段元青 牛 惠 張新煥 付 燕

1. 山東第一醫(yī)科大學(xué)（山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院）研究生部，山東 濟(jì)南 250117；2. 泰安市婦幼保健院靜配中心，山東 泰安 271000；3. 山東第一醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東 泰安 271000；4. 山東第一醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院人事科，山東 泰安 271000

隨著經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展和生活水平的提高，全球青少年肥胖率持續(xù)上升［1］，已成為21世紀(jì)最嚴(yán)重的公共健康挑戰(zhàn)之一［2］。中國(guó)青少年肥胖的發(fā)病率也呈逐步上升的趨勢(shì)［3-4］。導(dǎo)致青少年肥胖的原因是多方面的，其中遺傳易感性已被證實(shí)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多遺傳標(biāo)記與肥胖有關(guān)［5］。此外，青少年的不健康生活方式［6］，如運(yùn)動(dòng)量減少、暴飲暴食、高糖高脂飲食、熬夜、吸煙、酗酒和吸毒等高風(fēng)險(xiǎn)行為都有可能導(dǎo)致青少年肥胖。

目前青少年肥胖主要采用節(jié)食、增加運(yùn)動(dòng)、藥物及手術(shù)等方式治療，但仍有相當(dāng)比例的肥胖患者治療無(wú)效，且以上治療多存在副作用和/或高成本及產(chǎn)生其他并發(fā)癥等缺點(diǎn)，從而使肥胖的預(yù)防和長(zhǎng)期治療異常艱難［7］。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)青少年肥胖與腸道菌群（gut microbiota， GM）組成有關(guān)［8］。因此通過(guò)調(diào)節(jié)GM預(yù)防和治療青少年肥胖或成為一種可行的潛在療法。本文將對(duì)GM及其代謝產(chǎn)物參與肥胖產(chǎn)生和發(fā)展過(guò)程、GM與青少年肥胖的臨床相關(guān)性、基于GM治療青少年肥胖的可能性作一綜述。

GM由細(xì)菌、病毒、寄生蟲(chóng)和真菌等微生物組成，這些微生物與宿主共同進(jìn)化，形成共生關(guān)系，以完成一些宿主無(wú)法獨(dú)立完成的功能［9］。近年來(lái)，GM被認(rèn)為是引起代謝性疾病的重要因素，是維持體內(nèi)能量平衡和宿主免疫的內(nèi)分泌器官［10］。GM在體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生大量微生物產(chǎn)物，包括短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids， SCFA） 、 脂 多 糖（lipopolysaccharide， LPS）等，這些微生物產(chǎn)物可以進(jìn)入人體循環(huán)，通過(guò)增加膳食能量吸收、調(diào)節(jié)食物攝入、促進(jìn)脂肪儲(chǔ)存、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)等參與肥胖的產(chǎn)生和發(fā)展過(guò)程［8］。

1 GM參與肥胖產(chǎn)生和發(fā)展的機(jī)制

1.1 GM與SCFA

SCFA由GM代謝復(fù)雜碳水化合物和植物性多糖等產(chǎn)生，主要包括乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽等［11］。SCFA可以作為重要的底物，直接給人體供能［11］，長(zhǎng)期過(guò)量的能量積累會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)脂肪的積累。此外，腸道細(xì)菌發(fā)酵產(chǎn)生的SCFA還可作用于結(jié)腸L細(xì)胞的G蛋白耦聯(lián)受體GPR41和GPR43，觸發(fā)細(xì)胞特異性信號(hào)級(jí)聯(lián)，促進(jìn)胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）、肽YY（peptide YY， PYY）等厭食激素的釋放。PYY作用于中樞相應(yīng)受體，起到抑制食物攝入的作用［12］，同時(shí)PYY還具有抑制腸道運(yùn)動(dòng)的作用［13］。此外，SCFA在激活GPR41后，還可刺激瘦素表達(dá)，起到抑制食欲的作用［13］。

1.2 GM與共軛亞油酸（conjugated linoleic acid，CLA）

CLA是GM中厚壁菌門(mén)和放線菌門(mén)的產(chǎn)物。CLA主要通過(guò)以下2種機(jī)制參與脂肪代謝。（1）取代花生四烯酸，從而減少花生四烯酸衍生物如前列腺素、白三烯和其他參與炎癥反應(yīng)的化合物的產(chǎn)生；（2）介導(dǎo)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferator-activates receptors， PPAR）等轉(zhuǎn)錄因子的激活，影響脂質(zhì)代謝過(guò)程。CLA通過(guò)以上機(jī)制增加能量代謝和消耗，減少脂肪生成，增加脂肪分解和脂肪細(xì)胞凋亡，起到抗肥胖的作用［11］。

1.3 GM與LPS

LPS內(nèi)毒素是革蘭氏陰性桿菌細(xì)胞壁的重要組成部分，其中脂質(zhì)A是內(nèi)毒素的毒性和生物學(xué)活性的主要組分，可通過(guò)緊密連接或借助乳糜微粒穿過(guò)腸黏膜，通過(guò)與蛋白質(zhì)相結(jié)合形成脂蛋白。脂蛋白負(fù)責(zé)甘油三酯的吸收和運(yùn)輸，因此可能導(dǎo)致肥胖。此外，LPS與脂多糖結(jié)合蛋白（lipopolysaccharide binding protein, LBP）結(jié)合，激活CD14受體途徑，增加脂肪細(xì)胞的增生和巨噬細(xì)胞向脂肪組織的遷移，從而激活脂肪細(xì)胞前體細(xì)胞的增殖，促進(jìn)肥胖產(chǎn)生［11］。

低級(jí)別的炎癥反應(yīng)是肥胖發(fā)生的關(guān)鍵因素，研究證明，肥胖患者伴隨著促炎細(xì)胞因子的增加［14］。研究表明，LPS和潛在的GM的其他產(chǎn)物可能會(huì)提高組織中炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，加劇肥胖慢性低級(jí)別炎癥［15］。

1.4 GM與禁食誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞因子(fastinginduced adipocytefactor， FIAF)

FIAF是腸上皮產(chǎn)生的脂蛋白脂肪酶（lipoprotein Lipase， LPL）的抑制因子。研究發(fā)現(xiàn)，GM可以抑制FIAF的基因表達(dá)，從而使LPL的活性增加，進(jìn)而增加細(xì)胞對(duì)脂肪酸的攝取和脂肪細(xì)胞甘油三酯的積累，促進(jìn)肥胖產(chǎn)生［16］。

2 GM與青少年肥胖相關(guān)性

一項(xiàng)前瞻性研究選出25名肥胖兒童和同一隊(duì)列的24名健康兒童，通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)FISH評(píng)估，分析早期糞便微生物群組成，發(fā)現(xiàn)嬰兒期糞便樣本中的雙歧桿菌數(shù)量在正常體質(zhì)量?jī)和懈撸≒=0.020），而金黃色葡萄球菌的數(shù)量在肥胖兒童中更高（P= 0.013）。首次表明，GM差異組成可能先于超重出現(xiàn)［17］，為兒童及青少年肥胖的診斷和預(yù)防提供了新的思路，為后期關(guān)于GM與兒童青少年肥胖的研究奠定了基礎(chǔ)。

通過(guò)分析中國(guó)青少年的GM發(fā)現(xiàn)，肥胖患者GM的數(shù)量明顯減少，多樣性明顯降低，代謝碳水化合物的功能明顯增強(qiáng)［18］。Gao等［19］利用16S rRNA高通量測(cè)序技術(shù)分析了38名肥胖兒童及38例健康對(duì)照組的糞便GM，結(jié)果表明，肥胖兒童GM的多樣性低于正常對(duì)照組。

為了驗(yàn)證GM是否在肥胖發(fā)展中起關(guān)鍵作用，Payne等［20］對(duì)肥胖兒童和正常體質(zhì)量?jī)和腉M進(jìn)行了比較，并對(duì)糞便代謝物濃度進(jìn)行了評(píng)估，定量PCR研究表明，印度肥胖兒童與非肥胖兒童的擬桿菌-普雷沃氏桿菌組、直腸真桿菌組、雙歧桿菌組和嗜酸乳桿菌組水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），但是，肥胖受試者的糞桿菌水平顯著升高；對(duì)糞便代謝物濃度的分析顯示，肥胖兒童的代謝產(chǎn)物濃度明顯較低，表明肥胖兒童GM可以更加充分地對(duì)底物進(jìn)行利用。Balamurugan等［21］通過(guò)對(duì)比肥胖青少年兒童與健康對(duì)照組兒童的GM，同樣發(fā)現(xiàn)肥胖青少年糞便中糞桿菌數(shù)量及比例上升。

Bai等［22］對(duì)267名7 ~ 18歲的兒童青少年進(jìn)行了隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)7 ~ 18歲青少年的GM組成和體質(zhì)量指數(shù)（body mass index， BMI）有顯著相關(guān)性。張冬雨等［23］研究也發(fā)現(xiàn)，乳酸桿菌屬與兒童的BMI呈現(xiàn)正相關(guān)，而梭菌屬與兒童的BMI呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)。該研究還發(fā)現(xiàn)埃希氏桿菌屬和雙歧桿菌屬與兒童的BMI無(wú)相關(guān)性。研究證明，肥胖青少年患者的雙歧桿菌數(shù)量降低［24-25］。此外，張冬雨等［23］還發(fā)現(xiàn)，肥胖青少年乳酸桿菌屬拷貝數(shù)比正常對(duì)照組兒童的多，而梭菌屬拷貝數(shù)比正常對(duì)照組兒童的少。Bervoets等［26］通過(guò)定量培養(yǎng)的方法在正常和肥胖兒童中進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)肥胖組的擬桿菌門(mén)和擬桿菌門(mén)/厚壁菌門(mén)都明顯減少，而且擬桿菌門(mén)和擬桿菌門(mén)/厚壁菌門(mén)與BMI呈負(fù)相關(guān)。

目前關(guān)于肥胖青少年GM特異性的研究仍存在研究數(shù)量少、樣本量不充分等問(wèn)題，需要更進(jìn)一步的研究以更好地確定GM、微生物代謝物與肥胖之間的關(guān)系，以便進(jìn)一步探索GM具體種屬對(duì)肥胖的作用，以期尋找最佳的細(xì)菌生物標(biāo)志物，通過(guò)對(duì)其進(jìn)行早期干預(yù)，從而阻止兒童及青少年肥胖的產(chǎn)生或改善肥胖。

3 基于GM治療青少年肥胖的研究進(jìn)展

3.1 益生菌與GM

根據(jù)世界衛(wèi)生組織定義，益生菌是一種活的微生物，通過(guò)攝入足夠量益生菌，可以產(chǎn)生有益宿主健康的作用［27］。益生菌的主要作用機(jī)制與改變GM組成有關(guān)，其通過(guò)改變宿主GM的結(jié)構(gòu)和成分，可能治療多種疾病。

研究證實(shí)，厚壁菌門(mén)/擬桿菌門(mén)比值增加與肥胖有關(guān)［26］。Stojanov等［28］綜述了各種益生菌通過(guò)調(diào)節(jié)厚壁菌/擬桿菌比值（F/B）進(jìn)而治療肥胖的研究結(jié)論，認(rèn)為并不是所有的益生菌都具有降低體質(zhì)量或抗肥胖的作用，具有降低F/B和肥胖潛力的益生菌主要來(lái)自乳酸菌屬和芽孢桿菌屬的細(xì)菌和酵母屬的酵母菌。

使用益生菌可以增加雙歧桿菌和乳酸菌的數(shù)量，這些雙歧桿菌和乳酸菌進(jìn)一步產(chǎn)生SCFA［29］，影響食欲和能量平衡進(jìn)而治療肥胖［30］。此外，研究證實(shí)，某些雙歧桿菌和乳酸菌能產(chǎn)生CLA，可通過(guò)促進(jìn)能量代謝和脂肪分解影響體質(zhì)量［31］。

在一些臨床研究中已證實(shí)兒童補(bǔ)充益生菌可對(duì)體質(zhì)量和BMI產(chǎn)生影響［32］。Ipar等［32］通過(guò)給予共生菌（嗜酸乳桿菌、鼠李糖乳桿菌、雙歧桿菌、長(zhǎng)芽孢桿菌等）、低聚果糖（fructooligosaccharide， FOS）、乳果糖、維生素（A、B1、B2、B6、E、C）后，患者的體質(zhì)量和BMI顯著降低。研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，補(bǔ)充益生菌混合物（干酪乳桿菌、鼠李糖、嗜熱乳桿菌、短乳桿菌、嗜酸乳桿菌、長(zhǎng)乳桿菌和保加利亞乳桿菌等）和益生元（維生素A、C和E）的肥胖兒童和青少年體質(zhì)量、BMI和腰圍顯著降低［33］。

以上研究顯示，用益生菌調(diào)節(jié)GM是一種改善青少年肥胖相關(guān)疾病的有效途徑，但是目前仍缺乏與有益影響相關(guān)菌株的鑒定，因此益生菌還不能被推薦用于肥胖和相關(guān)代謝紊亂的系統(tǒng)性治療。

3.2 抗生素與GM

研究證實(shí)，抗生素對(duì)人體微生物群的組成和功能有巨大影響。抗生素治療通過(guò)減少產(chǎn)生LPS的GM來(lái)減少炎癥。研究表明，在肥胖的輔助治療中，頭孢曲松會(huì)導(dǎo)致腸道結(jié)構(gòu)失調(diào)，這種菌群失調(diào)可能導(dǎo)致腸絨毛結(jié)構(gòu)破壞，使小腸吸收面積減少，從而進(jìn)一步減低體脂。但這一作用機(jī)制存在發(fā)展為炎癥性腸病的風(fēng)險(xiǎn)，故不推薦應(yīng)用頭孢曲松作為肥胖的輔助治療［34］。研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)前接觸抗生素會(huì)改變母體和胎盤(pán)微生物組成和功能，這與學(xué)齡期兒童超重和肥胖的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)［35］。

研究發(fā)現(xiàn)，廣譜抗生素會(huì)極大地影響GM的組成，降低其生物多樣性，這對(duì)肥胖的治療不利。調(diào)節(jié)GM治療肥胖的研究目前正處于快速發(fā)展階段，但是否可以通過(guò)使用抗生素來(lái)改善肥胖患者的GM尚不清楚，或許某種“靶向抗生素”的問(wèn)世會(huì)使這一治療手段變成可能。

3.3 腸道微生物移植（gut microbiome transplantation，GMT）

GMT即利用從健康腸道中分離出來(lái)的微生物群來(lái)改變受體的GM，目前GMT主要用于治療復(fù)發(fā)性或難治性艱難梭菌結(jié)腸炎等，研究發(fā)現(xiàn)，GM移植后可以使患者的腸道微生物群組成從患病狀態(tài)向健康GM組成轉(zhuǎn)變［36］。

由于GM與肥胖的發(fā)展有關(guān)，用促進(jìn)健康的微生物群取代促進(jìn)肥胖的微生物群可能是一種可行的治療方法。Vrieze等［37］研究了將健康供者的GM注入患有代謝綜合征的成人受體對(duì)受體菌群組成和葡萄糖代謝的影響，通過(guò)鼻十二指腸管進(jìn)行GM轉(zhuǎn)移6周后，接受治療的受者胰島素敏感性顯著提高75%。Kootte等［38］報(bào)告了38名肥胖男性在GMT 6周時(shí)的類似結(jié)果，但胰島素敏感性和GM組成的改善在18周時(shí)恢復(fù)到基線水平。在一項(xiàng)針對(duì)87名肥胖青少年的隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)單用糞便微生物移植(fecal microbiota transplantation, FMT)并不能導(dǎo)致體質(zhì)量減輕，但可以減少內(nèi)臟脂肪，改善健康［39］。這表明，使用健康供體的GM改變患者的GM組是可能的［40］。

關(guān)于GMT對(duì)肥胖和代謝綜合征的影響的一項(xiàng)系統(tǒng)綜述發(fā)現(xiàn)，GMT可能對(duì)患者的胰島素敏感性的短期改善有意義，但對(duì)臨床疾病長(zhǎng)期的影響仍需探索，還需要進(jìn)一步的研究來(lái)更好地了解GM的變化對(duì)肥胖癥患者代謝結(jié)果的影響機(jī)制［41］。

3.4 生酮飲食與GM

生酮飲食（ketogenic-diet， KD）是一種很有前景的飲食干預(yù)手段，可用于成人肥胖相關(guān)疾病的輔助治療。Basciani等［42］將KD應(yīng)用于一組肥胖成人，發(fā)現(xiàn)了擬桿菌門(mén)的增加及厚壁菌門(mén)的減少，提示KD飲食對(duì)于成人肥胖治療有效。目前關(guān)于未成年人的KD飲食研究?jī)H限于癲癇患者，研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用KD飲食后擬桿菌門(mén)選擇性增加，厚壁菌門(mén)和放線菌門(mén)減少［43］，這一發(fā)現(xiàn)對(duì)青少年肥胖的治療有利。

以上證據(jù)證明，KD飲食可以起到改善GM的作用。雖未在青少年肥胖中應(yīng)用，但KD作為一種可能的治療策略正在受到關(guān)注，需要進(jìn)一步研究確定其是否在青少年肥胖治療中有效。

4 小結(jié)與展望

青少年肥胖的發(fā)病率呈現(xiàn)逐步上升的趨勢(shì)，因其可能導(dǎo)致肥胖相關(guān)的一系列代謝性疾病、且與青少年心理問(wèn)題密切相關(guān)，嚴(yán)重危害青少年身心健康，已經(jīng)成為21世紀(jì)最嚴(yán)重的公共健康問(wèn)題之一。GM是一個(gè)復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，GM產(chǎn)物可以通過(guò)增加膳食能量吸收、調(diào)節(jié)食物攝入、促進(jìn)脂肪儲(chǔ)存、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)等參與肥胖的產(chǎn)生和發(fā)展過(guò)程。但是目前關(guān)于肥胖青少年腸道菌群特異性的研究存在研究數(shù)量較少、樣本量不充分，研究結(jié)論不一致等問(wèn)題，因此仍需要多中心、大樣本量、更嚴(yán)格設(shè)計(jì)的追蹤研究以進(jìn)一步確定GM及其代謝物與肥胖之間的關(guān)系，以期尋找最佳的生物標(biāo)志物用于青少年肥胖的干預(yù)靶點(diǎn)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突