李潔 張勇 張?jiān)?張娟 周合冰

作者單位：101149 北京 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院血液科

淋巴瘤是一類(lèi)異質(zhì)性血液系統(tǒng)惡性腫瘤，分為霍奇金淋巴瘤（Hodgkin's lymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL）。在過(guò)去十年中，新型單克隆抗體、抗體-藥物偶聯(lián)物、小分子抑制劑和免疫療法在包括淋巴瘤在內(nèi)的多種惡性腫瘤中迅猛發(fā)展，為淋巴瘤等惡性腫瘤的治療提供了更多選擇。CD30是腫瘤壞死因子受體（tumor necrosis factor receptor，TNFR）超家族的105～120 kDa Ⅰ型跨膜受體，最初發(fā)現(xiàn)于1982年，作為Ki-1抗體的抗原結(jié)合于 HL 中的 Reed-Sternberg（RS）細(xì)胞[1-2]。CD30在10%～20%的B細(xì)胞淋巴瘤和30%的T淋巴瘤中表達(dá)，其中HL和系統(tǒng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma，ALCL）是最常見(jiàn)的CD30陽(yáng)性淋巴瘤[1-2]。其他淋巴瘤包括彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）、濾泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，F(xiàn)L）、原發(fā)性皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤（primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma，PC-ALCL）也表達(dá) CD30[2-3]。維布妥昔單抗（Brentuximab vedotin，BV）是一種抗體-藥物偶聯(lián)物，是由靶向CD30的單克隆抗體Brentuximab和微管破壞劑單甲基奧瑞他汀E（monomethyl auristatin E，MMAE）通過(guò)一種蛋白酶敏感的交聯(lián)劑偶聯(lián)而成，BV在血液中保持穩(wěn)定，但經(jīng)內(nèi)吞進(jìn)入表達(dá)CD30的細(xì)胞后，可以釋放MMAE并殺死靶細(xì)胞[4-5]。本文將針對(duì)BV在淋巴瘤中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 BV與HL

1.1 BV在初治HL中的應(yīng)用

HL的特征是炎癥背景中表達(dá)CD30的Reed-Sternberg細(xì)胞。BV的療效在一項(xiàng)針對(duì)45例CD30陽(yáng)性淋巴瘤患者的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中首次發(fā)現(xiàn)，其中32例HL患者中 ORR 為 56%，34%（11/32）患者達(dá) CR[6]。ECHELON-1臨床試驗(yàn)[7]中初治Ⅲ或Ⅳ期經(jīng)典HL患者隨機(jī)分配接受最多6個(gè)周期的A+AVD（BV+多柔比星+長(zhǎng)春堿+達(dá)卡巴嗪，664例）或ABVD（多柔比星+博來(lái)霉素+長(zhǎng)春堿+達(dá)卡巴嗪，670例）治療，經(jīng)過(guò)2個(gè)周期治療后行中期PET-CT，結(jié)果小于60歲且中期PET-CT陰性患者中A+AVD組（n=512）與ABVD組（n=489）的3年P(guān)FS率分別為87.2%和81.0%，小于60歲且中期PET-CT陽(yáng)性患者中A+AVD組（n=51）和ABVD組（n=5）的3年P(guān)FS率分別為69.2%和54.7%；總體A+AVD組的6年OS率高于ABVD組[93.9%（95%CI：91.6～95.5）vs89.4%（95%CI：86.6～91.7）]，2年P(guān)FS率也較ABVD組長(zhǎng)（82.1%vs77.2%，HR=0.77，P=0.04），且A+AVD組中死亡患者絕大多數(shù)（77.8%，7/9）與中性粒細(xì)胞減少相關(guān)；此外與ABVD組相比，A+AVD組接受后續(xù)治療（包括移植）的患者更少，報(bào)告的繼發(fā)性腫瘤患者也更少（32例vs23例）。由此可見(jiàn)，A+AVD方案在擬治療人群中的獲益可能與疾病分期和預(yù)后危險(xiǎn)因素?zé)o關(guān)，與ABVD方案相比，A+AVD方案在Ⅲ/Ⅳ期HL一線(xiàn)治療中提供了更持久的療效，A+AVD方案患者不論中期PET-CT狀態(tài)如何均優(yōu)于ABVD方案。對(duì)于＞60歲初治HL患者，一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)也驗(yàn)證了BV單藥治療的療效，27例患者接受了中位8個(gè)周期的BV治療，26例可評(píng)估療效的患者ORR為92%（19例達(dá)CR，5例達(dá)PR），中位PFS為10.5個(gè)月，11例達(dá)CR患者中位PFS為11.8個(gè)月[8]。該研究還發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于常規(guī)化療，BV單藥治療骨髓抑制和肺毒性的發(fā)生率也明顯降低，最常見(jiàn)的不良事件是感覺(jué)神經(jīng)病變，其在78%（21/27）患者中出現(xiàn)，其中26%（7/27）的患者為3級(jí)，其次也有44%（12/27）的患者出現(xiàn)疲勞和惡心不良反應(yīng)[8]。該研究結(jié)果也確立了BV作為老年合并癥HL患者可耐受的一線(xiàn)治療選擇。

1.2 BV在HL中的鞏固治療

在一項(xiàng)關(guān)于HL患者自體造血干細(xì)胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，ASCT）后的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，BV作為102例患者移植后的鞏固治療，ORR為75%（35例達(dá)CR，41例達(dá)PR），94%（96/102）的患者腫瘤病灶縮小，34%（35/102）的患者達(dá) CR[9]。PARK 等[10]一項(xiàng)關(guān)于 ABVD 方案序貫 BV鞏固治療的單臂Ⅱ期開(kāi)放多中心研究中，40例患者接受2～6個(gè)周期ABVD后序貫6個(gè)周期BV，ABVD+BV治療后，95%的可評(píng)估患者達(dá)到PET-CT陰性狀態(tài)從而有效地避免放療并獲得持續(xù)緩解；在意向治療患者群體中，3年P(guān)FS率為92%，OS率為97%。因此認(rèn)為，早期序貫BV治療可以減少放療和常規(guī)化療藥物的使用，同時(shí)在非巨塊型HL的風(fēng)險(xiǎn)分層患者中可獲得良好的生存結(jié)局。但BV鞏固的額外成本和額外時(shí)間能否成為減少ABVD化療而增加PFS的理由，尚待權(quán)衡。

1.3 BV在復(fù)發(fā)/難治HL中的應(yīng)用

一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究驗(yàn)證了BV作為ASCT前挽救治療的療效，該研究入組了37例一線(xiàn)化療后復(fù)發(fā)/難治HL患者并接受BV治療，達(dá)到CR的患者行ASCT，未達(dá)到CR的23例患者經(jīng)過(guò)PET-CT評(píng)估后再次聯(lián)合化療仍有15例能完成ASCT；所有接受ASCT患者的2年P(guān)FS率為66.8%，僅接受BV治療的患者2年P(guān)FS率為77%；ASCT后進(jìn)行BV維持治療的患者，2年P(guān)FS率和OS率分別為67.75%和87.61%，最常見(jiàn)的不良事件是中性粒細(xì)胞減少癥（27%）和周?chē)窠?jīng)病變（21%），21.3%出現(xiàn)3級(jí)或4級(jí)周?chē)窠?jīng)毒性，12例患者因不良事件中止BV治療[11]。由此證實(shí)了復(fù)發(fā)/難治HL患者亦可從BV挽救治療及鞏固維持治療中獲益，從而使患者避免使用毒性較大的化療方案。

2 BV與外周T細(xì)胞淋巴瘤

外周T細(xì)胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphomas，PTCL）是一組存在異質(zhì)性的侵襲性NHL，最常見(jiàn)的PTCL包括外周T細(xì)胞淋巴瘤非特指型（peripheral T-cell lymphoma，not otherwise specified，PTCL-NOS）、血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤（angioimmunoblastic T-cell lymphoma，AITL）以及間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）陽(yáng)性ALCL和ALK陰性ALCL。PTCL具有不同程度的CD30表達(dá)，且一線(xiàn)化療的緩解率低，復(fù)發(fā)時(shí)預(yù)后不佳。

2.1 BV在PTCL中的應(yīng)用

早期一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)評(píng)估了BV在復(fù)發(fā)CD30陽(yáng)性PTCL中的作用，35例患者（包括13例AITL患者和22例PTCL-NOS患者）接受BV治療，結(jié)果ORR為41%，疾病控制率為59%；AITL患者ORR為54%，PTCL-NOS患者ORR為33%，BV均表現(xiàn)出良好的耐受性，但該研究尚缺乏在其他PTCL類(lèi)型中的研究結(jié)果[12]。ECHELON-2研究系統(tǒng)性探索了BV在初發(fā)及復(fù)發(fā)PTCL中的療效，該研究納入452例初治CD30陽(yáng)性PTCL患者，隨機(jī)分配至A+CHP組（BV+環(huán)磷酰胺+阿霉素+潑尼松）或CHOP組（環(huán)磷酰胺+阿霉素+長(zhǎng)春新堿+潑尼松），A+CHP組與CHOP組患者的中位PFS分別為48.2個(gè)月和20.8個(gè)月（P=0.011）；在不良事件方面，兩組間發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少和周?chē)窠?jīng)病變的發(fā)生率和嚴(yán)重程度均相當(dāng)[13]。ECHELON-2研究隨訪5年，A+CHP組和CHOP組5年P(guān)FS率分別為51.4%（95%CI：42.8%～59.4%）和43.0%（95%CI：35.8%～50.0%），5年 OS率分別為 70.1%（95%CI：63.3%～75.9%）和61.0%（95%CI：54.0%～67.3%）；在復(fù)發(fā)并隨后接受BV治療的患者中，A+CHP后BV再治療的ORR為59.0%（17/29），CHOP后接受BV再治療的ORR為 50.0%（27/54）[14]。亞組分析中，系統(tǒng)性ALCL患者采用A+CHP與CHOP方案的5年P(guān)FS率分別為60.6%和48.4%；在 AITL患者中，A+CHP與CHOP方案5年P(guān)FS率分別為26.6%和48.1%；在PTCL-NOS患者中，A+CHP組5年P(guān)FS率為26.5%，CHOP組為25.7%[14]。除國(guó)際預(yù)后指數(shù)（international prognostic index，IPI）評(píng)分較低（＜2分）的ALK陽(yáng)性ALCL外，PTCL均為預(yù)后較差的侵襲性腫瘤，既往在CHOP或CHOP類(lèi)似治療方案的基礎(chǔ)上增加單一藥物的研究并未顯示出明顯獲益[15]。對(duì)于PTCL患者而言，ECHELON-2研究顯示A+CHP方案可以實(shí)現(xiàn)更高的PFS和OS，而且不會(huì)增加毒性反應(yīng)。5年的隨訪研究也證實(shí)了A+CHP方案在PFS和OS方面優(yōu)于CHOP方案，對(duì)于復(fù)發(fā)患者BV再治療仍然是可行的選擇。但是由于ECHELON-2研究納入患者中約75%為系統(tǒng)性ALCL亞型，因此A+CHP方案在其他亞型中的療效統(tǒng)計(jì)學(xué)效力不足；此外，對(duì)于CD30低表達(dá)或表達(dá)缺失的患者，ECHELON-2研究尚缺乏A+CHP療效的結(jié)果。

2.2 BV在ALCL中的應(yīng)用

ALCL是PTCL的一種重要亞型，是最常見(jiàn)的CD30陽(yáng)性NHL，約占成人所有NHL的3%，可分類(lèi)為ALK陽(yáng)性ALCL、ALK陰性ALCL、原發(fā)性皮膚ALCL和乳房植入物相關(guān)ALCL[16]。

在初治ALCL方面，在一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，39例初診PTCL患者（包括32例ALCL患者，其中ALK陽(yáng)性ALCL 6例，ALK陰性ALCL 26例）被隨機(jī)分配接受序貫治療或聯(lián)合治療，序貫治療為2個(gè)周期BV后行6個(gè)周期CHOP治療，聯(lián)合治療采用6個(gè)周期BV+CHP（環(huán)磷酰胺+阿霉素+潑尼松）；兩組中所有治療有反應(yīng)的患者均接受8～10個(gè)周期BV單藥維持治療，結(jié)果顯示，在ALCL患者中聯(lián)合治療的療效優(yōu)于序貫治療，其中序貫治療的ORR為85%（11/13），CR率為62%（8/13）；聯(lián)合治療的ORR為100%（19/19），CR率為84%（16/19）[17]。此外，由于BV+CHP的安全性?xún)?yōu)于蒽環(huán)類(lèi)治療后的鞏固性干細(xì)胞移植，因此對(duì)于不能耐受干細(xì)胞移植的患者，BV治療為可供選擇的方案。

在復(fù)發(fā)/難治ALCL方面，BV早期臨床試驗(yàn)顯示，復(fù)發(fā)ALCL患者對(duì)BV的ORR為17%（7/41）[18]。在一項(xiàng)有關(guān)復(fù)發(fā)/難治ALCL的Ⅱ期臨床研究中，58例復(fù)發(fā)/難治ALCL患者（包括16例ALK陽(yáng)性患者和42例ALK陰性患者）接受BV單藥治療（每3周1次，1.8 mg/kg，最多16個(gè)周期），BV的ORR為86%（50/58），其中38例患者達(dá)CR，且CR患者的中位緩解持續(xù)時(shí)間（duration of relief，DOR）為13.2個(gè)月，4年OS率為64%；亞組分析顯示ALK陰性患者（ORR為88%，CR率為52%）與ALK陽(yáng)性患者（ORR為81%，CR率為69%）的ORR和CR率相當(dāng)；所有反應(yīng)患者的中位DOR為12.6個(gè)月[19]。該研究的5年隨訪結(jié)果顯示所有入組患者的PFS均大于40個(gè)月，且均未達(dá)到中位OS；33例患者發(fā)生周?chē)窠?jīng)病變，91%患者在最后一次評(píng)估中周?chē)窠?jīng)病變得到了緩解或改善，這一結(jié)果為選擇單藥BV治療提供了依據(jù)[20]?；谝陨涎芯拷Y(jié)果，未來(lái)或可進(jìn)一步探索BV與其他靶向治療結(jié)合，從而減少或消除常規(guī)化療，并將BV納入到毒性更小、更有效的治療方案中。但以上研究納入樣本量仍有限，尚需開(kāi)展大規(guī)模研究驗(yàn)證。

3 BV與皮膚T細(xì)胞淋巴瘤

BV已被評(píng)估可用于治療皮膚T細(xì)胞淋巴瘤（cutaneous T cell lymphoma，CTCL）。PC-ALCL和淋巴樣丘疹瘤?。╨ymphoid papulomatosis，LyP）以CD30表達(dá)為特征，較常見(jiàn)的蕈樣肉芽腫（mycosis fungoides，MF）也表達(dá)CD30，尤其是在大細(xì)胞轉(zhuǎn)化的情況下。一項(xiàng)采用BV治療CD30陽(yáng)性MF、PC-ALCL和LyP的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，所有患者均接受8個(gè)周期的BV治療，臨床癥狀有持續(xù)改善的患者最多可再接受8個(gè)額外周期BV治療，結(jié)果所有患者的ORR為70%，MF患者ORR為54%，而LyP和PC-ALCL患者的ORR均高達(dá)100%[21]。該研究進(jìn)一步根據(jù)CD30表達(dá)情況，將MF患者分為CD30低表達(dá)（1%～10%）組、中表達(dá)（10%～50%）組和高表達(dá)（＞50%）組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)3組患者的ORR差異并不明顯，分別為50%、54%和50%[21]。值得注意的是，該研究大多數(shù)患者臨床分期較晚，研究中70%的總有效率反映了BV在這些侵襲性、難治性患者中的治療潛力。此外，該研究對(duì)腫瘤微環(huán)境的探索表明BV除了靶向惡性T淋巴細(xì)胞外，還可能靶向巨噬細(xì)胞并破壞其腫瘤促進(jìn)功能。這些CD30共表達(dá)的巨噬細(xì)胞可能通過(guò)相互作用促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的死亡，說(shuō)明微環(huán)境在影響B(tài)V治療療效中可能具有潛在作用，值得進(jìn)一步探索。

一項(xiàng)國(guó)際隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)[22]比較了BV與先前接受標(biāo)準(zhǔn)治療（甲氨蝶呤或貝沙羅汀）的CD30陽(yáng)性CTCL患者，主要研究終點(diǎn)為ORR4，即獲得持續(xù)至少4個(gè)月的客觀緩解患者百分比。該研究顯示BV優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療，ORR4分別為56.3%（36/64）和12.5%（8/64），其他關(guān)鍵次要研究終點(diǎn)結(jié)果也支持BV優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療，包括中位PFS（16.7個(gè)月vs3.5個(gè)月）和不良反應(yīng)，其中BV組41%的患者報(bào)告了3～4級(jí)不良反應(yīng)，而標(biāo)準(zhǔn)治療組47%的患者報(bào)告了3～4級(jí)不良反應(yīng)，常見(jiàn)不良反應(yīng)為周?chē)窠?jīng)病變、惡心、乏力等[22]。該研究表明在治療復(fù)發(fā)或難治性CD30陽(yáng)性CTCL方面，BV療效優(yōu)于甲氨蝶呤或貝沙羅汀。

4 BV與B細(xì)胞NHL

B細(xì)胞NHL也可表達(dá)CD30，目前也有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)探索了BV在B細(xì)胞NHL中的治療療效。一項(xiàng)基于加拿大人群的研究探討了386例接受R-CHOP化療的免疫功能正常的新發(fā)DLBCL患者的CD30表達(dá)特征，其中25%（95/386）的患者活檢標(biāo)本中有CD30陽(yáng)性淋巴瘤細(xì)胞表達(dá)[23]。一項(xiàng)針對(duì)DLBCL的Meta分析顯示CD30表達(dá)與結(jié)外受累部位少，Ann Arbor分期Ⅲ/Ⅳ期，非GCB類(lèi)型，缺乏MYC和BCL2易位以及ECOG分值低相關(guān)[24]。

在初治B細(xì)胞NHL方面，一項(xiàng)多中心、Ⅰ/Ⅱ期研究采用6個(gè)周期的BV聯(lián)合R-CHP（利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+阿霉素+潑尼松）方案治療31例CD30陽(yáng)性B細(xì)胞NHL患者，結(jié)果均未見(jiàn)治療相關(guān)死亡病例，29例可評(píng)估患者ORR為100%，86%（25/29）的患者在治療結(jié)束時(shí)達(dá)到CR，52%（15/29）的患者治療結(jié)束后行鞏固放療，2年P(guān)FS和OS分別為85%和100%[25]。以上研究說(shuō)明BV聯(lián)合R-CHP伴或不伴鞏固放療是治療CD30陽(yáng)性B細(xì)胞NHL可行的一線(xiàn)方案，后續(xù)值得進(jìn)一步探索原發(fā)性縱隔B細(xì)胞淋巴瘤患者全身化療后達(dá)到CR能否從鞏固放療中獲益。

在復(fù)發(fā)/難治B細(xì)胞NHL方面，一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究[26]評(píng)估了BV單藥治療CD30陰性表達(dá)復(fù)發(fā)/難治DLBCL患者的療效，該研究共納入52例患者，結(jié)果ORR為31%，其中CD30表達(dá)大于1%的DLBCL患者可獲得更高的ORR以及生存期，由此認(rèn)為，在DLBCL中，BV抗腫瘤活性與CD30表達(dá)有關(guān)，而其他因素可能會(huì)有助于其發(fā)揮抗腫瘤活性，如微環(huán)境中的非腫瘤細(xì)胞表達(dá)可能通過(guò)旁觀者效應(yīng)和（或）抗腫瘤免疫作用有助于發(fā)揮BV的活性。在另一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究[27]中，復(fù)發(fā)/難治性CD30陽(yáng)性DLBCL患者分別以BV單藥或與利妥昔單抗聯(lián)合使用，對(duì)48例CD30陽(yáng)性DLBCL患者的中期分析顯示，BV單藥的ORR為44%，BV與利妥昔單抗聯(lián)合的耐受性更好，ORR為46%。但是該研究中BV抗腫瘤活性與CD30表達(dá)水平無(wú)顯著相關(guān)，因此BV活性與CD30表達(dá)對(duì)治療療效的影響尚需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

5 小結(jié)

BV作為一種靶向CD30的抗體-藥物偶聯(lián)物是淋巴瘤治療的一項(xiàng)重要進(jìn)展，已顯示出高反應(yīng)和可控的毒性。CD30陰性淋巴瘤患者對(duì)BV也有一定反應(yīng)，這可能與隱蔽的CD30表達(dá)而未能被Ber-H2表位抗體檢測(cè)到有關(guān)。BV在不同血液系統(tǒng)腫瘤中的治療地位、藥物聯(lián)用方案以及藥物不良反應(yīng)等問(wèn)題值得進(jìn)一步研究；此外，新型CD30抗體-藥物偶聯(lián)物如抗CD30-LDM、抗CD30-MCC-DM1等新藥的開(kāi)發(fā)也有望為淋巴瘤患者提供更多的治療選擇。