朱小瓊 劉文斌 趙沛 林劍生 王瑞華 余紅平 趙存喜 曹廣文

作者單位：230032 合肥 1安徽醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院營(yíng)養(yǎng)與食品衛(wèi)生學(xué)系；200433 上海 2海軍軍醫(yī)大學(xué)海醫(yī)系流行病學(xué)教研室；530021 南寧 3廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院；510632 廣州 4暨南大學(xué)流行病學(xué)教研室

原發(fā)性肝癌是全球第六大新發(fā)惡性腫瘤，也是癌癥死亡的第三大原因[1]。原發(fā)性肝癌包括肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）和肝內(nèi)膽管癌以及其他少見(jiàn)類(lèi)型[1]。在我國(guó)87.5%的HCC患者可能是由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）慢性感染導(dǎo)致[2]。HBV主要通過(guò)誘導(dǎo)宿主基因突變、改變信號(hào)通路和病毒蛋白與宿主蛋白相互作用等途徑引發(fā)HCC[3-6]。能量代謝模式的重塑是癌變的重要環(huán)節(jié)，而線粒體是有氧氧化呼吸的核心細(xì)胞器，在代謝模式由有氧氧化呼吸為主轉(zhuǎn)化為有氧糖酵解為主的過(guò)程中，線粒體功能如何重塑尚未知。目前大量研究提示，HBV與線粒體的相互作用及HBV引發(fā)的能量代謝改變對(duì)HCC發(fā)生發(fā)展的影響不容忽視[7-8]。本文就HBV與線粒體的相互作用及其對(duì)HCC進(jìn)化影響的研究進(jìn)展作一綜述。

1 HBV和線粒體的基本結(jié)構(gòu)

HBV是一種部分雙鏈DNA反轉(zhuǎn)錄病毒，包含1個(gè)3.2 kb的基因組，被二十面體核衣殼和包膜包裹。進(jìn)入宿主細(xì)胞后，HBV通過(guò)pgRNA（pre-genomic RNA）反轉(zhuǎn)錄出病毒基因組DNA。HBV基因組編碼4個(gè)重疊的開(kāi)放閱讀框，分別為preS-S、preC-C、P和X，這4個(gè)基因組編碼7種不同的蛋白質(zhì)，這些蛋白包括HBsAg（分為大、中、小3種形式）、HBcAg、HBeAg、HBV聚合酶和HBV X蛋白（HBV X protein，HBx）[9]。

線粒體由外膜、膜間隙、內(nèi)膜和基質(zhì)等4個(gè)部分組成。線粒體外膜上的電壓依賴(lài)性陰離子通道（voltagedependent anion channel，VDAC）控制外 膜 的滲透性[10]。線粒體抗病毒信號(hào)蛋白（mitochondrial antiviral signaling protein，MAVS）定位在線粒體外膜上，在先天免疫信號(hào)調(diào)控中發(fā)揮重要作用[11]。線粒體內(nèi)膜折疊成嵴以增大內(nèi)膜表面積，內(nèi)附細(xì)胞色素氧化酶參與氧化磷酸化反應(yīng)并控制線粒體的分裂和融合。線粒體基質(zhì)含有參與三羧酸循環(huán)、脂肪酸氧化等生化反應(yīng)的酶、線粒體 DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）、RNA、核糖體等。mtDNA是16.6 kb的雙鏈圓形DNA，編碼22個(gè)轉(zhuǎn)移RNA、2個(gè)核糖體RNA和13個(gè)組成呼吸酶復(fù)合物的基因[12]。mtDNA還包含1個(gè)非編碼區(qū)域稱(chēng)為D-loop區(qū)，可控制mtDNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄[13]。線粒體相關(guān)蛋白主要由核DNA編碼并從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到線粒體中發(fā)揮功能。

2 HBV引起的能量代謝改變?yōu)镠CC生長(zhǎng)提供適宜的能量環(huán)境

腫瘤細(xì)胞的能量供應(yīng)遵循Warburg效應(yīng)，即在氧含量正常的情況下，腫瘤細(xì)胞仍主要通過(guò)糖酵解供能[14]。線粒體是能量代謝的主要場(chǎng)所，關(guān)鍵代謝酶的表達(dá)調(diào)控可決定代謝反應(yīng)的速度和方向?，F(xiàn)有證據(jù)顯示，HBV可上調(diào)己糖激酶（hexokinase，HK）、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase，G6PD）和煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶（nicotinamide phosphoribosyl transferase，NAMPT）的表達(dá)，還可下調(diào)丙酮酸激酶（pyruvate kinase isoform，PK）M2亞型活性，從而影響代謝模式，使細(xì)胞的能量供應(yīng)逐漸向Warburg效應(yīng)方向轉(zhuǎn)變，為HCC的生長(zhǎng)提供適宜的能量環(huán)境[15-19]。HK負(fù)責(zé)將進(jìn)入細(xì)胞的葡萄糖不可逆地轉(zhuǎn)化為葡萄糖-6-磷酸，這也是葡萄糖進(jìn)入糖酵解途徑的第一步。HK有HK1、HK2、HK3、HK4四種亞型。HK4在正常肝臟中高表達(dá)，而HK2在HCC中高表達(dá)[20]。感染HBV的細(xì)胞，HK2表達(dá)上調(diào)，其葡萄糖攝取能力增強(qiáng)[15]。糖酵解的最后一步由PK介導(dǎo)，而PK有PKL、PKR、PKM1和PKM2四種亞型。PK催化一個(gè)磷酸基從磷酸烯醇式丙酮酸轉(zhuǎn)移到腺嘌呤核苷二磷酸，并產(chǎn)生丙酮酸和腺嘌呤核苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）。親和純化實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，HBsAg可與PKM2結(jié)合從而降低其活性[18]。但HBsAg能否在生理?xiàng)l件下通過(guò)與PKM2結(jié)合從而改變代謝途徑仍未知。PKM2在HCC代謝改變和腫瘤發(fā)生中的作用也尚存爭(zhēng)議。多項(xiàng)研究顯示，HCC和肝硬化患者中PKM2的表達(dá)水平上調(diào)，PKM2激酶活性也增強(qiáng)，且與不良預(yù)后相關(guān)[21-22]。但是，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，PKM2敲除小鼠存在代謝失衡，包括高血糖、高胰島素血癥和肝脂肪變性，且最終會(huì)導(dǎo)致HCC的發(fā)生[23]。G6PD是磷酸戊糖途徑中的第一個(gè)限速酶，可將葡萄糖-6-磷酸轉(zhuǎn)化為6-磷酸葡萄糖內(nèi)酯。有研究報(bào)道，G6PD在HCC組織中表達(dá)升高且與總生存率降低有關(guān)[24]。YIN等[25]研究顯示，G6PD表達(dá)升高增強(qiáng)了HCC細(xì)胞對(duì)奧沙利鉑的耐藥性，這與分化抑制蛋白1（inhibitor of differentiation 1，Id1）激活磷酸戊糖途徑有關(guān)。此外，缺氧條件下，G6PD的翻譯后修飾（糖基化作用）可誘導(dǎo)G6PD表達(dá)，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，并將磷酸戊糖途徑與己糖胺生物合成途徑連接起來(lái)[26]。HBx通過(guò)與轉(zhuǎn)錄因子NF-E2相關(guān)因子2（Nf-E2 related factor-2，Nrf2）的抑制劑Keap1結(jié)合，導(dǎo)致Nrf2活化，從而增強(qiáng)G6PD的轉(zhuǎn)錄，上調(diào)G6PD表達(dá)[16]。NAMPT是一種參與煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide+，NAD+）生物合成的關(guān)鍵限速酶。NAMPT在乳腺癌、肺癌和前列腺癌中表達(dá)上調(diào)[27-28]。由于腫瘤細(xì)胞對(duì)NAD+的高需求，抑制NAMPT表達(dá)可以顯著抑制腫瘤細(xì)胞增殖。目前研究顯示，特異性NAMPT抑制劑FK866、STF-118804分別在胃癌、HCC以及胰腺癌中表現(xiàn)出抗癌活性[29-31]。在HCC細(xì)胞中，F(xiàn)K866通過(guò)抑制NAMPT表達(dá)顯著降低細(xì)胞中NAD+和ATP含量，從而抑制HCC細(xì)胞侵襲與轉(zhuǎn)移[31]。HBV也可增強(qiáng)NAMPT的表達(dá)，而NAMPT的激活又反向促進(jìn)HBV復(fù)制[17]。因此，HBV可能通過(guò)增強(qiáng)NAMPT的表達(dá)從而促進(jìn)HCC細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移。

轉(zhuǎn)錄組學(xué)和代謝組學(xué)研究顯示，HBV感染會(huì)引起廣泛的代謝圖譜改變，顯著促進(jìn)糖酵解、磷酸戊糖和核苷酸生物合成等代謝途徑中代謝物的合成[32]。HCC中下調(diào)的代謝基因主要為參與脂肪酸和氨基酸代謝的相關(guān)基因，上調(diào)的代謝基因包括參與糖酵解、磷酸戊糖和核苷酸生物合成等代謝途徑相關(guān)基因[33]。此外，不同的代謝亞型還與HCC患者的預(yù)后有關(guān)，其中參與碳水化合物和核苷酸代謝基因表達(dá)上調(diào)以及參與脂質(zhì)代謝基因表達(dá)下調(diào)與HCC患者的預(yù)后不良有關(guān)[34]。單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序分析顯示，HCC組織樣本中惡性細(xì)胞群顯示出線粒體功能障礙，且這些缺陷可導(dǎo)致線粒體應(yīng)激，乳酸過(guò)度產(chǎn)生和較差的生存結(jié)局[35]。綜上，結(jié)合HBV調(diào)控的關(guān)鍵代謝酶所在的代謝途徑中的轉(zhuǎn)變，可以發(fā)現(xiàn)HBV誘導(dǎo)的代謝轉(zhuǎn)變與HCC的優(yōu)勢(shì)代謝方式高度一致。腫瘤細(xì)胞和病毒生長(zhǎng)及復(fù)制過(guò)程中需要大量的ATP和核苷酸，HBV通過(guò)上調(diào)糖酵解、磷酸戊糖和核苷酸等代謝途徑滿(mǎn)足腫瘤快速增殖所需的能量微環(huán)境，為HCC的生長(zhǎng)提供適宜環(huán)境，且會(huì)增加HCC惡性增殖和不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)。

3 HBV通過(guò)調(diào)控線粒體自噬減少HCC細(xì)胞凋亡

線粒體自噬是一種選擇性降解過(guò)程，能清除受損線粒體以維持其穩(wěn)態(tài)。線粒體動(dòng)力學(xué)是線粒體通過(guò)不斷的分裂和融合，維持線粒體形態(tài)、分布和數(shù)量的一種動(dòng)態(tài)變化。線粒體自噬與線粒體動(dòng)力學(xué)相互調(diào)控，共同維持線粒體質(zhì)量平衡[36]。介導(dǎo)線粒體自噬的經(jīng)典信號(hào)通路主要有兩條，分別為PINK1/Parkin信號(hào)通路和線粒體受體依賴(lài)信號(hào)通路，其中BNIP3、BNIP3L以及FUNDC1作為定位于線粒體外膜上的受體信號(hào)，通過(guò)與LC3結(jié)合啟動(dòng)線粒體自噬[37]。HBx在這兩條線粒體自噬信號(hào)通路中均發(fā)揮重要作用。有研究顯示，HBx通過(guò)上調(diào)動(dòng)力相關(guān)蛋白1（dynaminrelated protein 1，Drp1）誘導(dǎo)線粒體動(dòng)力學(xué)的融合-分裂平衡傾向于分裂轉(zhuǎn)變，促進(jìn)PINK1/Parkin信號(hào)介導(dǎo)的線粒體自噬過(guò)程，選擇性清除受損線粒體，以維持HBV感染細(xì)胞中的線粒體穩(wěn)態(tài)[38]。CHI等[39]報(bào)道，甲狀腺激素保護(hù)肝細(xì)胞免受HBx的癌變誘導(dǎo)也是通過(guò)激活PINK1/Parkin信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)，但是與上述文獻(xiàn)不同的是，甲狀腺激素是靶向清除肝細(xì)胞中存在HBx蛋白的線粒體，從而保護(hù)肝細(xì)胞免受HBx在癌變誘導(dǎo)中的關(guān)鍵作用。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在剝奪了葡萄糖、丙酮酸、氨基酸和谷氨酰胺等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的培養(yǎng)環(huán)境中，HBx通過(guò)下調(diào)LONP1提高PINK1/Parkin信號(hào)通路介導(dǎo)的線粒體自噬而減弱HCC細(xì)胞凋亡[40]。此外，HBx還可通過(guò)缺氧誘導(dǎo)因子-1α誘導(dǎo)BNIP3L介導(dǎo)的線粒體自噬[41]。

總之，以上研究表明，兩條介導(dǎo)線粒體自噬的經(jīng)典通路均受HBx調(diào)節(jié)，在病毒入侵、營(yíng)養(yǎng)缺乏、缺氧等危害環(huán)境中，機(jī)體通過(guò)誘導(dǎo)線粒體自噬維持線粒體質(zhì)量平衡。HBV通過(guò)調(diào)控線粒體自噬，保持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，減少HBV感染細(xì)胞和HCC細(xì)胞凋亡。HBV對(duì)線粒體自噬的調(diào)控路徑見(jiàn)圖1。

圖1 HBx對(duì)線粒體自噬的調(diào)節(jié)途徑Fig.1 The regulatory pathway of HBx on mitophagy

4 HBV通過(guò)調(diào)控線粒體膜電位反向激活HBV DNA復(fù)制

線粒體呼吸鏈位于線粒體內(nèi)膜上，由5個(gè)復(fù)合物組成，電子通過(guò)這些呼吸酶?jìng)鬟f[42]。電子轉(zhuǎn)移釋放的能量被用來(lái)泵送質(zhì)子穿過(guò)線粒體內(nèi)膜，從而建立一個(gè)電化學(xué)梯度并產(chǎn)生ATP，即線粒體膜電位。目前線粒體膜電位的降低已被證明對(duì)多種病理生理?xiàng)l件有影響，特別是細(xì)胞凋亡[43]。機(jī)體應(yīng)對(duì)外來(lái)病原微生物和自身?yè)p傷時(shí)會(huì)引發(fā)炎癥反應(yīng)，這些炎癥相關(guān)因子也會(huì)對(duì)線粒體膜電位產(chǎn)生影響。研究顯示，炎癥因子在HBV誘導(dǎo)的線粒體膜電位改變中發(fā)揮雙重作用，一方面，HBx與VDAC結(jié)合共定位于線粒體中，破壞氧化磷酸化進(jìn)程，抑制ATP的產(chǎn)生從而使活性氧簇水平升高，進(jìn)而激活STAT-3而造成線粒體跨膜電位降低[44-46]；另一方面，HBx通過(guò)激活NF-κB抑制HBx誘導(dǎo)的線粒體膜電位降低[47]。但是，目前有關(guān)HBV對(duì)線粒體膜電位影響的機(jī)制研究仍有限，炎癥因子在此過(guò)程中發(fā)揮的最終作用或不同情形下的調(diào)控機(jī)制仍需深入研究。

HBx還可以通過(guò)增強(qiáng)Bax蛋白向線粒體的易位，進(jìn)而誘導(dǎo)線粒體膜電位的喪失而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[48]。但是，HBx定位于細(xì)胞色素C氧化酶Ⅲ時(shí)不會(huì)造成線粒體膜電位的改變[49]。此外，HBx還會(huì)通過(guò)誘導(dǎo)線粒體膜通透性的轉(zhuǎn)變，使鈣離子從線粒體釋放到細(xì)胞質(zhì)，激活細(xì)胞質(zhì)鈣依賴(lài)的酪氨酸激酶，并最終激活HBV DNA的復(fù)制[50]。以上研究表明，HBx不僅可以通過(guò)線粒體相關(guān)蛋白誘導(dǎo)線粒體膜電位的轉(zhuǎn)變，還可以反向激活HBV自身復(fù)制（HBx對(duì)線粒體膜電位的調(diào)節(jié)途徑見(jiàn)圖2）。既往研究已證實(shí)，HBV慢性感染是HCC發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，而抑制線粒體膜上的鈣信號(hào)傳導(dǎo)可阻斷HBV DNA復(fù)制[50]。因此，線粒體膜或可成為HBV治療的靶點(diǎn)，這為預(yù)防HCC的發(fā)生提供了新的方向。

圖2 HBx對(duì)線粒體膜電位的調(diào)節(jié)途徑Fig.2 The regulatory pathway of HBx on mitochondrial membrane potential

5 HBV抑制線粒體天然免疫為HCC發(fā)生發(fā)展提供適宜的免疫微環(huán)境

MAVS在天然免疫中的調(diào)節(jié)機(jī)制取決于其細(xì)胞內(nèi)的不同定位。MAVS定位于線粒體外膜時(shí)，可以誘導(dǎo)干擾素（interferon，IFN）刺激基因穩(wěn)定表達(dá)[51-52]。有研究報(bào)道，天然免疫系統(tǒng)模式識(shí)別受體中Toll樣受體和RIG-I樣受體可識(shí)別入侵的病原體并將信號(hào)傳遞給MAVS，MAVS通過(guò)NF-κB和IRF3等信號(hào)傳遞分子，激活Ⅰ型和Ⅲ型IFN的表達(dá)，誘發(fā)細(xì)胞內(nèi)抗感染天然免疫反應(yīng)[53]。HBV也可以調(diào)節(jié)MAVS的表達(dá)而抑制抗病毒免疫反應(yīng)。WEI等[54]報(bào)道，HBx通過(guò)泛素化降解MAVS，使HBV-HCC組織中的MAVS蛋白表達(dá)下調(diào)。HBV的pgRNA可被RIG-I感知并激活MAVS介導(dǎo)的多種IFN合成，但未顯著誘導(dǎo)IFN-β[55]。pgRNA激活線粒體天然免疫的路徑見(jiàn)圖3。深入研究發(fā)現(xiàn)，HBV誘導(dǎo)的Parkin能招募線性泛素組裝復(fù)合體（linear ubiquitin assembly complex，LUBAC）進(jìn)入線粒體，通過(guò)LUBAC在MAVS上聚集無(wú)錨定的線性多泛素鏈，破壞MAVS信號(hào)體，減弱IRF3激活，從而阻斷IFN-β的合成[56]。WANG 等[57]報(bào)道，HBV聚合酶通過(guò)抑制TBK1和DDX3之間的相互作用來(lái)抑制RIG-I信號(hào)傳導(dǎo)并抑制IFN-β合成。值得注意的是，在以上研究中，Ⅰ型IFN的合成被顯著抑制，但Ⅲ型IFN表達(dá)是否受抑制仍未知。綜上可知，HBx不僅可以降低MAVS蛋白的表達(dá)，還能進(jìn)一步抑制天然免疫信號(hào)通路傳導(dǎo)。人體天然免疫在病原體和異常癌細(xì)胞識(shí)別和清除中發(fā)揮著重要作用，抑制免疫作用也是HCC發(fā)生中不可或缺的一環(huán)，因此HBV通過(guò)抑制線粒體天然免疫能為HCC的發(fā)生發(fā)展提供適宜的免疫微環(huán)境。

圖3 pgRNA在線粒體天然免疫中的激活路徑Fig.3 Activation pathway of pgRNA in mitochondrial innate immunity

6 線粒體基因組損傷對(duì)HCC進(jìn)化的影響

HCC及其配對(duì)正常組織的差異表達(dá)基因功能富集分析顯示，線粒體功能障礙與HCC發(fā)育顯著相關(guān)[58]。采用線粒體相關(guān)基因建立的預(yù)后預(yù)測(cè)模型不僅表現(xiàn)出良好的預(yù)后預(yù)測(cè)能力，而且還可用于預(yù)測(cè)HCC患者是否出現(xiàn)血管侵襲[59]。mtDNA突變?cè)谘装Y組織和癌癥組織中普遍存在，且主要集中在D-loop區(qū)。HBV-HCC組織中D-loop區(qū)突變的異質(zhì)性水平相比配對(duì)癌旁組織顯著升高，且D-loop區(qū)突變多的患者mtDNA拷貝數(shù)顯著降低，同時(shí)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加[60]。多項(xiàng)研究也顯示，慢性HBV感染者中外周血白細(xì)胞和血清mtDNA拷貝數(shù)低者罹患HCC的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[61-63]。這些研究顯示，HBV促進(jìn)D-loop區(qū)突變可能會(huì)減少mtDNA的復(fù)制并損害線粒體的正常功能，從而誘導(dǎo)HCC的發(fā)生，且增加HCC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。此外，HBV誘導(dǎo)的線粒體自噬還會(huì)使大量mtDNA從線粒體基質(zhì)釋放到細(xì)胞質(zhì)中，刺激巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)腫瘤壞死因子和白介素6等細(xì)胞因子，激活下游信號(hào)通路如JAK/STAT和NF-κB等，從而促進(jìn)肝細(xì)胞過(guò)度增殖，最終導(dǎo)致HCC發(fā)生[64]。線粒體功能障礙還能通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞核骨架聚集促進(jìn)肝癌轉(zhuǎn)移[65]。此外，線粒體代謝功能障礙可能還與HCC患者耐藥有關(guān)，由代謝引起的抗腫瘤藥物耐藥性通常由幾個(gè)糖酵解通路的關(guān)鍵蛋白介導(dǎo)，如HK2、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1和PKM2[66]。同時(shí)還有研究指出，線粒體氧化還原代謝可重塑HCC對(duì)索拉非尼的藥物反應(yīng)，線粒體生物發(fā)生減少是耐藥形成的重要環(huán)節(jié)之一[67]。因此認(rèn)為，線粒體功能障礙可能在HCC的發(fā)生、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和耐藥等方面均發(fā)揮重要的調(diào)控作用。

7 小結(jié)

目前研究顯示，HBV與線粒體相互作用并影響HCC進(jìn)化，其中HBV可能通過(guò)對(duì)關(guān)鍵代謝酶和代謝基因的表達(dá)調(diào)控，使細(xì)胞的能量代謝向Warburg效應(yīng)模式轉(zhuǎn)變；為了減少細(xì)胞凋亡，HBV通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體動(dòng)力學(xué)和線粒體自噬，維持線粒體質(zhì)量平衡；HBV還能通過(guò)降低線粒體抗病毒信號(hào)蛋白的表達(dá)從而抑制天然免疫，為HCC發(fā)生發(fā)展提供適宜的免疫微環(huán)境；HBV還會(huì)誘導(dǎo)廣泛的線粒體基因組損傷從而促進(jìn)HCC發(fā)展。然而關(guān)于HBV與線粒體相互作用及其對(duì)HCC進(jìn)化的影響，目前的研究結(jié)果也尚存在矛盾之處，未來(lái)值得進(jìn)一步深入研究闡明三者的關(guān)系。此外，鑒于代謝組學(xué)也廣泛應(yīng)用于抗腫瘤研究中，未來(lái)通過(guò)分析不同HCC進(jìn)展階段的差異代謝物，有望開(kāi)發(fā)HCC精確分型的代謝標(biāo)志物，同時(shí)由于HCC細(xì)胞中線粒體和代謝情況與正常細(xì)胞存在更顯著差異，因此靶向線粒體和代謝的藥物可能具有更好的特異性，未來(lái)可能成為HCC治療的新方向。