羅培藝，馬良，茍慎菊

鉀離子是人體中的重要陽離子和宏量元素，約有2%位于細(xì)胞外液，98%位于細(xì)胞內(nèi)液中[1]。高鉀血癥是臨床上最重要的電解質(zhì)紊亂之一。高鉀血癥發(fā)生的危險因素包括患有腎臟疾病、心血管疾病、糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）以及長期服用影響血鉀的藥物等[2-4]。高鉀血癥可導(dǎo)致嚴(yán)重的心律失常，甚至危及生命。合并危險因素的人群發(fā)生高鉀血癥的風(fēng)險明顯增加，同時具有這些危險因素的人口基數(shù)龐大，所以應(yīng)引起特別重視。近年來，國內(nèi)外對高鉀血癥患者的管理有不少新進(jìn)展，故本文特對合并危險因素的高鉀血癥的流行病學(xué)、診斷、發(fā)病原因、預(yù)防和治療等進(jìn)行綜述，以期為合并危險因素的高鉀血癥的相關(guān)診療提供理論依據(jù)。

本文文獻(xiàn)檢索策略：以“hyperkalemia，sodium polystyrene sulfonate，calcium polystyrene sulfonate，Patiromer，sodium zirconium cyclosilicate”為英文關(guān)鍵詞檢索PubMed、Medline、Web of Science、SCI-hub；以“高鉀血癥、聚苯乙烯磺酸鈉、聚苯乙烯磺酸鈣、環(huán)硅酸鋯鈉”為中文關(guān)鍵詞檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普網(wǎng)及中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)。檢索時間為建庫至 2022-04-20。納入標(biāo)準(zhǔn)：已發(fā)表的文獻(xiàn)，優(yōu)先選擇高質(zhì)量期刊文章；排除標(biāo)準(zhǔn)：數(shù)據(jù)信息少、重復(fù)發(fā)表、無法獲得全文、文獻(xiàn)質(zhì)量差的文獻(xiàn)。

1 鉀離子的代謝平衡

正常情況下，細(xì)胞外液鉀離子濃度為3.5～5.0 mmol/L[1，5-6]。鉀離子的攝入主要依靠飲食，靜脈輸注含鉀藥物或者庫存血。每日攝入的鉀離子約90%由腎臟排泄，僅5%～10%由腸道排泄，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensinaldosterone system，RAAS）也可通過參與鉀離子的排泄影響鉀穩(wěn)態(tài)。除此之外，細(xì)胞內(nèi)外鉀離子的轉(zhuǎn)運(yùn)也會影響到血鉀濃度。當(dāng)人體內(nèi)鉀穩(wěn)態(tài)失衡，血鉀＞ 5.0 mmol/L時即發(fā)生高鉀血癥。

2 高鉀血癥的流行病學(xué)

高鉀血癥的患病率取決于研究的群體。一項包括2 270 635名參加醫(yī)療保險的美國成年人數(shù)據(jù)分析研究顯示，2014年高鉀血癥的年患病率約為1.57%[7]。該研究中，患有慢性腎臟?。╟hronic kidney diseases，CKD）和/或心力衰竭（heart failure，HF）的患者高鉀血癥的年患病率約為6.35%。DM和高血壓患者發(fā)生高鉀血癥的年患病率分別為3.89%和2.60%，而在沒有上述危險因素的患者中高鉀血癥的年患病率僅為0.48%；同時，該研究中48.43%的高鉀血癥患者同時患有CKD和/或HF。2020年的一項研究表明中國門診患者高鉀血癥的患病率約為3.86%，在CKD、HF、高血壓和DM患者中高鉀血癥的患病率分別為22.89%、12.54%、7.11%和6.51%，沒有上訴四種疾病的患者高鉀血癥的患病率僅為2.41%。同時，在納入的門診高鉀血癥患者中患有CKD或HF的比例分別達(dá)到了39.27%和 32.16%[3]。一項關(guān)于急診高鉀血癥患者的研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)（＞80%）患者有臨床或藥物相關(guān)危險因素[8]。由此可見，對合并危險因素的患者更應(yīng)警惕高鉀血癥的發(fā)生。

腎臟在鉀穩(wěn)態(tài)中起著重要作用，CKD是引起高鉀血癥的一個特別突出的危險因素。估算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）＞60 ml·min·-1（1.73 m2）-1時高鉀血癥并不常見，高鉀血癥的風(fēng)險隨著eGFR的降低逐漸增加[9]。但是CKD患者對高鉀血癥的耐受度較普通人群更高。2005年一項針對245 808名美國住院退伍軍人的研究表明，腎功能正常的患者發(fā)生高鉀血癥后1 d內(nèi)的死亡率較CKD患者發(fā)生高鉀血癥后1 d內(nèi)的死亡率更高，而且CKD的嚴(yán)重程度與發(fā)生高鉀血癥后1 d內(nèi)的死亡率呈負(fù)相關(guān)[10]。推測原因可能是CKD患者的血鉀水平長期慢性升高而形成了新的較高血鉀水平“調(diào)定點(diǎn)”，使機(jī)體對血鉀水平急劇上升能更好代償。另一方面，隨著腎臟排泄能力逐漸下降，糞鉀的排泄量會代償性增加。與腎功能正常的受試者相比，患有終末期腎臟病的受試者結(jié)腸的排鉀能力會明顯提升，甚至提升的幅度超過3倍[11]。

需要警惕的是，高鉀血癥的患病率在逐年增加[7]，2022年P(guān)OLLACK等[8]發(fā)表的一篇文章提到住院患者高鉀血癥的患病率可達(dá)10.4%，急診患者的患病率在0.3%～8.8%波動?；疾÷试黾涌赡苁怯捎谌丝诶淆g化、CKD、HF、DM和高血壓等疾病的患病率增加以及腎素-血管緊張素-醛固酮抑制劑（renin-angiotensin-aldosterone system inhibitor，RAASi） 等影響血鉀的藥物廣泛使用所致。

3 高鉀血癥的診斷

高鉀血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)過去定義為血鉀濃度＞5.5 mmol/L，近年來國外的研究和指南定義血鉀＞ 5.0 mmol/L為高鉀血癥[12-13]，在2020年發(fā)布的《中國慢性腎臟病患者血鉀管理實(shí)踐專家共識》也推薦血鉀＞ 5.0 mmol/L即診斷高鉀血癥。診斷標(biāo)準(zhǔn)的前移有利于臨床醫(yī)生及時識別和處理高鉀血癥，盡可能地降低高鉀血癥所帶來的風(fēng)險。

關(guān)于高鉀血癥的分級，2015年歐洲復(fù)蘇委員會（The European Resuscitation Council）認(rèn)為高鉀血癥的嚴(yán)重程度可分為輕度（5.5～5.9 mmol/L），中度（6.0～6.4 mmol/L）和重度（≥6.5 mmol/L）。2018年歐洲心臟病學(xué)會（European Society of Cardiology）和《慢性腎臟病高鉀血癥風(fēng)險評估及管理專家建議（2020版）》建議將高鉀血癥分為以下 3級：（1）輕度：5.0～5.5 mmol/L；（2）中度：＞5.5～6.0 mmol/L；（3）重度：＞6.0 mmol/L[12-14]。分級的目的是為了根據(jù)高鉀血癥的嚴(yán)重程度確定治療方法和評估整體風(fēng)險。在臨床實(shí)際中，醫(yī)生也應(yīng)結(jié)合患者的合并癥，個體化的分析患者的血鉀情況。

高鉀血癥也可分為急性和慢性高鉀血癥。急性高鉀血癥是指患者的血鉀在短期內(nèi)快速升高，超過5.0 mmol/L，慢性高鉀血癥定義為在1年內(nèi)多次測量血鉀＞5.0 mmol/L[15]。另外，在沒有危險因素的患者中如果檢測到血鉀升高則需排查假性高鉀血癥。發(fā)生假性高鉀血癥的原因一般包括：抽血時長時間（＞1 min）使用止血帶、抽血過程中發(fā)生機(jī)械創(chuàng)傷或握拳、血液經(jīng)過凝固或離心等處理、血液中白細(xì)胞或血小板增多[16]、從采血處到檢驗室的轉(zhuǎn)運(yùn)時間過長或儲存條件差造成溶血等[1]。所以，在沒有危險因素的患者中如果檢測到血鉀增高，應(yīng)該結(jié)合患者的病史、用藥情況、癥狀（心率、神經(jīng)肌肉表現(xiàn)等）和輔助檢查（如心電圖等情況）等來綜合判斷高鉀血癥的真實(shí)性，必要時復(fù)檢。

4 高鉀血癥的原因

一般將高鉀血癥的發(fā)生歸納于以下3方面原因：攝入增加、排泄減少和鉀離子從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞外。

4.1 攝入增加 食用富含鉀離子的食物、輸注含鉀藥物或庫存血是鉀離子的重要攝入途徑。一般來說，人體排泄鉀離子的能力是很強(qiáng)的，僅因為攝入增加而導(dǎo)致的高鉀血癥并不常見，但是對于合并高鉀血癥危險因素的患者，若鉀攝入過量則較容易發(fā)生高鉀血癥[11]。

4.2 排泄減少 正常腎臟具有維持鉀穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)機(jī)制，但腎功能衰竭（急性腎損傷或慢性腎功能不全）時排泄鉀離子的能力明顯下降，高鉀血癥發(fā)生風(fēng)險明顯升高。腎臟排K+能力降低可由多種因素引起，包括腎小球濾過率降低、鹽皮質(zhì)激素活性降低（例如醛固酮缺乏）、近端小管重吸收功能增加、遠(yuǎn)端腎單位鉀離子分泌功能障礙、使用保鉀利尿劑或非甾體類抗炎藥等[17]。

除腎臟外，腸道也可排泄K+。雖然在健康受試者中，腸道排K+的貢獻(xiàn)很?。ㄕ伎倲?shù)的5%～10%），但有研究發(fā)現(xiàn)持續(xù)性透析患者通過腸道排泄的鉀離子可能會占到患者總鉀排泄的 50%[18]。

4.3 鉀離子從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞外 鉀離子是細(xì)胞內(nèi)液中含量最高的陽離子，當(dāng)其從細(xì)胞內(nèi)向細(xì)胞外轉(zhuǎn)移也會導(dǎo)致高鉀血癥的發(fā)生。常見的原因包括代謝性酸中毒、組織破壞（創(chuàng)傷、溶血、橫紋肌溶解、腫瘤溶解等）、藥物（β-受體阻滯劑、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑、琥珀酰膽堿、洋地黃類藥物、米諾地爾和揮發(fā)性麻醉劑等）、植物神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙等[19]。

基于引起高鉀血癥的3個重要環(huán)節(jié)，患有與鉀代謝相關(guān)的疾病是發(fā)生高鉀血癥的常見危險因素。一般說來，急性腎損傷導(dǎo)致高鉀血癥，一是因為腎小球濾過率和腎小管血流量迅速減少使腎臟排K+減少，二是因為組織損傷、大量細(xì)胞被破壞引起鉀離子從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞外。而慢性腎功能不全導(dǎo)致高鉀血癥主要是因為腎小球濾過率減少，腎臟排K+減少[5]。

心力衰竭患者除了因為本身心輸出量減少而引起腎血流灌注減少，導(dǎo)致腎臟排K+減少以外，常用的心血管疾病藥物也是心力衰竭患者易發(fā)生高鉀血癥的重要原因，最具有代表性的就是RAASi，其會抑制RAAS從而引起高鉀血癥，β-受體阻滯劑可以通過抑制腎素的產(chǎn)生和促進(jìn)鉀離子從細(xì)胞內(nèi)向細(xì)胞外轉(zhuǎn)移而導(dǎo)致高鉀血癥，地高辛等洋地黃類藥物會通過抑制Na+-K+泵而引起高鉀血癥[15]。

糖尿病患者易發(fā)生高鉀血癥的主要原因有以下幾點(diǎn)：一是當(dāng)糖尿病失代償時會出現(xiàn)急性并發(fā)癥，如糖尿病酮癥酸中毒，此時患者的血容量會減少而引起急性腎損傷，腎功能減退導(dǎo)致腎臟排K+減少，同時酸中毒也會引起K+從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞外；二是出現(xiàn)了糖尿病的慢性并發(fā)癥，如糖尿病腎病，當(dāng)糖尿病腎病引起腎功能不全時就會影響腎臟排泄鉀離子，從而導(dǎo)致高鉀血癥；三是因為糖尿病與低腎素低醛固酮血癥有關(guān)，醛固酮的減少將導(dǎo)致K+排出障礙[20]。

5 高鉀血癥的臨床表現(xiàn)

高鉀血癥的臨床表現(xiàn)主要是心臟和神經(jīng)肌肉癥狀。四肢感覺異常和肌束震顫可能是高鉀血癥的早期征兆，典型表現(xiàn)為肌肉無力、腱反射減退或消失，甚至出現(xiàn)松弛性麻痹[15]。與其他神經(jīng)和內(nèi)分泌疾病引起的肌肉癥狀具有鑒別意義的是，高鉀血癥相關(guān)的肌肉無力通常由下往上發(fā)展，即從腿部開始逐漸發(fā)展到軀干[16]。

高鉀血癥會對心臟電生理活動造成影響，引起房室傳導(dǎo)阻滯、竇性心動過緩等緩慢性心律失常；也可出現(xiàn)頻發(fā)室性期前收縮、室性心動過速和心室顫動等快速性心律失常[15]。高鉀血癥發(fā)生時患者可能并無任何癥狀，僅出現(xiàn)心電圖（electrocardiogram ，ECG）異常。ECG是最簡單快捷的用來評估高鉀血癥對心臟電生理活動影響的工具[21]，前文已經(jīng)提到CKD患者對高鉀血癥的耐受度較普通人群更高，近日已有研究將人工智能應(yīng)用于心電圖，以期通過這一無創(chuàng)篩查試驗來提高對CKD患者高鉀血癥的監(jiān)測能力[22]。高尖T波常被認(rèn)為是高鉀血癥的典型ECG表現(xiàn)，有時還可以觀察到P波振幅減小，PR間隔延長、QRS復(fù)合波變寬和心室顫動[23]。當(dāng)嚴(yán)重的高鉀血癥持續(xù)存在時，心肌細(xì)胞電壓門控性鈉通道會失活，導(dǎo)致膜興奮性降低，動作電位難以生成，可能發(fā)生致命的心律不齊、心臟傳導(dǎo)阻滯，乃至心臟驟停[17]。

然而，并不是所有的高鉀血癥患者會出現(xiàn)心電圖異常。研究發(fā)現(xiàn)在血鉀水平＞6.5 mmol/L的患者中，僅有一半發(fā)生典型的ECG變化[24]，在臨床實(shí)踐中認(rèn)識到傳統(tǒng)心電圖對高鉀血癥的診斷缺乏敏感性是很重要的。

6 高鉀血癥的預(yù)防

合并危險因素的高鉀血癥患者可能反復(fù)出現(xiàn)高血鉀，應(yīng)積極治療合并癥以達(dá)到預(yù)防效果，同時也需要長期管理。

預(yù)防高鉀血癥首先需要認(rèn)識到某些常用藥物在發(fā)揮療效的同時有引起高鉀血癥的風(fēng)險，尤其是對具有高鉀血癥危險因素的患者。例如RAASi對于改善心血管疾病和腎臟疾病患者的預(yù)后具有重要意義[12]，但RAASi治療引起的不良反應(yīng)使16%～18%的高鉀血癥患者被迫停藥，這部分停藥患者因基礎(chǔ)疾病導(dǎo)致的死亡率較繼續(xù)用藥者高出3倍[25]。目前國內(nèi)外多項指南和研究建議使用RAASi的患者在長期口服降鉀藥物控制血鉀穩(wěn)定的情況下應(yīng)足量合理使用RAASi，不應(yīng)貿(mào)然停用[6，15，26]。另外，保鉀利尿劑對合并危險因素的患者也具有極高風(fēng)險，在合并高鉀血癥危險因素的患者中不主張單獨(dú)使用保鉀利尿劑。

其次，過去認(rèn)為對于合并危險因素的患者預(yù)防慢性高鉀血癥的重要手段是減少攝入，應(yīng)有意識地減少食用富鉀食物，比如水果、蔬菜、肉類、乳制品、豆類等。推薦成年 人 和 eGFR 在 30～60 ml·min-1·（1.73 m2）-1的 CKD 患者每天鉀攝入量應(yīng)＜4 700 mg，慢性腎衰竭患者〔eGFR＜30 ml·min-1·（1.73 m2）-1或蛋白尿＞0.3 g/24 h〕每天鉀攝入量需＜3 000 mg[27]。雖然富鉀食物攝入被認(rèn)為是CKD患者高鉀血癥的重要因素，但是影響血鉀的因素眾多，近年來越來越多的研究表明膳食鉀與血鉀之間的相關(guān)性較弱[28]。而且常見食物中普遍含鉀，嚴(yán)格執(zhí)行低鉀飲食可能導(dǎo)致多種營養(yǎng)成分和膳食纖維攝入不足，所以建議在預(yù)防高鉀血癥的時候不應(yīng)過分限制攝入，可以長期口服降鉀藥物來維持血鉀穩(wěn)定而不限制攝入[15]。而對于有創(chuàng)傷的患者為了避免急性高鉀血癥應(yīng)盡可能地清除體內(nèi)積血或壞死組織，以防細(xì)胞破裂釋放出鉀離子，同時應(yīng)避免使用含鉀高的庫存血。

肌肉系統(tǒng)作為鉀離子儲存庫在鉀穩(wěn)態(tài)中同樣發(fā)揮了作用，適度的運(yùn)動可以增加肌肉中的Na+-K+泵活性從而促進(jìn)鉀離子由細(xì)胞外轉(zhuǎn)移到細(xì)胞內(nèi)，還可以通過改善胰島素抵抗來降低血鉀[29]。

7 高鉀血癥的治療

急性高鉀血癥的治療目標(biāo)是盡快恢復(fù)細(xì)胞膜的正常電生理環(huán)境，避免潛在的致命性心律失常。而慢性高鉀血癥管理的目標(biāo)是盡可能地維持鉀穩(wěn)態(tài)，防止高鉀血癥復(fù)發(fā)。目前常用的治療策略包括：（1）穩(wěn)定細(xì)胞膜電位，保護(hù)心臟；（2）將鉀離子由細(xì)胞外轉(zhuǎn)移到細(xì)胞內(nèi)；（3）從體內(nèi)去除鉀離子[6]。

7.1 通過提高心臟動作電位的閾值來穩(wěn)定細(xì)胞膜電位 對于發(fā)生高鉀血癥的患者，無論有沒有ECG改變，立即靜脈使用鈣劑均是一線治療方案[6]。因為高鉀血癥時細(xì)胞靜息電位下降，而閾電位并沒有變化，這將導(dǎo)致心肌細(xì)胞的興奮性增加，易發(fā)生室性心律失常。此時快速使用鈣劑可以迅速提高血鈣水平，通過升高心臟動作電位的閾值來拮抗鉀離子對心肌動作電位的影響，進(jìn)而穩(wěn)定細(xì)胞膜電位，雖然不能降低血鉀水平，但是可以為采取其他降鉀措施留出時間。歐洲復(fù)蘇委員會（The European Resuscitation Council）建議嚴(yán)重高鉀血癥（血鉀＞6.5 mmol/L）的患者應(yīng)立即在心電監(jiān)護(hù)下緩慢靜脈注射（2～5 min及以上）10 ml 10%氯化鈣，降低發(fā)生心室顫動或者室性心動過速的風(fēng)險[30]，其作用在1～3 min內(nèi)即可發(fā)揮，并持續(xù)30～60 min。常用的鈣劑包括氯化鈣和葡萄糖酸鈣，兩者各有優(yōu)缺點(diǎn)。氯化鈣在靜脈使用過程中如果外滲到組織中會發(fā)生組織壞死，需使用中心靜脈作為通路，而葡萄糖酸鈣的組織毒性較低，可以直接使用外周血管，因而使用更廣泛。但是氯化鈣在理論上具有更高的生物利用度，一方面，氯化鈣的鈣濃度大約是葡萄糖酸鈣的3倍；另一方面，葡萄糖酸鈣需要在肝臟代謝后才能解離出Ca2+發(fā)揮作用，所以在血流動力學(xué)不穩(wěn)定和肝臟灌注不良的情況下，葡萄糖酸鈣的作用是有限的，因此有研究建議在高鉀血癥導(dǎo)致心臟驟停等危急情況下應(yīng)使用氯化鈣[31]。

7.2 通過使用胰島素-葡萄糖、β-受體激動劑或碳酸氫鹽來促進(jìn)鉀離子向細(xì)胞內(nèi)的重新分布 胰島素可增強(qiáng)骨骼肌細(xì)胞膜上Na+-K+-ATP酶的活性，促進(jìn)K+向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移。HAREL等[32]研究了急性高鉀血癥治療中胰島素的最佳給藥劑量和給藥途徑，發(fā)現(xiàn)靜脈注射10單位短效胰島素和緩慢（＞60 min）靜脈輸注20單位短效胰島素的方法在60 min時的降鉀效果并沒有統(tǒng)計學(xué)差異，而且使用胰島素的劑量越大，發(fā)生低血糖的風(fēng)險也越高。因此更推薦靜脈注射10單位短效胰島素的方法，若發(fā)生嚴(yán)重的高鉀血癥（血鉀＞6.5 mmol/L）或有與高鉀血癥相關(guān)的明顯心電圖改變，可緩慢靜脈輸注20單位短效胰島素?！吨袊阅I臟病患者血鉀管理實(shí)踐專家共識》建議在10%葡萄糖液500 ml中加入10 U普通胰島素緩慢靜脈輸注[6]。通常胰島素可在20 min內(nèi)起效，有效作用時間可持續(xù)4～6 h。為避免患者發(fā)生低血糖，通常使用胰島素降低血鉀時會聯(lián)合使用葡萄糖，當(dāng)血糖濃度＞13.9 mmol/L時，可以在不聯(lián)合葡萄糖的情況下使用胰島素[15]。綜上所述，應(yīng)根據(jù)患者的血鉀和血糖水平個體化的給予胰島素-葡萄糖方案，但要注意監(jiān)測血糖變化。

臨床中一般將胰島素-葡萄糖方案作為鉀轉(zhuǎn)移療法中的首選。近年來β-受體激動劑也被用來替代或補(bǔ)充胰島素-葡萄糖方案。β-受體激動劑降鉀的作用機(jī)制與胰島素相似，都是通過激活細(xì)胞膜上的Na+-K+-ATP酶促進(jìn)K+向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移，從而降低血鉀濃度。研究發(fā)現(xiàn)，無論是靜脈注射還是霧化吸入沙丁胺醇都可有效降低血鉀[33]。但是β-受體激動劑可引起心肌耗氧量增加、心動過速等不良反應(yīng)，《中國心力衰竭患者高鉀血癥管理專家共識》建議避免將其用于心力衰竭患者[15]。

碳酸氫鈉發(fā)揮降鉀作用一方面是依靠糾正代謝性酸中毒，另一方面是依賴于活化的Na+-K+-ATP酶，但其治療效果一直存在爭議，目前僅推薦在嚴(yán)重酸中毒的患者中使用碳酸氫鈉來降低血鉀，并且還需要評估患者的Na+濃度和容量負(fù)荷，如果長期使用的話需要和利尿劑配合使用。

對于高鉀血癥患者應(yīng)避免使用等滲鹽水，因為等滲鹽水可能會導(dǎo)致血漿Cl-升高、HCO3-減少而引起高氯性酸中毒，酸中毒會使鉀離子從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞外，從而加重高鉀血癥。

需要注意的是，鉀轉(zhuǎn)移藥物雖然是臨床上常用的降鉀藥物，但不會降低體內(nèi)鉀離子的總水平，對于鉀離子正平衡的患者需進(jìn)一步采取促進(jìn)鉀離子排泄的方法來防止高鉀血癥反彈。

7.3 通過利尿劑、腸道排鉀藥物或透析從體內(nèi)去除鉀離子利尿劑可增加尿液排泄鉀離子而降低血鉀。雖然利尿劑的種類很多，但是袢利尿劑最常用于治療高鉀血癥，其通過抑制Na+-K+-2Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)子作用于髓袢升支粗段。在臨床上，可單獨(dú)使用袢利尿劑，也可與噻嗪類利尿劑聯(lián)合使用，產(chǎn)生利尿和排泄鉀離子的協(xié)同作用。碳酸酐酶抑制劑乙酰唑胺可增加碳酸氫鹽向遠(yuǎn)端腎單位的輸送，從而增加尿鉀的排泄，然而，并不推薦單獨(dú)使用乙酰唑胺，因為其有可能引起血液pH值下降，繼而升高血鉀。利尿劑對于液體超負(fù)荷的高鉀血癥患者尤其適用，但使用利尿劑可能導(dǎo)致其他電解質(zhì)紊亂和酸堿紊亂（如低鈉血癥、低鎂血癥、代謝性堿中毒）。

鉀離子除了經(jīng)由尿液排泄，還可以通過胃腸道排泄，常用藥物主要是聚苯乙烯磺酸鈉（sodium polystyrene sulfonate，SPS）和聚苯乙烯磺酸鈣（calcium polystyrene sulfonate，CPS），近來也涌現(xiàn)出多種新型口服降鉀藥物，如Patiromer和環(huán)硅酸鋯鈉（sodium zirconium cyclosilicate，SZC），這些新型口服降鉀藥物的出現(xiàn)有望促進(jìn)合并危險因素的慢性高鉀血癥患者治療模式的轉(zhuǎn)變——從處理偶發(fā)高鉀血癥轉(zhuǎn)變?yōu)閭?cè)重于預(yù)防性管理。

使用SPS降低血鉀的歷史悠久，1958年美國食品和藥物管理局（FDA）就已批準(zhǔn)使用其治療高鉀血癥。SPS是一種水溶性有機(jī)聚合物，可以口服或灌腸使用，作用機(jī)制是在結(jié)腸中進(jìn)行Na+-K+交換促進(jìn)糞鉀排泄，進(jìn)而使血鉀下降。早在1961年發(fā)表的一項臨床試驗就發(fā)現(xiàn)32名患有嚴(yán)重高鉀血癥的患者在服用該藥后的24 h內(nèi)血鉀平均下降了0.9 mmol/L[34]，初步證實(shí)了該藥的有效性。然而，隨著SPS的廣泛應(yīng)用，其有效性和安全性也受到了一些質(zhì)疑。一項針對健康受試者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)單獨(dú)服用瀉劑和在瀉劑中加入SPS相比，糞便鉀離子排泄量僅輕微增加[35]。關(guān)于其不良反應(yīng)，2009年FDA發(fā)布警告：應(yīng)避免在近期有胃腸道手術(shù)史、患有腸梗阻或慢性腸?。òū忝兀┑幕颊咧新?lián)合使用SPS和山梨醇，近年來又有一系列研究表明單獨(dú)使用SPS的患者同樣會發(fā)生胃腸道不良事件[36-37]。所以，為了避免潛在的風(fēng)險，應(yīng)該只對胃腸道功能正常的人使用SPS。另外，應(yīng)注意SPS將K+排出的同時會將Na+交換進(jìn)細(xì)胞，可能導(dǎo)致水腫、血壓升高等與容量負(fù)荷增加相關(guān)的不良反應(yīng)，美國心力衰竭協(xié)會（the Heart Failure Society of America）已經(jīng)對心力衰竭患者使用SPS發(fā)出了警告。

CPS是SPS的衍生物，在結(jié)腸中可進(jìn)行Ca2+-K+交換，因不含鈉離子可以在一定程度上避免容量負(fù)荷問題，但是仍然有胃腸道不良反應(yīng)，而且進(jìn)行離子交換后可致血鈣濃度升高，所以CPS在甲狀旁腺功能亢進(jìn)和多發(fā)性骨髓瘤患者中也應(yīng)該慎用。意大利腎病學(xué)會不建議在急性嚴(yán)重高鉀血癥患者中使用SPS或CPS，僅推薦在慢性高鉀血癥患者中使用SPS或 CPS進(jìn)行短期治療，一旦K+＜5.0 mmol/L也應(yīng)該停止使用[5]。這可能是考慮到潛在的嚴(yán)重胃腸道不良反應(yīng)和缺乏長期使用的安全性、有效性的證據(jù)。

近來涌現(xiàn)出的新型口服降鉀藥物給高鉀血癥患者提供了更多選擇，包括Patiromer和SZC等。Patiromer是新型陽離子交換聚合物，于2015年獲得美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)，其活性成分鈣山梨糖醇復(fù)合物是一種不被腸道吸收也不經(jīng)腸道代謝的高度穩(wěn)定的聚合物。Patiromer在胃腸道（主要是含鉀離子豐富的遠(yuǎn)端結(jié)腸）進(jìn)行Ca2+-K+交換，從而增加糞鉀排泄。可避免鈉負(fù)荷帶來的水鈉潴留的風(fēng)險，但是Ca2+可與Mg2+競爭某些酶的結(jié)合位點(diǎn)，所以Patiromer可能引起的電解質(zhì)紊亂除了低鉀血癥還有低鎂血癥。雖然目前Patiromer還沒有關(guān)于如腸壞死之類的嚴(yán)重胃腸道不良反應(yīng)的報道，但是仍存在便秘、腹瀉、惡心和脹氣等胃動力異常的不良反應(yīng)的報道[38]。因此對于有胃腸道問題的患者不建議使用Patiromer。

針對Patiromer的起效時間，RAFIQUE等[39]對在急診科就診的嚴(yán)重高鉀血癥（K+≥6.0 mmol/L）患者進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)治療（胰島素和沙丁胺醇）和口服大劑量Patiromer（25.2 g/d）的小規(guī)模（n=30例）對照試驗，發(fā)現(xiàn)在治療2 h后Patiromer組平均血鉀低于標(biāo)準(zhǔn)治療組（5.90 mmol/L與6.51 mmol/L）。目前還需要更大的樣本來驗證Patiromer的起效時間。

關(guān)于Patiromer的長期療效，WEIR等[40]進(jìn)行了為期12周的試驗表明對于長期使用RAASi的患有高鉀血癥的CKD患者來說，服用Patiromer與安慰劑相比有明顯降低血鉀和減少高鉀血癥復(fù)發(fā)的作用；在12周連續(xù)服用Patiromer組有超過90%的患者能夠繼續(xù)服用RAASi，而在后8周改用安慰劑的患者中，能夠繼續(xù)服用RAASi的患者不到一半。另一項多中心隨機(jī)臨床試驗在歐洲48個地區(qū)對306名患有2型糖尿病同時長期使用RAASi的CKD門診患者〔eGFR在15～60 ml·min-1·（1.73 m2）-1，血鉀 ＞ 5.0 mmol/L〕進(jìn)行了長達(dá) 52周的連續(xù)使用Patiromer的臨床試驗[41]，結(jié)果提示與基線相比，輕度高鉀血癥組（5.0～5.5 mmol/L）和中度高鉀血癥組（5.5～6.0 mmol/L）患者的血鉀明顯降低（P＜0.05），并且在52周內(nèi)各組患者均可以維持正常的血鉀水平。

2018年，SZC先后獲得歐洲藥品管理局、FDA的批準(zhǔn)用于治療成人高鉀血癥。與SPS為有機(jī)聚合物不同，SZC是一種高度選擇性的無機(jī)陽離子交換劑，可以在胃腸道內(nèi)優(yōu)先捕獲鉀離子進(jìn)行H+-K+、Na+-K+交換，促進(jìn)鉀離子從胃腸道排泄，從而降低血鉀水平。與Patiromer一樣，SZC也是一種高度穩(wěn)定，不會溶解，也不會被人體吸收的降鉀藥，但SZC有其獨(dú)特優(yōu)勢，其是一種微孔硅酸鋯化合物，可以選擇性地清除體內(nèi)的單價陽離子，其對K+的選擇性是Ca2+或Mg2+的25倍。與SPS相比，SZC的K+結(jié)合容量是SPS的9.3倍，對K+的選擇性是SPS的125倍以上[42]。環(huán)硅酸鋯鈉常見的不良反應(yīng)有低鉀血癥和胃腸道反應(yīng)（惡心，便秘，嘔吐或腹瀉）等，同時因為環(huán)硅酸鋯鈉可進(jìn)行Na+-K+交換，增加了體內(nèi)鈉負(fù)荷，有導(dǎo)致水鈉潴留的風(fēng)險，所以在使用過程中應(yīng)該嚴(yán)密監(jiān)測患者是否發(fā)生了水腫。環(huán)硅酸鋯鈉可暫時增加胃液的pH值，因此具有pH依賴性溶解度的藥物應(yīng)在服用SZC前后至少間隔2小時服用，常見的包括弱酸性藥物呋塞米和阿托伐他汀以及弱堿性藥物達(dá)比加群[43]。

針對環(huán)硅酸鋯鈉降鉀作用的起效時間，2014年的一項研究納入了258名從美國，澳大利亞和南非等44個地點(diǎn)招募而來的門診慢性高鉀血癥患者，平均基線血鉀為5.6 mmol/L，在給藥后1 h即觀察到血鉀下降（平均下降0.2 mmol/L），恢復(fù)正常血鉀的中位時間約為2.2 h，有84%的患者在24 h內(nèi)血鉀達(dá)到正常水平，98%的患者在48 h內(nèi)達(dá)到正常[44]。2020年一項聚焦于急性高鉀血癥患者的研究納入了從丹麥、意大利、俄羅斯和美國等33個地點(diǎn)由急診入院的血鉀＞ 5.8 mmol/L的70名患者，在給予胰島素聯(lián)合葡萄糖的基礎(chǔ)上，按1∶1比例將患者隨機(jī)分配至口服10 g SZC組或安慰劑組，在10 h內(nèi)最多服用3次SZC或安慰劑（1、4、10 h），結(jié)果發(fā)現(xiàn)試驗組和對照組在1 h血鉀的降低水平相似，這是因為此時胰島素聯(lián)合葡萄糖的降鉀作用占主導(dǎo)地位，而2 h SZC組的血鉀下降幅度大于安慰劑組，證實(shí)了環(huán)硅酸鋯鈉可以使急性高鉀血癥患者獲益[45]。但是，在停止服用SZC后高鉀血癥可能會反彈[46]，提示環(huán)硅酸鋯鈉在合并慢性高鉀血癥的CKD患者中可能需長期服用。

一項針對美國751名門診高鉀血癥患者〔血鉀＞ 5.1 mmol/L，74% 的受試者 eGFR＜60 ml·min-1·（1.73 m2）-1，65%長期使用RAASi〕的Ⅲ期臨床試驗發(fā)現(xiàn)持續(xù)使用SZC的受試者在研究的12個月里能夠維持正常血鉀水平，同時長期使用RAASi的患者中有87%能夠繼續(xù)服用RAASi[46]。另一項針對日本高鉀血癥患者（血鉀≥5.1 mmol/L）的研究也顯示了SZC的長期有效性[47]。

Patiromer和SZC已被推薦既可用于高鉀血癥的緊急治療，也可用于長期治療以維持血鉀穩(wěn)定[5-6，15]。新型口服降鉀藥物的出現(xiàn)為急性高鉀血癥的治療提供了新選擇，更為使用RAASi的患者能夠足量合理使用RAASi提供了保障。患者在長期口服降鉀藥物維持血鉀穩(wěn)定的情況下也可不必嚴(yán)格地執(zhí)行低鉀飲食。Patiromer目前還未在中國上市。指南推薦SZC在治療急性高鉀血癥時口服起始劑量為 10 g/次，3次/d，用藥最長不超過 48 h，在慢性高鉀血癥維持治療期的初始用藥劑量為 5 g/d，根據(jù)血鉀情況及時調(diào)整劑量，調(diào)整范圍在 5 g隔日 1 次至 10 g/d[15]。

最后，當(dāng)采用其他方法降鉀效果欠佳時，透析療法（血液透析和腹膜透析）可以有效降低血鉀水平，尤其是對于無腎功能殘留或合并水負(fù)荷過重的心力衰竭的患者。對于急性高鉀血癥患者，可以使用無鉀或低鉀透析液進(jìn)行緊急透析，而對于需要長期規(guī)律透析的終末期腎臟病患者在兩次透析間期血鉀水平會由低水平逐漸上升到一個較高的透析前水平，而在透析時和透析后血鉀迅速下降，這可能會導(dǎo)致嚴(yán)重的心律失常。在實(shí)際工作中，為了解決血鉀水平的波動問題，可以考慮適當(dāng)延長透析時間、增加透析次數(shù)或者讓長期透析患者在非透析日使用經(jīng)胃腸道結(jié)合K+的降鉀藥等。目前已有多項研究表明Patiromer和SZC在維持性血液透析的基礎(chǔ)上可有效降低終末期腎病合并嚴(yán)重高鉀血癥患者的透析前血鉀濃度[48-49]。

高鉀血癥的治療不能僅著眼于糾正高血鉀，還需要識別和糾正可處理的病因。目前高鉀血癥還沒有標(biāo)準(zhǔn)化治療方案，一項關(guān)于急性高鉀血癥治療方法的真實(shí)世界觀察性研究表明在治療最初的4 h內(nèi)不同的地區(qū)和醫(yī)師使用了43種不同的治療組合[45]。總之，需要認(rèn)識到高鉀血癥的治療是一個連續(xù)性過程，從緊急處理到短期治療，再到長期預(yù)防性管理。治療策略應(yīng)根據(jù)患者是否具有危險因素，急性還是慢性起病，血鉀分級程度進(jìn)行個體化的調(diào)整。

8 高鉀血癥的監(jiān)測

雖然并不是所有的高鉀血癥患者均會出現(xiàn)典型的心電圖異常，但是仍然建議在所有發(fā)生高鉀血癥的患者中進(jìn)行心電圖的動態(tài)監(jiān)測。高鉀血癥患者在采取治療措施后應(yīng)多次復(fù)查血鉀判斷治療是否有效和是否發(fā)生了反彈。此外，由于存在低血糖風(fēng)險，接受胰島素-葡萄糖治療的患者應(yīng)復(fù)查血糖。對血鉀水平、心電圖的監(jiān)測頻率和監(jiān)測持續(xù)時間應(yīng)取決于高血鉀的嚴(yán)重程度、反彈的可能性、患者的整體臨床情況和對治療的反應(yīng)。同時還應(yīng)進(jìn)一步篩查高鉀血癥的病因，進(jìn)行對因治療從而防止高鉀血癥的再次發(fā)生。

9 總結(jié)

高鉀血癥發(fā)病率高、危險因素多、癥狀多無特異性，可以引起嚴(yán)重的心律失常，有潛在的危及生命風(fēng)險。臨床工作中對高鉀血癥早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療至關(guān)重要。目前可采用的治療方案多樣，需要以血鉀水平和臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重性為指導(dǎo)，一般而言，對于嚴(yán)重高鉀血癥的首要治療目標(biāo)是預(yù)防因為高鉀血癥導(dǎo)致的致命性心律失常，可以多種降鉀方案聯(lián)合使用以促進(jìn)血鉀盡快降低至安全水平，并盡快糾正可能存在的可逆性病因。對于慢性高鉀血癥患者可以長期使用預(yù)防措施來避免血鉀水平大幅度波動，目前涌現(xiàn)出多種新型口服降鉀藥物，還需要在不同的臨床環(huán)境中進(jìn)行更大規(guī)模的研究以驗證其有效性和安全性。

作者貢獻(xiàn)：羅培藝負(fù)責(zé)文獻(xiàn)檢索、論文的構(gòu)思與設(shè)計、文獻(xiàn)及資料的整理，并撰寫論文初稿;馬良負(fù)責(zé)文章選題、對初稿進(jìn)行修訂；茍慎菊負(fù)責(zé)指導(dǎo)撰寫思路、最終版本修訂，對論文負(fù)責(zé)。

本文無利益沖突。