李真 郭娜

(北京協(xié)和醫(yī)院 1.外科；2.護(hù)理部 北京 100730)

護(hù)士是醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)中占比最高的群體[1]。在各類執(zhí)業(yè)環(huán)境中，護(hù)士均面臨著多種職業(yè)損傷等風(fēng)險(xiǎn)因素。對(duì)護(hù)士健康狀況的監(jiān)測(cè)和干預(yù)是近年來(lái)研究關(guān)注的熱點(diǎn)[2-3]。隊(duì)列研究是應(yīng)用較為廣泛的流行病學(xué)研究方法，通過(guò)對(duì)人群進(jìn)行隨訪和縱向觀察，評(píng)估暴露和終點(diǎn)的關(guān)系，可揭示病因、評(píng)價(jià)預(yù)防效果、揭示疾病的自然史、掌握人口健康狀況、引導(dǎo)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，將知識(shí)轉(zhuǎn)化為臨床和人群早期診斷和干預(yù)策略，從而提高疾病的防治水平，降低社會(huì)衛(wèi)生負(fù)擔(dān)[4-6]。國(guó)外最早的關(guān)注護(hù)士群體的隊(duì)列研究是由美國(guó)學(xué)者于1976年發(fā)起的護(hù)士健康研究(nurses' health study，NHS)[7]，NHS是國(guó)際著名大型隊(duì)列研究之一，現(xiàn)在已經(jīng)進(jìn)入第3代，入組總?cè)藬?shù)超過(guò)27萬(wàn)人。該隊(duì)列研究的系列成果在明確護(hù)士健康風(fēng)險(xiǎn)因素以及提出公共健康政策建議等方面發(fā)揮了重要作用[7-9]。本文旨在介紹NHS的設(shè)計(jì)理念、實(shí)施方案和發(fā)展方向等內(nèi)容，并總結(jié)相關(guān)的經(jīng)驗(yàn)及啟示，以期為國(guó)內(nèi)護(hù)理領(lǐng)域隊(duì)列研究設(shè)計(jì)與實(shí)施提供參考。

1 美國(guó)護(hù)士健康隊(duì)列研究介紹

20世紀(jì)60年代初，口服避孕藥上市后的相關(guān)不良反應(yīng)受到學(xué)者的廣泛關(guān)注。1976年，哈佛大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院Frank Speizer[10]在美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health,NIH)的支持下，從美國(guó)人口最多的11個(gè)州中招募護(hù)士建立起NHS原始隊(duì)列(NHSⅠ)。隨著時(shí)間的推移，新一代女性呈現(xiàn)出不同的人群特點(diǎn)，Walter Willett等于1989年建立第2代護(hù)士健康研究(NHS II)[11]。旨在研究比原始隊(duì)列更年輕的人群中口服避孕藥、飲食和生活方式等風(fēng)險(xiǎn)因素的長(zhǎng)期影響。2010年，Bao等[11]發(fā)起了第3代護(hù)士健康研究(NHS Ⅲ)，納入了不同種族背景的護(hù)士。目前，NHS已經(jīng)發(fā)表了 1 200 多篇關(guān)于吸煙、身體活動(dòng)、肥胖、激素治療、內(nèi)源性激素、飲食因素和許多疾病的關(guān)聯(lián)的研究文章[12]，研究成果對(duì)公眾、衛(wèi)生從業(yè)人員、衛(wèi)生政策制定者等不同群體均產(chǎn)生了較大的影響。

2 美國(guó)NHS設(shè)計(jì)方案與內(nèi)容

美國(guó)NHS采用經(jīng)典的前瞻性隊(duì)列研究設(shè)計(jì)方法，通過(guò)招募護(hù)士建立起隊(duì)列，并定期進(jìn)行隨訪，收集隊(duì)列人群的暴露因素和健康相關(guān)結(jié)局等動(dòng)態(tài)信息，進(jìn)而為明確暴露和結(jié)局之間的關(guān)聯(lián)提供支持。

2.1基線招募途徑與方法 (1)NHSⅠ通過(guò)郵寄信件的方式招募30～55歲已婚注冊(cè)護(hù)士。1972年，研究團(tuán)隊(duì)在得到11個(gè)州護(hù)理委員會(huì)的批準(zhǔn)后，從美國(guó)護(hù)士協(xié)會(huì)獲得符合標(biāo)準(zhǔn)的護(hù)士信息，然后進(jìn)行3次郵寄基線調(diào)查問(wèn)卷。如果受訪護(hù)士對(duì)基線調(diào)查問(wèn)卷做出回應(yīng)，即可加入隊(duì)列。隊(duì)列納入的樣本量為121 700人，入組護(hù)士接受2年1次的追蹤隨訪。(2)NHS Ⅱ的樣本人群來(lái)自美國(guó)14個(gè)州的25～42歲女性，1989年，調(diào)查人員聯(lián)系到能夠提供性別、出生日期或年齡信息的州護(hù)理委員會(huì)，招募策略同樣是郵寄信件，不同的是只郵寄1次信件，收到郵件后完成問(wèn)卷調(diào)查的護(hù)士即被納入隊(duì)列，以確保招募到最有可能在整個(gè)研究過(guò)程中持續(xù)參與的護(hù)士。最終共有116 430名護(hù)士納入隊(duì)列中。(3)NHS Ⅲ是第1個(gè)完全基于網(wǎng)絡(luò)的NHS，樣本人群為19～49歲女性，招募范圍在前2代的基礎(chǔ)上進(jìn)一步擴(kuò)大，不僅包括注冊(cè)護(hù)士，還包括持照操作護(hù)士 (licensed practical nurse,LPN) 和持照職業(yè)護(hù)士(licensed vocational nurse ,LVN)。此外，還納入了加拿大受試者以及男護(hù)士群體。受訪者每6個(gè)月完成1次基于網(wǎng)絡(luò)的問(wèn)卷調(diào)查。NHS目標(biāo)的招募樣本量是10萬(wàn)人，截止2021年12月31日，隊(duì)列招募的報(bào)名仍然開放。

2.2數(shù)據(jù)采集內(nèi)容及工具 NHS基于問(wèn)卷進(jìn)行數(shù)據(jù)收集，研究人員開發(fā)并應(yīng)用了一系列評(píng)估各種因素的測(cè)量工具。研究涉及的變量類別較為廣泛[11]，包括多種傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素(人口學(xué)資料、飲食、生活方式等)的重復(fù)測(cè)量，這些數(shù)據(jù)可以通過(guò)結(jié)合生化和遺傳數(shù)據(jù)，為病因?qū)W和轉(zhuǎn)化研究提供強(qiáng)有力的支撐。護(hù)士健康隊(duì)列研究測(cè)量變量列表包括：工作狀態(tài)，輪班工作、吸煙暴露狀況、癌癥、心臟病等或其他疾病的家族史、生活方式、生育史與更年期、鄰居特征、處方藥及非處方藥物、環(huán)境暴露、癌癥和其他篩查結(jié)果、精神健康、休閑時(shí)間體力活動(dòng)，久坐時(shí)間、社交網(wǎng)絡(luò)等。

2.2.1飲食狀況 飲食與疾病關(guān)系的流行病學(xué)研究中，飲食評(píng)估最常依賴于自我報(bào)告的定量食物頻率問(wèn)卷，其目的是評(píng)估長(zhǎng)期飲食攝入量。由于飲食包括多種相互作用的成分，并且隨著時(shí)間的推移不斷變化，使得在大型人群中進(jìn)行飲食定量測(cè)量極具挑戰(zhàn)性。NHS研究人員開發(fā)了半定量食物頻率問(wèn)卷(semi-quantitative food frequency questionnaires，SFFQ) 進(jìn)行飲食評(píng)估。問(wèn)卷包含有關(guān)食物通常份量的信息(例如，詢問(wèn)“一杯牛奶”而不是“牛奶”)。從1980年開始，NHS每2～4年將1份經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的SFFQ納入調(diào)查問(wèn)卷集中。SFFQ也從1984年的61項(xiàng)擴(kuò)展到116項(xiàng)，1991年擴(kuò)展到131項(xiàng)。研究團(tuán)隊(duì)中還納入了營(yíng)養(yǎng)師，其職責(zé)是維護(hù)SFFQ中食品營(yíng)養(yǎng)成分的完整準(zhǔn)確數(shù)據(jù)庫(kù)，更新隨時(shí)間變化的食物營(yíng)養(yǎng)成分，并研究新產(chǎn)品或重新配方產(chǎn)品的營(yíng)養(yǎng)成分?？紤]到SFFQ 容易受到隨機(jī)和系統(tǒng)誤差的影響，研究者先后開展多個(gè)子研究，以便于將問(wèn)卷測(cè)量的有效性與其他客觀評(píng)估方法(如多周稱重飲食記錄、營(yíng)養(yǎng)生物標(biāo)志物)的有效性進(jìn)行比較，以提高飲食與疾病關(guān)聯(lián)結(jié)果的有效性[13]。SFFQ的有效性已經(jīng)過(guò)廣泛評(píng)估[11]，其低成本、易于理解填寫和有效性較高等特點(diǎn)，使其成為全球流行病學(xué)家工具包中的標(biāo)準(zhǔn)工具。

2.2.2體力活動(dòng)狀況 NHS使用Paffenbarger 體力活動(dòng)問(wèn)卷修訂版對(duì)隨訪對(duì)象的身體活動(dòng)狀況進(jìn)行測(cè)量。參與者報(bào)告過(guò)去一年中進(jìn)行特定活動(dòng)(例如慢跑)每周平均花費(fèi)的時(shí)間，這些特定活動(dòng)代表對(duì)總體活動(dòng)狀況最重要的貢獻(xiàn)者。為確保測(cè)量結(jié)果的真實(shí)可靠，研究人員同樣開展了一系列研究對(duì)活動(dòng)量表進(jìn)行了驗(yàn)證[11]。

2.2.3結(jié)局信息 獲取準(zhǔn)確的結(jié)局信息是流行性學(xué)研究進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析和因果推斷的重要前提。NHS參與者每2年在調(diào)查問(wèn)卷中報(bào)告1次新診斷的疾病。當(dāng)隨訪對(duì)象有新的疾病報(bào)告時(shí)，研究者均向隨訪對(duì)象申請(qǐng)獲得審查醫(yī)療記錄和收集病理標(biāo)本的許可。獲得許可后，研究團(tuán)隊(duì)向醫(yī)院發(fā)送郵件，并由對(duì)問(wèn)卷數(shù)據(jù)設(shè)盲的醫(yī)生審查所有醫(yī)療記錄，以確認(rèn)隨訪對(duì)象自我報(bào)告的疾病信息是否準(zhǔn)確。研究人員還系統(tǒng)地檢索了國(guó)家死亡指數(shù)和國(guó)家腫瘤登記處數(shù)據(jù)，獲取所有列出的死亡原因，一定程度上減少了獲得死亡證明的需要。此外，結(jié)局測(cè)量問(wèn)卷中還納入了生活質(zhì)量量表、樂(lè)觀量表等患者主觀報(bào)告結(jié)局信息，有助于對(duì)研究對(duì)象的主觀健康和幸福感進(jìn)行深入研究[15]。

2.2.4生物樣本 NHS原始隊(duì)列和NHS Ⅱ中采集了豐富的生物標(biāo)本資源，包括血液、尿液、腳趾甲、口腔細(xì)胞、糞便和唾液等。參與者將相應(yīng)的標(biāo)本郵寄至項(xiàng)目組的中心實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行處理和分析[16]。NHS所重復(fù)采集的生物樣本大大拓寬了生理指標(biāo)與疾病狀況的關(guān)系的研究范圍。例如腫瘤組織可以和相應(yīng)的生活方式數(shù)據(jù)和血液樣本進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，有助于評(píng)估與腫瘤行為、治療反應(yīng)和生存相關(guān)的外源因素和腫瘤分子特征之間的相互作用[11,17-18]。此外，生物樣本還有助于研究人員探索病因因素和特定腫瘤分子亞型之間的聯(lián)系，可以為個(gè)體化治療方法提供重要支持。

2.3隨訪管理 如何保持隨訪的依從性是大型隊(duì)列研究面臨的重要挑戰(zhàn)。護(hù)士健康知識(shí)水平較高，有助于實(shí)現(xiàn)較高的隨訪率。此外，研究人員也制定了一系列策略提升隨訪應(yīng)答率，包括與參與者保持一定頻率的聯(lián)絡(luò)與互動(dòng)、向無(wú)回復(fù)者發(fā)送手寫信函以及一年一度的參與者通訊等。NHS的隨訪應(yīng)答率始終維持在較高的水平。在2年1次的隨訪周期中，每個(gè)周期都記錄了約90%的響應(yīng)率，約94%的原始參與者持續(xù)參與研究[19]。

2.4數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)分析 NHS數(shù)據(jù)保存在由服務(wù)器、存儲(chǔ)系統(tǒng)和備份系統(tǒng)組成專用設(shè)備中。系統(tǒng)每天進(jìn)行離線備份和異地永久存儲(chǔ)。NHS設(shè)有專門的統(tǒng)計(jì)組(包括數(shù)據(jù)管理專家、程序員等)，負(fù)責(zé)開發(fā)并維護(hù)應(yīng)用程序、數(shù)據(jù)庫(kù)、實(shí)驗(yàn)室信息管理系統(tǒng)和NHS網(wǎng)站。數(shù)據(jù)分析主要是在研究人員的監(jiān)督下由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)人員進(jìn)行。項(xiàng)目組提供計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的用戶手冊(cè)、統(tǒng)計(jì)分析的指導(dǎo)文檔和示例計(jì)算機(jī)程序[11]。為確保調(diào)查人員之間使用最新的統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行一致、正確的分析，項(xiàng)目組開發(fā)了一系列NHS數(shù)據(jù)的分析程序包(如SAS宏等)。

2.5數(shù)據(jù)開放獲取與協(xié)作 NHS所有調(diào)查問(wèn)卷、生物樣本收集的詳細(xì)信息以及外部用戶指南均可在公共網(wǎng)站上獲得。項(xiàng)目組成立了外部咨詢委員會(huì)，以促進(jìn)數(shù)據(jù)共享。需要進(jìn)行科研協(xié)作的外部人員需準(zhǔn)備1份簡(jiǎn)短的提案，交由NHS研究小組審查，以驗(yàn)證與正在進(jìn)行的工作沒(méi)有重疊。請(qǐng)求獲得批準(zhǔn)后，項(xiàng)目組將向外部研究人員提供數(shù)據(jù)和安全密碼，以便于訪問(wèn)取消標(biāo)識(shí)的數(shù)據(jù)文件，并由專人負(fù)責(zé)跟進(jìn)科研協(xié)作事宜。

3 未來(lái)發(fā)展方向

隨著社會(huì)環(huán)境的變化和醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域技術(shù)的更新與迭代，NHS的設(shè)計(jì)方案和內(nèi)容也在不斷完善，以適應(yīng)新的變化，目前主要的發(fā)展方向如下。

3.1擴(kuò)大研究領(lǐng)域 健康老齡化相關(guān)的心理社會(huì)問(wèn)題受到越來(lái)越多的重視。NHS結(jié)合對(duì)早期生活暴露的研究，可以探索從兒童和青少年開始預(yù)防癌癥和其他慢性病。此外，技術(shù)和統(tǒng)計(jì)的進(jìn)步使研究者能夠?qū)⒍喾N類型的生物數(shù)據(jù)(如DNA、表觀遺傳學(xué)、代謝組學(xué))與行為數(shù)據(jù)(如飲食和生活方式因素)聯(lián)系起來(lái)，從而為研究疾病發(fā)生和進(jìn)展的潛在機(jī)制提供了可能路徑[20]。

3.2提升研究深度 在NHS 2年1次問(wèn)卷調(diào)查的同時(shí)，研究人員越來(lái)越多地在亞組子研究中收集詳細(xì)信息[11]。子研究是研究者及時(shí)解決研究問(wèn)題的有效方法，例如：(1)參加聽力保護(hù)研究(Conservation of Hearing Study,CHEARS)的NHS參與者完成了重復(fù)補(bǔ)充問(wèn)卷調(diào)查和臨床聽力測(cè)試，以調(diào)查聽力損失的風(fēng)險(xiǎn)因素；(2)認(rèn)知功能研究：NHS II的一個(gè)亞組參與者完成定期的基于網(wǎng)絡(luò)的認(rèn)知功能測(cè)試，從而為未來(lái)早期認(rèn)知下降風(fēng)險(xiǎn)因素的研究提供重要信息。

3.3啟動(dòng)新的研究 NHS不斷增長(zhǎng)的數(shù)據(jù)資源有助于通過(guò)隨訪人群建立最新一代的研究。1996 年，NHS II中部分婦女的子女參加了新的研究，稱為今日成長(zhǎng)研究(Growing Up Today Study，GUTS)[21]，GUTS由 27 802名年齡在7～9歲兒童和青少年組成。收集的信息包括飲食攝入、體重變化、運(yùn)動(dòng)水平、物質(zhì)和酒精使用、身體形象和環(huán)境因素等，這些信息有助于研究年輕人群中更為常見的疾病，如哮喘、皮膚癌、飲食失調(diào)和運(yùn)動(dòng)損傷[22]。此外，GUTS研究還有助于利用兒童及其母親的數(shù)據(jù)進(jìn)行跨代研究[22]。

4 對(duì)我國(guó)開展相關(guān)研究的啟示

隊(duì)列研究是探索病因和疾病防治知識(shí)發(fā)現(xiàn)的最有效工具之一[24]。NHS研究經(jīng)過(guò)半個(gè)多世紀(jì)的實(shí)施與發(fā)展，積累了豐富的實(shí)施經(jīng)驗(yàn)。相比之下，我國(guó)護(hù)士隊(duì)列研究起步較晚、規(guī)模較小、研究分散、項(xiàng)目執(zhí)行期短且缺乏長(zhǎng)期穩(wěn)定支持。自2016年科技部首次對(duì)隊(duì)列研究專門立項(xiàng)以來(lái)，我國(guó)隊(duì)列研究的種類和數(shù)量急劇增加[25]。 美國(guó)護(hù)士隊(duì)列研究的相關(guān)設(shè)計(jì)經(jīng)驗(yàn)可供我國(guó)相關(guān)研究參考。(1)資料收集方面：可充分利用各種類型的信息化手段輔助數(shù)據(jù)采集。例如可借鑒NHS中的問(wèn)卷掃描自動(dòng)轉(zhuǎn)換數(shù)據(jù)庫(kù)系統(tǒng)，不僅可以將紙質(zhì)問(wèn)卷電子化保存，而且可以大大減少人為誤差。還可根據(jù)研究目的，采集多種生物標(biāo)志、圖像、環(huán)境因素、參與者自我報(bào)告的電子健康數(shù)據(jù)等變量信息，為探索不同類型變量之間的關(guān)聯(lián)、調(diào)整混雜和驗(yàn)證測(cè)量工具的有效性提供有效支撐。(2)人群代表性方面：要注重招募現(xiàn)有研究代表性不足的人群，以確保研究結(jié)果反映研究源人群的多樣性。我國(guó)幅員遼闊，在構(gòu)建人群隊(duì)列的過(guò)程中，要充分考慮民族、年齡、性別、收入、教育程度和地理位置等因素。(3)維持隨訪方面：可參考NHS實(shí)施的隨訪管理方法，采用多種策略提升隨訪對(duì)象的依從性，如采取電話隨訪、結(jié)局事件被動(dòng)監(jiān)測(cè)等多種方法作為補(bǔ)充手段來(lái)提高隨訪率。(4)數(shù)據(jù)管理和分析方面：可借鑒該研究項(xiàng)目的管理模式，通過(guò)多重形式加強(qiáng)數(shù)據(jù)存儲(chǔ)的安全性。建立專門的統(tǒng)計(jì)分析小組，確保數(shù)據(jù)管理的科學(xué)性和一致性。(5)隊(duì)列的更新與迭代方面：NHS能夠?qū)残l(wèi)生重要性問(wèn)題的關(guān)注不斷演變，不斷改進(jìn)暴露測(cè)量，并更新到隊(duì)列隨訪中。我國(guó)相關(guān)的隊(duì)列研究也應(yīng)該適應(yīng)不斷變化的衛(wèi)生問(wèn)題，在不同的衛(wèi)生條件和環(huán)境中繼續(xù)深入探索，并根據(jù)需要啟動(dòng)子研究和新研究。(6)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)協(xié)作方面：NHS由多學(xué)科團(tuán)隊(duì)協(xié)作完成，特別是在流行病學(xué)、醫(yī)學(xué)和生物統(tǒng)計(jì)學(xué)等方面具有顯著的優(yōu)勢(shì)，并且團(tuán)隊(duì)還能夠融合學(xué)生、研究員和科學(xué)家等不同層級(jí)學(xué)術(shù)人員共同合作。未來(lái)我國(guó)的相關(guān)隊(duì)列研究也應(yīng)注重組建多學(xué)科團(tuán)隊(duì)，彌補(bǔ)單一學(xué)科研究的短板，匯集了來(lái)自基礎(chǔ)、臨床和預(yù)防醫(yī)學(xué)等多學(xué)科的隊(duì)伍，應(yīng)用不同學(xué)科的方法和技術(shù)，從問(wèn)卷調(diào)查、數(shù)據(jù)錄入、樣品存儲(chǔ)、結(jié)果查詢到隨訪和結(jié)局事件發(fā)現(xiàn)，融入計(jì)算機(jī)和數(shù)據(jù)庫(kù)等技術(shù)，確保隊(duì)列研究整個(gè)過(guò)程嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)。

綜上所述，大型隊(duì)列研究作為醫(yī)學(xué)研究的寶貴資源，在揭示健康與疾病的病因、發(fā)病機(jī)制，改善疾病預(yù)后，減輕疾病負(fù)擔(dān)等方面發(fā)揮著巨大作用。在我國(guó)護(hù)理領(lǐng)域隊(duì)列建設(shè)中，可參考美國(guó)護(hù)士健康隊(duì)列建設(shè)的經(jīng)驗(yàn)，并考慮我國(guó)國(guó)情現(xiàn)狀，完善適合我國(guó)國(guó)情的隊(duì)列研究設(shè)計(jì)方案，有助于進(jìn)一步推進(jìn)護(hù)士隊(duì)列研究建設(shè)，為促進(jìn)護(hù)理人員職業(yè)健康、疾病防治策略制定提供新的證據(jù)。