丁超超，胡琦，朱素燕

寧波市第一醫(yī)院 藥學(xué)部，浙江 寧波 315000

閉角型青光眼是一種以前房角狹窄或關(guān)閉為特征的青光眼。正常的前房角可引流房水，但當(dāng)這一引流路徑狹窄或關(guān)閉時(shí)，房水引流不足會(huì)導(dǎo)致眼內(nèi)壓升高以及視神經(jīng)受損，急性發(fā)作時(shí)，眼內(nèi)壓常常高于30 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。2020年寧波市第一醫(yī)院收治1例72歲因慢性阻塞性肺疾病伴急性加重入院的女性患者，在霧化治療后幾日內(nèi)出現(xiàn)急性閉角型青光眼相關(guān)臨床癥狀，結(jié)合患者現(xiàn)病史、既往史與入院用藥史，臨床診斷青光眼很可能為藥物誘發(fā)的不良反應(yīng)。

1 病例資料

患者，女，72歲，因“反復(fù)咳嗽咳痰氣促4年余，加重1周”入院，診斷為慢性阻塞性肺病伴急性加重。2020年6月11日起予吸入用布地奈德混懸液 2 mg（普米克令舒，批號(hào)325822）聯(lián)合吸入用異丙托溴銨溶液0.5 mg（愛(ài)全樂(lè)，批號(hào)998227）霧化吸入，2次/d，平喘解痙治療。6月13日改用布地奈德混懸液2 mg、吸入用異丙托溴銨溶液0.5 mg聯(lián)合吸入用硫酸沙丁胺醇溶液5 mg（萬(wàn)托林，批號(hào)FW0519）霧化吸入，2次/d，平喘解痙治療。6月13日晚上起患者訴頭痛明顯，之后幾天持續(xù)頭痛，請(qǐng)神經(jīng)內(nèi)科會(huì)診予行頭顱CT排除神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病。6月18日起患者左眼眼痛，結(jié)膜充血明顯，睜眼困難，同時(shí)伴有視物模糊，無(wú)流淚、畏光，無(wú)視物變形、眼前黑影。6月18日請(qǐng)眼科會(huì)診測(cè)左眼眼壓56.5 mmHg，右眼眼壓16.5 mmHg，眼科診斷為典型的左眼急性閉角型青光眼?；颊呒韧鶡o(wú)青光眼病史，亦無(wú)青光眼家族史，患者訴既往住院期間使用異丙托溴銨溶液和沙丁胺醇溶液霧化吸入治療時(shí)也曾出現(xiàn)頭痛、結(jié)膜充血現(xiàn)象，但未進(jìn)一步檢查及診斷。考慮此兩藥不良反應(yīng)，6月18日醫(yī)囑予停用上述霧化吸入治療，并予20%甘露醇注射液250 mL靜滴，1次/d，毛果蕓香堿滴眼劑1滴滴眼，3次/d，布林佐胺滴眼液1滴滴眼，2次/d，卡替洛爾滴眼劑1滴滴眼，2次/d，妥布霉素地塞米松滴眼劑1滴滴眼，3次/d，予降眼壓等綜合治療。6月19日眼科檢查測(cè)右眼眼壓13.5 mmHg， 左眼眼壓32 mmHg，6月21日患者頭痛癥狀明顯好轉(zhuǎn)，6月23日患者結(jié)膜充血癥狀明顯好轉(zhuǎn)。6月26日眼科查體：患者左眼結(jié)膜混合性充血，鞏膜無(wú)黃染、結(jié)節(jié)，壓痛，角膜霧狀水腫，KP（+），前房極淺，Tyndall（+），瞳孔散大，直徑7 mm，對(duì)光反應(yīng)消失。雙眼B超：未見(jiàn)明顯異常。雙眼光學(xué)相干斷層成像（optical coherence tomography,OCT）：右眼未見(jiàn)明顯異常，左眼無(wú)信號(hào)。6月27日行左眼前房穿刺術(shù)，術(shù)后眼壓為14.5 mmHg。7月6日患者行左眼小梁切除術(shù)，術(shù)后予地塞米松針10 mg靜滴，1次/d，抗炎治療，20%甘露醇靜滴降眼壓治療，7月8日患者眼科檢查測(cè)右眼眼壓為 11.5 mmHg，左眼眼壓10.0 mmHg。

2 討論

患者有多年慢性阻塞性肺病病史，此次因疾病急性加重入院。霧化吸入糖皮質(zhì)激素和支氣管擴(kuò)張劑（β2受體激動(dòng)劑、抗膽堿能藥物）是慢性阻塞性氣道疾病急性加重的基礎(chǔ)治療藥物。該患者既往無(wú)青光眼病史，在聯(lián)合使用布地奈德混懸液、吸入用異丙托溴銨溶液、吸入用硫酸沙丁胺醇溶液霧化吸入后出現(xiàn)頭痛、眼壓升高等臨床癥狀，眼科診斷為急性閉角型青光眼。

根據(jù)Naranjo藥物不良反應(yīng)評(píng)分：吸入用布地奈德混懸液、吸入用異丙托溴銨溶液聯(lián)合吸入用硫酸沙丁胺醇溶液引起急性閉角型青光眼有相關(guān)報(bào)道，但未闡述吸入用皮質(zhì)激素引起高眼壓或青光眼的可能性；急性閉角型青光眼是發(fā)生在吸入用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合支氣管擴(kuò)張劑霧化吸入治療之后；既往停藥后頭痛等癥狀緩解，再次用藥后出現(xiàn)頭痛，結(jié)膜充血，最后引起急性閉角型青光眼，其他引起急性閉角型青光眼的因素不詳，未使用安慰劑；吸入用布地奈德混懸液、吸入用異丙托溴銨溶液與吸入用硫酸沙丁胺醇溶液無(wú)體液濃度測(cè)定，未進(jìn)行劑量調(diào)整。既往使用吸入用異丙托溴銨溶液聯(lián)合吸入用硫酸沙丁胺醇溶液時(shí)，出現(xiàn)頭痛，結(jié)膜充血癥狀；存在客觀證據(jù)證實(shí)該反應(yīng)，故該患者的急性閉角型青光眼諾氏評(píng)分為8分，評(píng)價(jià)結(jié)果為本次急性閉角型青光眼很可能為三聯(lián)藥物聯(lián)合使用引起的藥源性青光眼，見(jiàn)表1。

表1 Naranjo藥物不良反應(yīng)評(píng)分量表

藥源性青光眼指局部或全身使用某些藥物后所誘發(fā)的一種病理性眼壓增高，視力下降，視盤凹陷擴(kuò)大、視神經(jīng)萎縮及視野缺損等視力損害的一類繼發(fā)性開(kāi)角或閉角型青光眼[1]。其中閉角型青光眼更為嚴(yán)重，是由于周邊虹膜堵塞小梁網(wǎng)或與小梁網(wǎng)產(chǎn)生永久性粘連，房水外流受阻，引起急性眼壓升高，臨床表現(xiàn)為眼紅、疼痛、惡心、嘔吐、視力急劇下降等急性癥狀。國(guó)外個(gè)別報(bào)道中，患者在應(yīng)用抗膽堿能藥物、β2受體激動(dòng)劑霧化吸入治療的過(guò)程中，會(huì)發(fā)生視力下降以及發(fā)生狹角性青光眼等相關(guān)的癥狀，但報(bào)道中患者未聯(lián)合吸入性糖皮質(zhì)激素治療或未提及吸入性糖皮質(zhì)激素增加高眼壓或青光眼風(fēng)險(xiǎn)的可能性[2]。國(guó)內(nèi)僅見(jiàn)1例異丙托溴銨聯(lián)合沙丁胺醇進(jìn)行霧化吸入治療引起閉角型青光眼的報(bào)道，但該病例中未見(jiàn)眼壓等相關(guān)數(shù)據(jù)[3]。異丙托溴銨是一種強(qiáng)效高選擇性的抗膽堿藥，可阻斷瞳孔的括約肌M受體，促使瞳孔擴(kuò)散并使前房角受到壓迫，導(dǎo)致房水的回流受阻，引起眼壓升高；而沙丁胺醇作為選擇性β2受體激動(dòng)劑，可通過(guò)角膜以及結(jié)膜吸收導(dǎo)致瞳孔部分?jǐn)U散、虹膜根部增厚、房角變窄，使對(duì)應(yīng)象限房水的循環(huán)通路受到阻塞，同時(shí)虹膜外周向前移，致使房水的外流受阻，同時(shí)房水增加，使眼壓升高并導(dǎo)致閉角型青光眼的發(fā)生[4]。KALRA 等[5]的研究中，通過(guò)對(duì)46例患者展開(kāi)雙盲實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)單獨(dú)使用一種霧化吸入藥品，患者的眼壓升高不明顯，在聯(lián)用兩種霧化吸入藥物治療后眼壓顯著增加，誘發(fā)急性青光眼的可能性增加。糖皮質(zhì)激素性高眼壓或青光眼的發(fā)病機(jī)制尚不明確[6-8]，但OVERBY等[9]認(rèn)為，糖皮質(zhì)激素進(jìn)入眼睛前房角的小梁網(wǎng)細(xì)胞激活類固醇受體，這種激活可能會(huì)改變小梁網(wǎng)基因的表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的變化，引起房水流出受阻促使眼壓升高，即類似于開(kāi)角型青光眼的發(fā)病機(jī)制。目前，該假設(shè)已得到了最普遍的認(rèn) 可[9-10]，并且證實(shí)糖皮質(zhì)激素的局部使用可在數(shù)小時(shí)至數(shù)周內(nèi)引起高眼壓癥狀[11-12]，而霧化吸入器的不當(dāng)使用可導(dǎo)致吸入性糖皮質(zhì)激素直接擴(kuò)散入眼，因此短期應(yīng)用吸入性糖皮質(zhì)激素霧化治療可能增加高眼壓、引起開(kāi)角型青光眼風(fēng)險(xiǎn)。但該患者起病時(shí)眼部脹痛，結(jié)膜充血，有明顯的視物模糊，頭痛等癥狀。患者眼部體征提示：角膜霧狀水腫，KP（+），前房極淺，Tyndall（+），瞳孔散大，直徑7 mm等，符合急性閉角型青光眼診斷，而診斷開(kāi)角型青光眼依據(jù)不足。因此，聯(lián)用糖皮質(zhì)激素、選擇性β2受體激動(dòng)劑和M受體激動(dòng)劑時(shí)，不可排除糖皮質(zhì)激素在引起小梁網(wǎng)病變，增加高眼壓的同時(shí)，引起或加重急性閉角型青光眼的風(fēng)險(xiǎn)。

該患者可能為糖皮質(zhì)激素、異丙托溴銨和沙丁胺醇三者聯(lián)用進(jìn)行霧化吸入治療時(shí)誘發(fā)了急型閉角型青光眼。因此在臨床用藥過(guò)程中需要注意以下幾點(diǎn)：①應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)患者的疾病史和既往用藥史，對(duì)青光眼患者應(yīng)避免多種不同機(jī)制的藥物霧化聯(lián)合使用；②不能忽視吸入性皮質(zhì)激素霧化治療時(shí)引起高眼壓或青光眼的風(fēng)險(xiǎn)；③對(duì)于合用兩種及以上不同作用機(jī)制藥物進(jìn)行霧化時(shí)，在用藥過(guò)程密切地關(guān)注患者的變化，必要時(shí)監(jiān)測(cè)患者眼壓；④霧化吸入給藥時(shí)，必須正確放置面罩，應(yīng)確?；颊呖谡仲N緊臉部，以避免氣溶膠和霧滴從面罩周圍擴(kuò)散到患者眼睛中，高風(fēng)險(xiǎn)患者需佩戴游泳眼鏡加以保護(hù)，同時(shí)囑咐患者在霧化后需要對(duì)面部以手部進(jìn)行清潔；⑤一旦發(fā)生藥源性青光眼，應(yīng)立即停用可疑藥物，并根據(jù)眼壓水平局部給予降眼壓藥物，對(duì)治療后眼壓仍不能恢復(fù)正常的患者需要進(jìn)行手術(shù)治療。