā)的具體使用劑量。

因IgG4RD首發(fā)癥狀不具有特異性，但早期診斷、治療至關(guān)重要，本文報道pSS合并IgG4RD病例并對相關(guān)文獻進行回顧，仍發(fā)現(xiàn)一系列問題有待解決：(1)目前尚不能證實IgG4濃度是否對疾病有致病作用；(2)免疫抑制有效幫助減少激素累積使用量、預防該病復發(fā)，但在此期間激素使用方式仍在探究。(3)利妥昔單抗對類固醇難治性IgG4中是否可以模仿膜性腎病的使用方式。