杜 丹，陳寶杰，李賢富

(川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤科，四川 南充 637000)

肺癌是當(dāng)今全球范圍內(nèi)發(fā)病率和病死率均占首位的惡性腫瘤[1]。在我國(guó)，肺癌發(fā)病率和病死率同樣位居首位[2]。目前有研究[3-4]認(rèn)為，包括肺癌在內(nèi)的惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展并不是一個(gè)局部問題，而是涉及多因素、多階段的復(fù)雜過程。目前肺癌治療方式很多，手術(shù)、放療和化療、靶向治療、免疫治療等綜合治療方法全面發(fā)展，但患者預(yù)后仍然較差[5]。探討預(yù)后指標(biāo)對(duì)于指導(dǎo)選擇和優(yōu)化治療方案以及預(yù)測(cè)疾病預(yù)后具有重要意義，因此肺癌預(yù)后的預(yù)測(cè)因素研究一直受到高度重視。近期，營(yíng)養(yǎng)控制狀態(tài)(Controlling nutritional status，CONUT)評(píng)分已被作為多種癌癥的預(yù)后因素，可能是泌尿系統(tǒng)癌癥的有效預(yù)后指標(biāo)[6]，也有報(bào)道CONUT評(píng)分在胃癌[7]、肝細(xì)胞癌[8]和結(jié)直腸癌[9]的預(yù)后價(jià)值。CONUT評(píng)分對(duì)肺癌預(yù)后的預(yù)測(cè)作用也逐漸引起大家的重視。

1 CONUT評(píng)分概述

越來越多的研究[10-13]表明，全身炎癥反應(yīng)和營(yíng)養(yǎng)不良與多種惡性腫瘤的不良預(yù)后密切相關(guān)，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)、血小板與淋巴細(xì)胞比值(PLR)、C-反應(yīng)蛋白與白蛋白比值(CAR)、淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值(LMR)、晚期肺癌炎癥指數(shù)(ALI)等炎癥指標(biāo)和預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)(PNI)均與肺癌預(yù)后預(yù)測(cè)相關(guān)。

另一個(gè)重要指數(shù)是CONUT，其綜合評(píng)估血清白蛋白、總淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和總膽固醇三個(gè)參數(shù)。白蛋白既是人體營(yíng)養(yǎng)狀況的評(píng)價(jià)指標(biāo)之一，也是介導(dǎo)急性期炎癥反應(yīng)的重要因素[14]。研究[15]已證實(shí)，抗腫瘤治療前白蛋白含量較低，患者預(yù)后較差，且白蛋白含量的變化還與腫瘤分期密切相關(guān)，可反映惡性腫瘤患者的病情進(jìn)展情況[16]。淋巴細(xì)胞在腫瘤免疫中發(fā)揮著非常重要的作用，其數(shù)量減少和功能缺陷表明免疫系統(tǒng)減弱[17]。膽固醇可通過共價(jià)修飾包括Hedgehog和Smoothened 在內(nèi)的蛋白質(zhì)[17-18]，并通過促進(jìn)特殊膜微域的形成來調(diào)節(jié)參與腫瘤發(fā)生和發(fā)展的信號(hào)通路[19-20]。與前所述指標(biāo)相比，CONUT不僅關(guān)注血清白蛋白、總淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，還關(guān)注總膽固醇濃度，是反映免疫狀況、營(yíng)養(yǎng)狀況以及機(jī)體炎癥的綜合指標(biāo)。通過監(jiān)測(cè)患者血清白蛋白、總淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和總膽固醇濃度，按文獻(xiàn)[21]給出的CONUT評(píng)分量表，總分從低到高，將CONUT分為正常(0～1分)、輕度(2～4分)、中度(5～8分)和重度(9～12分)4個(gè)等級(jí)。

2 CONUT評(píng)分在肺癌預(yù)后預(yù)測(cè)中的作用

2.1 早期可手術(shù)肺癌 早期肺癌患者手術(shù)后預(yù)后仍比其他惡性腫瘤差，Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者根治性手術(shù)后有10%～20%仍有復(fù)發(fā)和死亡[22]。關(guān)于此類術(shù)后復(fù)發(fā)患者，疾病預(yù)后的預(yù)測(cè)、預(yù)后指標(biāo)的探討具有重要意義。據(jù)一項(xiàng)回顧性研究[21]報(bào)道，將108例可手術(shù)的肺鱗狀細(xì)胞癌患者分為低CONUT評(píng)分組(總分0或1分)和高CONUT評(píng)分組(總分?jǐn)?shù)≥2分)，結(jié)果高CONUT評(píng)分組5年無病生存期(DFS)明顯短于低CONUT評(píng)分組，5年總生存期(OS)亦明顯差于低CONUT評(píng)分組。多因素分析顯示，CONUT評(píng)分是影響可手術(shù)切除肺鱗狀細(xì)胞癌患者DFS和OS的獨(dú)立因素。另一項(xiàng)研究[23]選取138例TNM分期為Ⅰ期的NSCLC患者，經(jīng)單因素和多因素Cox回歸分析，術(shù)前CONUT評(píng)分是影響預(yù)后的獨(dú)立因素。在無復(fù)發(fā)生存期(RFS)、腫瘤特異性生存期(CSS)和OS的Kaplan-Meier分析中，通過Log-Rank檢驗(yàn)，高CONUT評(píng)分組RFS、CSS和OS均顯著低于低CONUT評(píng)分組。術(shù)前營(yíng)養(yǎng)和免疫狀況不僅與術(shù)后并發(fā)癥有關(guān)，還與惡性腫瘤患者長(zhǎng)期預(yù)后有關(guān)[24-26]。因此，在早期可手術(shù)肺癌患者中，術(shù)前CONUT評(píng)分是影響預(yù)后的獨(dú)立因素，高CONUT評(píng)分組RFS、DFS、CSS和OS均顯著低于低CONUT評(píng)分組，提示預(yù)后不良。

2.2 晚期肺癌 多數(shù)肺癌患者就診時(shí)，已失去手術(shù)治療的機(jī)會(huì)，特別是小細(xì)胞肺癌(SCLC)。SCLC約占肺癌的15%，占所有癌癥的11.6%[27-28]。SCLC具有更強(qiáng)的生物學(xué)特性，往往生長(zhǎng)更快，轉(zhuǎn)移更早[27]，因此預(yù)后預(yù)測(cè)對(duì)臨床治療非常重要。Yilmaz等[29]將216例SCLC患者分為低CONUT評(píng)分組(總分?jǐn)?shù)0或1分)和高CONUT評(píng)分組(總分?jǐn)?shù)≥2分)，采用Cox回歸分析評(píng)估患者疾病無進(jìn)展生存期(PFS)和OS，結(jié)果高CONUT評(píng)分組PFS和OS明顯低于低CONUT評(píng)分組；單因素分析中，CONUT評(píng)分對(duì)PFS和OS均有顯著影響；經(jīng)多因素分析，診斷時(shí)的CONUT評(píng)分亦是影響PFS和OS的獨(dú)立因素。Ohba等[30]將32例晚期NSCLC患者分為低CONUT評(píng)分組(總分≤2分)和高CONUT評(píng)分組(總分>2分)，結(jié)果高CONUT評(píng)分組PFS和OS明顯低于低CONUT評(píng)分組。因此，對(duì)于晚期肺癌患者，無論是SCLC還是NSCLC，CONUT評(píng)分均發(fā)揮重要作用，高CONUT評(píng)分組PFS和OS均顯著短于低CONUT評(píng)分組，提示預(yù)后不良。

2.3 接受分子靶向治療的肺癌 分子檢測(cè)已成為NSCLC管理的一個(gè)重要組成部分，表皮生長(zhǎng)因子受體、鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌同源體B1和酪氨酸激酶受體突變的檢測(cè)以及人類間變性淋巴瘤激酶、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性酪氨酸受體激酶易位的分析已被納入NSCLC診斷標(biāo)準(zhǔn)，吉非替尼、奧希替尼、克唑替尼等激酶抑制劑已在臨床常規(guī)使用[31]。Akamine等[32]將109例不同TNM分期肺腺癌患者分為低CONUT評(píng)分組(總分0分)和高CONUT評(píng)分組(總分?jǐn)?shù)≥1分)，對(duì)高CONUT評(píng)分組患者EGFR表達(dá)狀態(tài)進(jìn)行檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)高CONUT評(píng)分組與野生型EGFR突變狀態(tài)顯著相關(guān)，高CONUT評(píng)分組患者5年DFS和OS明顯短于低CONUT評(píng)分組，表明CONUT評(píng)分是影響分子靶向治療肺癌患者預(yù)后的獨(dú)立因素。

2.4 接受放射治療的肺癌 無論是NSCLC還是SCLC，放射治療在肺癌全程管理中起著十分重要的作用。對(duì)于高齡患者，立體定向放射治療(SBRT)是早期不能或不愿手術(shù)肺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療模式[33-35]，探討CONUT評(píng)分在放射治療肺癌患者中的預(yù)測(cè)作用尤為重要。Li等[36]回顧性分析了93例接受放射治療的SCLC患者，發(fā)現(xiàn)隨著CONUT評(píng)分由正常到輕度營(yíng)養(yǎng)不良，OS下降，高CONUT評(píng)分組OS明顯低于低CONUT評(píng)分組。

2.5 接受免疫治療和(或)化療的肺癌 近年來，免疫治療在NSCLC患者中的重要性逐漸被報(bào)道。無論是單用免疫治療還是聯(lián)合化療，免疫治療已成為大多數(shù)轉(zhuǎn)移性肺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[37]。一項(xiàng)關(guān)于接受帕博利珠單抗單藥治療NSCLC的單中心回顧性研究[30]指出，CONUT評(píng)分是對(duì)帕博利珠單抗反應(yīng)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。目前一項(xiàng)旨在探討CONUT評(píng)分在免疫治療晚期NSCLC患者中預(yù)測(cè)作用的前瞻性多中心觀察性研究[38]于2020年注冊(cè)并開始研究，最終分析將于2025年完成，期待有更明確的結(jié)果?，F(xiàn)有研究表明，在免疫治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合放射治療，可使更多肺癌患者獲益。KEYNOTE-001和PACIFIC試驗(yàn)都證明了序貫放療聯(lián)合免疫治療的可行性和有效性。同步放化療聯(lián)合德瓦魯單抗可改善Ⅲ期NSCLC患者中位無進(jìn)展生存期(mPFS)和OS，并提高3年OS[39-40]。Theelen等[41]研究也證實(shí)，SBRT聯(lián)合免疫治療顯著提高了mPFS和OS；PEM bro-RT Ⅱ期試驗(yàn)結(jié)果表明，帕博利珠單抗聯(lián)合SBRT可顯著增加PD-L1陰性NSCLC患者OS。在免疫治療基礎(chǔ)上增加放療，患者OS得到提高，這與放療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)協(xié)同作用于機(jī)體免疫系統(tǒng)密切相關(guān)。目前已有回顧性研究[30]表明，CONUT評(píng)分是免疫治療肺癌患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，故繼續(xù)探討CONUT評(píng)分在免疫聯(lián)合放射治療肺癌患者中的預(yù)測(cè)作用亦十分重要。

3 結(jié) 語

肺癌的惡性程度較高，且很多患者確診時(shí)病情分期較晚，生存率低，缺乏有效的預(yù)后評(píng)價(jià)指標(biāo)，預(yù)后預(yù)測(cè)對(duì)臨床治療非常重要。肺癌患者的預(yù)后不僅取決于腫瘤本身，還和患者營(yíng)養(yǎng)及免疫狀態(tài)密切相關(guān)，是涉及多因素、多階段的復(fù)雜過程。CONUT評(píng)分是反映免疫狀況、營(yíng)養(yǎng)狀況以及機(jī)體炎癥的綜合指標(biāo)，有望成為不同病理類型、不同TNM分期、不同治療模式肺癌患者預(yù)后的一個(gè)新的預(yù)測(cè)指標(biāo)，但目前以回顧性研究為主，亟待更多前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。