張瑞婷，馬瑞娟，姚 錦

(昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，云南 昆明 650101)

POEMS綜合征是基于漿細胞增殖的副腫瘤綜合征，是一種罕見的漿細胞疾病，主要特征為多發(fā)周圍神經(jīng)病變(Polyneuropathy,P)、器官腫大(Organomegaly,O)、內(nèi)分泌病變(Endocrinopathy,E)、M蛋白血癥(M-protein,M)、皮膚病變(Skin changes,S)[1]。其臨床表現(xiàn)多樣，極可能因為臨床醫(yī)生的經(jīng)驗及認識不足而造成誤診或漏診，耽誤患者的治療。本文將本院確診的1例POEMS綜合征患者的臨床資料進行整理分析，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻。

1 臨床資料

患者，男，53歲，于2021年11月9日因“右側(cè)頸部包塊1年余，全身浮腫2月余”入院治療?；颊咴V1年前發(fā)現(xiàn)右側(cè)頸部腫大包塊，自服中藥(具體不詳)，效果不佳，2月前在無明顯誘因下出現(xiàn)右側(cè)肢體浮腫，后逐漸蔓延至全身，未予重視，半月前出現(xiàn)咳嗽、咳痰，為白色黏液痰，痰不易咳出，活動后喘息，夜間不能平臥，無其他特殊不適，遂于2021年10月27日到外院就診，完善相關(guān)輔助檢查，具體檢查見表1。診斷為：(1)右頸部淋巴結(jié)腫大性質(zhì)待查(淋巴瘤？)；(2)肺部感染；(3)腦梗死。予抗感染、止咳化痰、改善心功能等治療(具體不詳)，稍好轉(zhuǎn)后出院，為進一步診治就診本院，門診以“淋巴瘤待診 ”收入本科室。

患者2019年因“腦梗死”于外院行“介入手術(shù)”(具體不詳)，遺留右側(cè)肢體偏癱，其他無特殊。入院查體：神志清醒，言語構(gòu)音不良、對答切題。貧血貌，皮膚鞏膜無黃染，口唇發(fā)紺，口周破潰結(jié)痂。頸部、腋窩腹股溝觸及多發(fā)腫大淋巴結(jié)，最大2 cm×3 cm，活動度欠佳無壓痛，胸骨無壓痛，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音，雙肺呼吸音減弱，可聞及干濕性啰音，腹部移動性濁音陽性，腹軟，無壓痛、反跳痛及肌緊張，未觸及異常腫塊，右側(cè)肢體重度凹陷性水腫，左下肢中度凹陷性水腫；雙瞳等大、等圓，對光反射存在。無舌癱，右側(cè)鼻唇溝變淺。右上肢肌力0級，右下肢肌力2級。左側(cè)肢體肌力正常。入院后輔助檢查：血常規(guī)、甲狀腺功能測定、心肌損傷標志物、尿免疫固定電泳、血清免疫固定電泳、十二通道心電圖、超聲心動圖、胸部CT(圖1)、肝膽胰脾雙腎彩色多普勒超聲(彩超)、腹水彩超、右頸部淋巴結(jié)病理活檢、肌電圖，結(jié)果見表1；大小便常規(guī)、尿本-周蛋白、地中海貧血基因檢測、抗人球蛋白試驗、酸溶血試驗、蔗糖溶血試驗、急性感染三項、凝血功能+D-二聚體、病毒性肝炎全套、抗ANA+抗雙鏈DNA 抗核抗體、類風(fēng)濕因子測定、EB病毒DNA定量測定、人類巨細胞病毒DNA定量測定、梅毒抗體、人類免疫缺陷病毒(HIV)抗體均未見明顯異常；24 h尿蛋白:0.99 g↑；免疫球蛋白IgA 5.62 g/L↑；β2-微球蛋白 5.70 mg/L；結(jié)核感染T細胞檢測:γ-干擾素測定(T-SPOT.TB) 陽性(+)。完善相關(guān)輔助檢驗檢查，經(jīng)多學(xué)科會診排除其他疾病后，最終確診為POEMS綜合征。與患者及其家屬溝通后，患者家屬選擇行BD方案(硼替佐米+地塞米松)治療。2021年11月29日行BD方案：硼替佐米第1、4、8、11天2.3 mg；地塞米松第1～2、4～5、8～9、11～12天20 mg，化療期間給予水化、堿化、護胃、保肝、保心等治療，1個療程后，全身水腫明顯消退、右頸部淋巴結(jié)較前明顯縮小(大小1.0 cm×1.5 cm)?；颊咦源_診POEMS綜合征至2022年 4月27日在本院規(guī)律接受BD方案治療4個療程，患者目前臨床癥狀明顯改善，頸部、腋窩、腹股溝未觸及腫大淋巴結(jié)，全身水腫消退，心包積液、胸腔積液和腹水消失，肝臟、脾臟恢復(fù)正常大小，肌電圖示雙上肢周圍神經(jīng)損害較前明顯好轉(zhuǎn)?；颊哂迷摲桨钢委熯^程中，出現(xiàn)了食欲缺乏和腹瀉，每天解稀便約5次，每次量約80 mL,對癥治療和延遲或停藥后好轉(zhuǎn)?；颊?019年時因“腦梗死”病史，遺留右側(cè)肢體偏癱，目前仍主要依靠輪椅生活。

圖1 胸部CT示雙側(cè)胸腔積液

表1 患者各個時期相關(guān)的輔助檢驗檢查結(jié)果

2 文獻復(fù)習(xí)及結(jié)果討論

POEMS綜合征是一種罕見的漿細胞病，其臨床表現(xiàn)多樣且缺少特異性，容易被誤診而耽誤患者的治療。本文著重分析POEMS綜合征的臨床表現(xiàn)、診斷和治療，提高廣大臨床醫(yī)務(wù)工作者對該病的認識，從而減少臨床漏診和誤診的發(fā)生。該病于1956年首先由CROW描述。BARDWICK在1980年將該病的主要癥狀的首字母組合，形成了現(xiàn)在的POEMS綜合征。其病因及發(fā)病機制尚不明確，M蛋白、前炎性細胞因子(TNF-α、IL-6 等) 及血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF) 等主要因素在該病發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。

2.1POEMS綜合征的臨床表現(xiàn) (1)多發(fā)性周圍神經(jīng)病：起病初期常見為隱匿性起病的漸進性運動感覺周圍神經(jīng)病，多數(shù)呈慢性進行性發(fā)展，少數(shù)短期內(nèi)可進展至無法走路。早期通常表現(xiàn)為下肢麻木無力，活動后明顯，逐漸向上發(fā)展，有的患者同時伴有刺痛和發(fā)涼感。上肢逐漸被累及并出現(xiàn)類似下肢癥狀，通常下肢癥狀重于上肢，呈對稱性。100%的POEMS綜合征并發(fā)多發(fā)性周圍神經(jīng)病，這也是POEMS綜合征的確診條件。本院該例患者2019年因“腦梗死”病史遺留右側(cè)肢體偏癱，所以多發(fā)周圍神經(jīng)病變不明顯。(2)臟器腫大主要表現(xiàn)為肝臟、脾臟和淋巴結(jié)的腫大；該例患者全部符合。(3)內(nèi)分泌異常，通常表現(xiàn)為甲狀腺功能減退、性功能減退、腎上腺皮質(zhì)功能不全、糖尿病等表現(xiàn)，比如男性患者睪酮水平低、女性月經(jīng)紊亂等；該例患者完善甲狀腺功能測定提示甲狀腺功能減退，符合該例臨床表現(xiàn)。(4)M蛋白，通常為λ型；該例患者尿免疫固定電泳、血清免疫固定電泳均發(fā)現(xiàn)單克隆球蛋白IgA-λ鏈，也符合該例臨床表現(xiàn)。(5)皮膚改變主要包括皮膚色素沉著、皮膚汗毛增粗、汗液分泌異常、指甲變白等。

2.2POEMS綜合征的診斷標準 POEMS綜合征的診斷標準仍在補充完善中。目前多采用2017年DISPENZIERI[2]提出的診斷標準,即需要滿足2項強制標準、至少1項主要標準和至少1項次要標準：(1)強制標準為多發(fā)性神經(jīng)病變(脫髓鞘性周圍神經(jīng)病為典型類型)和單克隆漿細胞增殖性異常(幾乎均為λ型)；(2)主要標準為骨硬化病或囊性骨硬化病、Castleman病、血清或血漿VEGF水平升高；(3)次要標準為臟器腫大、血液容量增加、內(nèi)分泌紊亂、皮膚改變、視盤水腫、血小板增多癥/紅細胞增多癥。

2.3POEMS綜合征的治療 目前，對于POEMS綜合征治療的推薦均來自病例報道系列。醫(yī)治的經(jīng)驗來自多發(fā)性骨髓瘤和輕鏈型淀粉樣變，以綜合治療為主。POEMS綜合征患者的癥狀多樣，在初期可以對癥治療改善患者的癥狀。比如：對于外周神經(jīng)病變嚴重者，可以予神經(jīng)營養(yǎng)修復(fù)治療；對于水腫嚴重的患者，可以利尿和限制鈉鹽攝入；對于低蛋白患者可以輸注清蛋白；對于激素減退的患者可以予激素替代療法等。POEMS綜合征的治療原則:僅有骨髓受累(2個以內(nèi)病灶)而未發(fā)現(xiàn)克隆性漿細胞病的患者推薦觀察并每3～6個月進行評估；單純骨髓病變數(shù)目大于或等于3個，或已發(fā)現(xiàn)克隆性漿細胞病證據(jù)的患者進行系統(tǒng)治療[3]。如果出現(xiàn)病情惡化，則應(yīng)接受全身治療，近年來多采用免疫調(diào)節(jié)劑、局部放射、烷化劑、造血干細胞移植、單克隆抗體等。免疫調(diào)節(jié)劑：具有抑制血管生成和免疫調(diào)節(jié)作用[4],在治療血液疾病中發(fā)揮了明顯的效果，能夠抑制血清VEGF,對于抑制血管瘤的形成和血管內(nèi)皮細胞的生長具有較好效果。常用的是第二代免疫調(diào)節(jié)劑來那度胺，其神經(jīng)毒性弱、不良反應(yīng)少、臨床應(yīng)用較安全。放射治療：對于在髂嵴活檢中發(fā)現(xiàn)克隆漿細胞的孤立性骨病變的患者，放射治療是推薦的治療方法。放射治療1個孤立的(甚至2個或3個孤立的)骨病變不僅可以在3～36個月內(nèi)改善POEMS綜合征的癥狀，甚至可以治愈[5]。在梅奧診所治療POEMS綜合征患者的一系列更新研究中，放射治療被用作主要治療方案。91例接受放射治療的患者，10年總生存率為70%[6]，6年無進展生存率為62%[7]。一旦有播散性骨髓受累，即使?jié){細胞百分比較低，放射療法可能也無法治愈，如果骨病變(即漿細胞瘤)相當(dāng)大，盡管髂嵴活檢陽性，但放射治療可考慮作為主要治療方案。烷化劑：最有經(jīng)驗的是基于烷化劑治療，以美法侖為代表的烷化劑是治療漿細胞的藥物，而POEMS綜合征是漿細胞異常增多的疾病，根據(jù)治療POEMS綜合征的一個包括31例患者的前瞻性臨床試驗，發(fā)現(xiàn)接受了12個周期的美法侖和地塞米松治療，給藥劑量為第1～4天口服美法侖(10 mg/m2)和地塞米松(40 mg/d)，81%的患者有血液系統(tǒng)反應(yīng)，100%有VEGF反應(yīng)，100%的患者神經(jīng)系統(tǒng)狀態(tài)至少有一些改善[8]。以大劑量化療藥物為基礎(chǔ)后進行的自體造血干細胞移植在治療POEMS綜合征中顯示出血液學(xué)控制、神經(jīng)反應(yīng)、神經(jīng)病變改善和良好生存率[9-12]。然而，疾病晚期患者不能接受自體造血干細胞移植。單克隆抗體理論上對POEMS綜合征的治療是具有潛力的，但目前為止，單克隆抗體的具體效用仍然是不明確的。VANNATA等[13]研究發(fā)現(xiàn)，所有患者中有一半對貝伐珠單抗和其他細胞毒性藥物的聯(lián)合治療有反應(yīng)，而另一半患者沒有反應(yīng)并死亡。因此，使用貝伐珠單抗對于該病的治療效果目前尚不清楚，不建議使用貝伐珠單抗作為POEMS綜合征患者的一線或挽救治療方案。硼替佐米主要用于多發(fā)性骨髓瘤的治療，但通過對其藥理作用的深入了解，發(fā)現(xiàn)硼替佐米具有抗 VEGF 和抗 TNF 效應(yīng)[14]。近年來，應(yīng)用硼替佐米成功治療難治性POEMS綜合征的個案報道逐漸增多，有研究報道以硼替佐米為基礎(chǔ)的方案，起效快、緩解率高、不良反應(yīng)可耐受，未來有可能成為初治 POEMS 綜合征患者的一線治療方案選擇[15]。與該患者及其家屬溝通，由于患者經(jīng)濟能力有限，不考慮自體造血干細胞移植，首先藥物化療。經(jīng)主治醫(yī)生與患者及其家屬溝通后，決定采用基于硼替佐米的化療方案。

2.4本病例的診斷 本病例的臨床資料顯示，患者右側(cè)頸部包塊1年余，全身浮腫2個月余入院，右頸部淋巴結(jié)病理活檢提示穿刺淋巴結(jié)內(nèi)見大量漿細胞浸潤；λ∶K>10∶1，胸部平掃提示雙側(cè)胸腔積液，腹水彩超提示腹腔中等量積液，肝膽胰脾雙腎彩超提示肝大和脾大，甲狀腺功能提示甲狀腺功能減退，尿免疫固定電泳、血清免疫固定電泳均發(fā)現(xiàn)單克隆球蛋白IgA-λ鏈，肌電圖提示有明顯的雙上肢周圍神經(jīng)損害(感覺纖維受累顯著)。該患者臨床資料顯示，滿足POEMS綜合征的診斷標準條件：即2項強制標準、1項主要標準、2項次要標準。POEMS綜合征患者早期表現(xiàn)多以亞急性或慢性進行性周圍神經(jīng)病起病，且腦脊液有蛋白細胞分離現(xiàn)象，故易誤診為格林巴利綜合征[16]。在臨床中，遇到存在多發(fā)性運動感覺周圍神經(jīng)病的患者，且血清和尿免疫固定電泳發(fā)現(xiàn)游離輕鏈，骨髓穿刺排除其他漿細胞增殖性疾病后，如有不明原因的全身浮腫、全身淺表淋巴結(jié)腫大、皮膚黝黑、白甲，完善其他相關(guān)輔助檢查后如有臟器腫大、胸腔和腹水、內(nèi)分泌紊亂等表現(xiàn)，應(yīng)該警惕POEMS綜合征可能。本例患者以右頸部淋巴結(jié)腫大伴全身浮腫為主要表現(xiàn)就診，沒有以周圍神經(jīng)病為最主要表現(xiàn)就診，可能與該患者既往出現(xiàn)過腦梗死病史，遺留右側(cè)肢體偏癱，周圍神經(jīng)病表現(xiàn)不明顯有關(guān)，所以臨床工作中要根據(jù)患者的實際情況綜合分析，以減少誤診。

最后，由于POEMS綜合征涉及神經(jīng)、內(nèi)分泌、血液和皮膚科等多個領(lǐng)域，因其多系統(tǒng)損害、復(fù)雜的臨床表現(xiàn)、首發(fā)癥狀的非特異性和多樣性等特點，極易漏診、誤診，臨床上遇到色素異常改變、周圍神經(jīng)病變、內(nèi)分泌病等可疑患者，應(yīng)仔細檢查、對照標準，盡可能減少漏診、誤診。