楊雨昕 李桂法 康新江

①聊城大學生命科學學院 ②山東省冠縣公安局刑警大隊法醫(yī)科

在帕金森病藥物治療療效不佳或無效時，深腦刺激作為帕金森病的另外一種治療方式，可以對帕金森病起到很好的緩解作用。雖然深腦刺激治療帕金森病具有較好的療效，但在刺激核團的選擇和治療時間的選擇仍存在爭議，而且治療后會產生副作用等問題。本文綜述了深腦刺激治療帕金森病的機制、治療過程中存在的問題及治療中亟待解決的問題。

帕金森病是僅次于阿爾茲海默癥的第二大神經退行性疾病，65歲以上老年人發(fā)病率達到1.7%，80歲以上老年人的發(fā)病率高達10%。因此，帕金森病的治療不僅是一個嚴峻的醫(yī)學問題，還是一個嚴重的社會問題。目前，帕金森病最主要的治療方法是通過藥物進行治療，例如左旋多巴、金剛烷胺等。當藥物治療出現(xiàn)“開關”現(xiàn)象或療效不佳時，就需要改變治療方式。深腦刺激是其中一種替代治療方式。2002年，美國食品藥品管理局（FDA）批準DBS作為一種改善帕金森癥狀的輔助治療手段用于帕金森病的治療。但是對于病人的選擇上有一定的標準，對左旋多巴有響應，出現(xiàn)顫抖、開關現(xiàn)象和運動障礙的病人，DBS最有可能改善其癥狀。然而，對于出現(xiàn)步態(tài)、平衡和語言損害的病人，DBS有可能加重其癥狀。只有那些多種藥物治療無效的帕金森病人，才應該考慮進行DBS治療。

1 深腦刺激治療帕金森病機制

在19世紀80年代，Benabid等發(fā)表研究通過慢性、高頻電刺激丘腦的腹側中間核團可以有效改善帕金森病人的藥物難治性震顫，這預示了深腦刺激（deep brain stimulation，DBS）時代的來臨。以前是通過實施丘腦損毀術對帕金森病進行手術治療。由于通過丘腦DBS刺激能夠最大程度減輕帕金森病人震顫癥狀和減輕治療的副作用，而且雙側DBS刺激比雙側丘腦損毀術要更加安全。因此，丘腦DBS刺激已經完全取代了丘腦損毀術。

DBS是將一個或多個刺激電極通過外科手術的方式植入到大腦特定的區(qū)域。刺激電極和脈沖發(fā)生器相連，脈沖發(fā)生器發(fā)出的電脈沖通過刺激電極調節(jié)植入?yún)^(qū)域紊亂的神經傳導信號。一般情況下，在刺激電極植入后，刺激發(fā)生器在2.0～5.0伏電壓下發(fā)出波寬為60～120微秒的高頻（130～185赫茲）電脈沖對植入電極的腦區(qū)進行刺激。有報道，帕金森病人經過DBS治療，能持續(xù)改善臨床癥狀至少十年[1]。DBS通過植入的刺激電極作用于臨近的細胞和神經纖維，抑制細胞和興奮神經纖維[2]。這種治療可以影響到多個丘腦皮層回路，下游的傳導通路和其他腦結構。DBS通過改變基底神經節(jié)單個神經元的動作電位的發(fā)放和節(jié)律來發(fā)揮治療作用[3]，發(fā)出的電流還可作用于突觸，促進膠質細胞鈣波的釋放和神經遞質的局部釋放[4]。除此之外，這種治療還能夠增加血液流動和促進神經再生[5]。所有的這些作用發(fā)生在一個大的神經網(wǎng)絡，并不局限于刺激電場周圍的神經元胞體及其軸突。

2 深腦刺激時核團的選擇

PD病人的臨床異質性使得DBS治療靶點的選擇更加復雜化。影響靶點選擇的因素包括運動徐緩和肌張力障礙的主導性、將來認知或精神并發(fā)癥發(fā)生的風險、術前左旋多巴需求等[6]。目前還沒有明確客觀的數(shù)據(jù)來指導DBS治療PD時如何選擇合適的靶點，更多醫(yī)生傾向于對于不同PD病人根據(jù)實際情況選擇特定的DBS治療靶點。隨著DBS研究的深入，發(fā)現(xiàn)了比刺激丘腦腹側中間核團更為有效的DBS治療核團。目前，對于帕金森病進行DBS治療有兩個最常用的治療腦區(qū)：下丘腦核（STN）和蒼白球的內側區(qū)（GPi）。這兩個區(qū)域屬于基底核，是帕金森病發(fā)生時最常受到影響到的區(qū)域。雙側STN區(qū)DBS治療首先在三個帕金森病人中取得了成效[7]，隨后在開放標簽實驗（open-labeltrails）和隨機實驗中得到了進一步的驗證[8-9]。在短期隨訪實驗中發(fā)現(xiàn)STN區(qū)DBS刺激治療比傳統(tǒng)的藥物治療更為有效。同時進行的GPi區(qū)DBS刺激也可以改善帕金森病人的運動功能。一個大型隨機對照試驗通過選擇STN或GPi作為治療靶點，對DBS治療結果進行比較。這個研究發(fā)現(xiàn)，對PD病人的STN進行刺激后，對左旋多巴的服用劑量減少。但PD病人的視覺運動、抑郁癥狀出現(xiàn)惡化；認知功能較術前有輕微的降低[6]：癡呆評分量表和語言學習測試評分降低（認知功能評價通過Mattis癡呆評分量表和霍普金斯語言測試）。當時這些發(fā)現(xiàn)表明以GPi作為治療靶點對認知和精神造成的損害較小，但如果以降低藥物的使用劑量為需求，那么以STN為靶點效果會更好。更長時期的跟蹤研究對此結論提出了質疑，以STN為靶點和以GPi為靶點治療PD是否存在區(qū)別。除STN和GPi外，以運動相關腦干核團，例如腦橋腳核作為DBS治療靶點，對一些PD病人的癥狀也出現(xiàn)了改善。然而，多個隨機對照試驗中的結果也是不同的[6,10]。

3 深腦刺激時間的選擇

傳統(tǒng)上，DBS主要應用于中期和晚期出現(xiàn)運動并發(fā)癥的PD病人，很多考慮使用DBS治療的病人診斷出PD已至少10年。DBS治療較晚造成的后果是刺激電極植入時患者年齡較大和需要很長的時間通過藥物調整來解決刺激反應性癥狀。前者可能的影響是導致患者虛弱和并發(fā)癥增加；后者可能的影響是需要更多藥物調整和產生藥物相關的副反應。這些現(xiàn)象和小規(guī)模的前瞻性研究促使了早期帕金森病深腦刺激對照研究的完成[11]。這是一個由研究者發(fā)起的、多個研究中心參與的、具有平行組的前瞻性研究。對具有4年以上運動并發(fā)癥的PD患者進行DBS治療。實驗對象的平均年齡為52歲（18～60歲之間），平均病期為7.5年。對患者進行了2年的隨訪并采用盲法分析，并且兩組遵循標準的藥物治療。研究結果表明，采用DBS組的病人改善了運動并發(fā)癥和提高了日常的生活質量，減少了左旋多巴誘導的運動徐緩，增加了良好運動的時間。并且還得到后續(xù)研究進一步支持。

盡管早期帕金森病深腦刺激對照研究提供的臨床數(shù)據(jù)支持在PD相關運動并發(fā)癥出現(xiàn)后早期進行DBS治療，但早期神經刺激對PD疾病發(fā)展進程的影響仍不清楚。臨床前研究顯示STN電刺激對黑質具有保護作用[12]。臨床前研究比較了理想藥物治療（ODT）和理想藥物治療聯(lián)合深腦刺激（ODT+DBS）[13]。招募的病人年齡在50～75歲之間，接受藥物治療在6個月到4年之間，并且這些病人沒有出現(xiàn)運動徐緩或其他運動波動。在研究過程中，所有病人在開始時和間隔6個月后接受為時一周的住院觀察后，30個招募來的帕金森病人有28個被納入研究。在ODT+DBS組對藥物的需求減少。實驗預期的是在給與早期DBS刺激后，兩組間的帕金森綜合評分量表總分（UPDRStotal）和帕金森綜合評分量表第三部分（UPDRS-III）得分沒有區(qū)別。然而，在后續(xù)詳細的分析中發(fā)現(xiàn)，與ODT+DBS組相比，ODT組的UPDRSIII的靜止性震顫的分項分數(shù)惡化，受靜止性震顫影響的肢體范圍增加。這些研究結果為即將到來的由FDA批準的大規(guī)模研究STN刺激作為帕金森病修飾治療的潛在可能性提供了基礎。

4 深腦刺激產生的副作用

進行DBS治療時，將電極植入大腦時最大的顧慮是電極植入后造成的感染和出血。據(jù)報道，DBS治療后由于感染需要進一步手術的概率為1.2%～15.2%[14]。如發(fā)生感染，通常來說需要將植入的電極進行移除，在重新移植前還需要一段時間的抗感染治療。有文獻報道，電極植入后，顱內出血發(fā)生的概率為5.0%，出血造成的永久性的功能損害或死亡達到1.1%[15]。植入電極后造成癲癇達到2.4%[16]。進行DBS可以對神經和神經心理上造成大范圍不良影響。DBS對神經方面造成的不良影響包括：認知障礙、記憶缺陷、語言困難、平衡失調、吞咽困難以及運動和感覺困難。心理上的不良影響包括：狂躁、憂郁、冷漠、焦慮及產生自殺念頭[17]。Meta分析中揭示，DBS造成的最常見的認知不良效應是語言流暢度下降[18]。

5 深腦刺激亟待解決的問題

進行DBS還有幾個問題亟待解決。一個最重要的問題就是在對帕金森病人進行治療時，在帕金森病的什么階段進行DBS治療。為了回答這個問題，在權衡DBS的利弊后，就有必要對什么時候進行DBS治療制定一個實用性的標準。以往的研究表明進行DBS的合理年齡應該是70歲以后，但目前研究證明對出現(xiàn)帕金森病運動并發(fā)癥的患者及早進行DBS治療可以減少藥物的服用劑量，減少左旋多巴誘導的運動徐緩等副作用，同時還能改善UPDRS-III的評分。所以需要對DBS治療制定一個實用性的標準。對帕金森病進行DBS常選擇的兩個核團分別是下丘腦核與蒼白球的內側，選擇哪一個核團進行刺激療效較好，目前還沒有明確的答案。在最近的隨機試驗中表明，無論是刺激下丘腦核還是刺激蒼白球的內側，對于帕金森病運動功能改善上兩者沒有區(qū)別[19]。但是在長期的隨訪試驗中發(fā)現(xiàn)，刺激下丘腦比刺激蒼白球內側會造成認知功能更快的下降[20]，還需要進一步的研究進行證實。另一個未解決的問題是治療時是單側刺激還是雙側刺激，哪種對帕金森病的運動癥狀改善更好。一次手術中在雙側植入刺激電極或許會對帕金森病有更好的改善。如果有臨床要求，也可分次對電極進行植入。然而，雙側DBS更有可能會引起術后精神障礙、語言障礙和認知障礙等并發(fā)癥，而且有研究表明雙側DBS的改善效果并不比單側DBS好。

6 結語

深腦刺激治療帕金森病盡管存在問題，但作為一種帕金森病的有效治療手段在帕金森病治療中發(fā)揮重要的作用。了解清楚深腦刺激治療帕金森病的機制和解決治療中存在的問題，深腦刺激在今后帕金森病治療中將會發(fā)揮越來越重要的作用。