管國(guó)宇 鄭松柏 王 軍 施冬云

氧氣對(duì)維持需氧生物細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)和保證細(xì)胞的存活至關(guān)重要。缺氧是指一個(gè)或多個(gè)器官的細(xì)胞由于供氧不足而無(wú)法維持有氧代謝的狀態(tài)[1]。根據(jù)缺氧持續(xù)時(shí)間可分為急性缺氧和慢性缺氧，急性缺氧一般持續(xù)數(shù)秒至數(shù)小時(shí)，而慢性缺氧的持續(xù)時(shí)間則較長(zhǎng)，目前尚未明確界定時(shí)間，一般為數(shù)天、數(shù)月甚至數(shù)年[2]。急性缺氧通常由心臟驟停、休克、動(dòng)脈血流阻斷等突發(fā)狀況引起，而慢性缺氧與慢性心力衰竭（CHF）、慢性阻塞性肺疾?。–OPD）和阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）等慢性疾病，以及低氧環(huán)境（如高原缺氧）等有關(guān)[3]。腦、心、腎等器官對(duì)缺血、缺氧較為敏感，缺血、缺氧可引發(fā)較為嚴(yán)重的損傷，相關(guān)研究報(bào)道較多。缺氧也可對(duì)機(jī)體消化道、肝臟及胰腺造成損傷，可導(dǎo)致器官損傷和功能紊亂，目前相關(guān)研究報(bào)道較少。本文就缺氧所導(dǎo)致的消化道、肝臟及胰腺損傷的組織病理學(xué)表現(xiàn)、發(fā)病機(jī)制及臨床表現(xiàn)等的研究進(jìn)展作一綜述，以期為臨床醫(yī)生診治消化系統(tǒng)的缺氧性損傷提供參考。

1 缺氧對(duì)消化道的影響

1.1 內(nèi)鏡下表現(xiàn)

缺氧對(duì)食管的損傷多見于食管下段，表現(xiàn)為食管下段黏膜黑變，而對(duì)食管上段、中段的損傷較少見[4]。缺氧對(duì)胃的損傷多見于胃底、胃體部，也可見于胃竇部，內(nèi)鏡下表現(xiàn)為胃黏膜水腫、紅斑，嚴(yán)重者可出現(xiàn)胃黏膜出血、潰瘍及壞死[5]。缺氧對(duì)腸道的損傷多見于左半結(jié)腸，也可見于小腸、右半結(jié)腸和直腸等，內(nèi)鏡下表現(xiàn)為腸黏膜散在紅斑、出血、水腫，可伴有腸黏膜萎縮、糜爛、潰瘍及壞疽樣改變[6]。

1.2 組織病理學(xué)表現(xiàn)

缺氧引起的食管損傷與血流灌注量減少、食管黏膜屏障功能減弱及胃酸反流等相關(guān)，組織病理學(xué)表現(xiàn)為食管黏膜細(xì)胞大量壞死、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、血管血栓形成、肌纖維排列紊亂，壞死深度可達(dá)黏膜下層、固有層，嚴(yán)重者出現(xiàn)全層壞死[4]。缺氧引起的胃損傷與血流灌注量減少、缺氧-復(fù)氧損傷等相關(guān)，組織病理學(xué)表現(xiàn)為短期缺氧時(shí)出現(xiàn)毛細(xì)血管擴(kuò)張，胃黏膜水腫、出血、壞死、膿性滲出等，長(zhǎng)期缺氧時(shí)出現(xiàn)腺上皮萎縮，固有層纖維化[7]。缺氧引起的結(jié)腸損傷與缺氧-復(fù)氧損傷、血流灌注量減少、腸道通透性增高等相關(guān)，組織病理學(xué)表現(xiàn)為短期缺氧時(shí)出現(xiàn)局灶性結(jié)腸隱窩結(jié)構(gòu)改變、鬼影細(xì)胞數(shù)量增多，長(zhǎng)期缺氧時(shí)腸黏膜細(xì)胞消失，炎性細(xì)胞浸潤(rùn)及黏膜充血、萎縮及壞死等[6]。

1.3 發(fā)生機(jī)制

氧化應(yīng)激、胃腸激素分泌紊亂、消化道微生態(tài)失衡及炎性反應(yīng)可能參與了缺氧導(dǎo)致的消化道損傷的發(fā)病過(guò)程。首先，消化道是機(jī)體中營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)消化吸收的主要場(chǎng)所，容易受到活性氧（ROS）的損傷。ROS可誘導(dǎo)細(xì)胞的增殖、分化、衰老和凋亡等[7]。Li等[8]的研究表明，ROS可誘導(dǎo)胃黏膜細(xì)胞凋亡、微血管密度增高及線粒體腫脹，從而導(dǎo)致胃黏膜損傷。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，急性胃黏膜損傷的大鼠胃組織中丙二醛（MDA）水平升高，超氧化物歧化酶水平降低，提示缺氧對(duì)消化道的損傷可能與氧化應(yīng)激有關(guān)[9]。

其次，缺氧條件下，機(jī)體胃腸激素分泌紊亂，從而引起一系列消化道癥狀。研究表明，當(dāng)機(jī)體缺氧時(shí)，體內(nèi)生長(zhǎng)激素釋放肽水平降低，膽囊收縮素及胰高血糖素樣肽-1水平升高，導(dǎo)致機(jī)體食欲減退，而胃泌素水平升高與胃黏膜糜爛或潰瘍有關(guān)，血管活性腸肽水平降低與腸道炎性反應(yīng)有關(guān)[10-12]。

此外，微生態(tài)失衡可能參與了缺氧引起的消化道損傷。健康人體內(nèi)的腸道菌群以專性厭氧菌居多，但當(dāng)腸道組織缺氧時(shí)，會(huì)引發(fā)腸道兼性厭氧菌（如沙門菌、耶爾森菌等）數(shù)量增多[13]。缺氧條件下，依賴無(wú)氧代謝的結(jié)腸干細(xì)胞比例增高，而依賴有氧代謝的成熟結(jié)腸細(xì)胞比例下降，導(dǎo)致腸腔內(nèi)氧含量升高，形成有利于兼性厭氧菌生長(zhǎng)而抑制專性厭氧菌繁殖的微環(huán)境，最終導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)及腸黏膜屏障損傷[14]。

炎性反應(yīng)在缺氧引起的消化道損傷過(guò)程中的作用目前仍存在爭(zhēng)議。研究表明，缺氧可以激活NF-κB通路和缺氧誘導(dǎo)因子-1（HIF-1）通路，促進(jìn)IL-6、C反應(yīng)蛋白分泌以加重炎性反應(yīng)[15]。但另有研究表明，缺氧可通過(guò)激活NF-κB通路和HIF-1通路增強(qiáng)腸黏膜屏障功能，起到保護(hù)作用[16]。

1.4 臨床表現(xiàn)

急性缺氧的主要消化道表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、嘔血和便血，可導(dǎo)致應(yīng)激性潰瘍、缺血性結(jié)腸炎和壞死性食管炎。慢性缺氧的消化道表現(xiàn)為食欲不振、惡心、餐后飽脹、反酸、腹脹、腹瀉或便秘等消化不良癥候群，常見于CHF、肺心病、高原病患者。缺氧可引起急性食管壞死，其患病率約為0.1%～0.3%，男性多于女性（4∶1），較常見的臨床癥狀為嘔血或黑便，也可出現(xiàn)腹痛、惡心、嘔吐、吞咽困難、發(fā)熱和暈厥等癥狀，體格檢查示上腹部壓痛、皮膚黏膜蒼白[17]。對(duì)于缺氧引起的胃損傷患者，其典型的臨床表現(xiàn)為腹痛、嘔血、黑便和精神狀態(tài)改變，也可出現(xiàn)惡心、嘔吐、厭食、早飽及體質(zhì)量降低等癥狀，可并發(fā)胃穿孔、腹膜炎等，體格檢查示上腹部壓痛，CT檢查示胃壁積氣和門靜脈積氣[5,18]。缺氧對(duì)腸道的損傷多見于結(jié)直腸，發(fā)病率為22.9/10萬(wàn)，男性多于女性，典型的臨床表現(xiàn)為腹痛、便血和腹瀉，也可出現(xiàn)惡心、嘔吐等癥狀，可并發(fā)腸穿孔、膿腫及腸道狹窄等，體格檢查示中腹部或左下腹壓痛，CT檢查結(jié)果示結(jié)腸擴(kuò)張、積氣及積液[19]。盡管缺氧引起的消化道損傷相關(guān)疾病的發(fā)病率不高，但患者的預(yù)后較差，穿孔率及病死率較高[5]，臨床醫(yī)生需加以重視。

2 缺氧對(duì)肝臟的影響

2.1 組織病理學(xué)表現(xiàn)

缺氧引起的肝損傷與血流灌注量減少、缺氧-復(fù)氧損傷等相關(guān)，急性缺氧時(shí)肝臟的組織病理學(xué)表現(xiàn)為小葉中心肝細(xì)胞壞死，可見于約30%死于充血性心力衰竭的患者，壞死范圍可為整個(gè)肝小葉，壞死區(qū)充滿紅細(xì)胞、細(xì)胞碎片，散在分布萎縮的肝細(xì)胞，在壞死區(qū)域周圍常出現(xiàn)肝細(xì)胞脂肪變[20]；慢性缺氧時(shí)肝臟的組織病理學(xué)表現(xiàn)為小葉中心和門靜脈周圍纖維化、肝細(xì)胞萎縮，肝竇擴(kuò)張、竇周隙水腫，肝索受壓，炎性細(xì)胞浸潤(rùn)等[21]。

2.2 發(fā)生機(jī)制

炎性反應(yīng)可能參與了缺氧性肝損傷的發(fā)生。Savransky等[22]的研究表明，慢性間歇性缺氧小鼠的血清及肝組織中IL-1β、IL-6和巨噬細(xì)胞炎性蛋白-2（MIP-2）等促炎因子水平升高。Joung等[23]的研究表明，慢性間歇性缺氧小鼠肝臟中脂質(zhì)過(guò)氧化水平較常氧組小鼠升高20%，髓過(guò)氧化物酶（MPO）水平升高23%，提示氧化應(yīng)激可能參與了缺氧介導(dǎo)的肝臟炎性損傷過(guò)程。另外，缺氧還能促進(jìn)肝脂肪組織中的巨噬細(xì)胞向促炎亞型（M1型巨噬細(xì)胞）分化，使得促炎因子大量分泌，導(dǎo)致肝組織發(fā)生炎性反應(yīng)[24]。

肝纖維化也可能參與了缺氧性肝損傷的發(fā)生。缺氧可通過(guò)HIF-1α介導(dǎo)的MAPK通路、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路和蛋白激酶Cθ（PKCθ）通路，誘導(dǎo)肝星狀細(xì)胞（HSC）活化為肌成纖維細(xì)胞，產(chǎn)生過(guò)量的細(xì)胞外基質(zhì)促進(jìn)肝臟纖維化，且活化后的HSC具有收縮性，通過(guò)收縮肝竇進(jìn)一步加重肝細(xì)胞缺氧[25]。肝臟血管生成也與肝纖維化密切相關(guān)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子信號(hào)通路是HSC激活的較活躍的信號(hào)通路；HIF-1α表達(dá)水平在肝纖維化組織和活化的HSC中顯著升高，缺氧可能通過(guò)HIF-1α介導(dǎo)的信號(hào)通路促進(jìn)血管生成和肝纖維化[26]。

此外，肝脂肪變性也參與了缺氧介導(dǎo)的肝損傷過(guò)程。Wood等[27]的研究表明，缺氧可促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1（GLUT-1）、GLUT-3和GLUT-5基因的表達(dá)，增加機(jī)體對(duì)葡萄糖的攝取，進(jìn)而促進(jìn)肝臟的脂肪合成。Netzer等[28]的研究表明，缺氧還可通過(guò)抑制β-腎上腺素和生長(zhǎng)激素的分泌，抑制甲狀旁腺素介導(dǎo)的脂肪分解途徑，增強(qiáng)α2-腎上腺素介導(dǎo)的抑制脂肪分解途徑，最終減少脂肪分解。

2.3 臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常

急性缺氧可導(dǎo)致機(jī)體罹患缺氧性肝炎（HH），在全球重癥監(jiān)護(hù)室中HH的發(fā)病率為10%，常繼發(fā)于心力衰竭、呼吸衰竭、休克等，多見于老年人（中位年齡為70歲），男性多于女性（7∶3）；患者主要臨床表現(xiàn)為惡心、嘔吐、肝區(qū)疼痛、黃疸及乏力等，血清AST、ALT水平急劇而短暫升高（＞正常值上限20倍），可并發(fā)肝肺綜合征、糖代謝紊亂、肝性腦病等，體格檢查示右上腹壓痛，B超示下腔靜脈和肝靜脈擴(kuò)張；約4.4%HH患者會(huì)進(jìn)展為急性肝功能衰竭（ALF），以膽紅素水平異常升高（＞1.2 mg/dL）及凝血功能障礙為特征，及時(shí)識(shí)別并解除導(dǎo)致心、肺缺氧的因素后，ALF患者的總體短期預(yù)后良好，3周生存率可達(dá)70%[29-30]。慢性缺氧多見于慢性心、肺疾病患者，臨床表現(xiàn)根據(jù)缺氧原因的不同而有所差異。CHF患者可出現(xiàn)間歇性右上腹不適、惡心、早飽或厭食等癥狀，血液生物化學(xué)指標(biāo)主要表現(xiàn)為GGT水平升高、白蛋白水平降低，也可出現(xiàn)總膽紅素、堿性磷酸酶、AST、ALT水平升高，CHF可進(jìn)展為肝衰竭，患者的預(yù)后較差，病死率為50～90%[31-32]；OSAS、COPD患者多無(wú)明顯的臨床癥狀，部分患者可出現(xiàn)AST、ALT水平輕度升高（＞正常值上限2倍）[33-34]。

3 缺氧對(duì)胰腺的影響

3.1 組織病理學(xué)表現(xiàn)

缺氧引起的胰腺損傷與血流灌注量減少、缺氧-復(fù)氧損傷相關(guān)。窒息所引起的機(jī)體急性缺氧，尸檢時(shí)可見胰腺組織包膜下出血，組織病理學(xué)表現(xiàn)為間質(zhì)出血，電鏡下可見胰腺內(nèi)分泌細(xì)胞線粒體腫脹和細(xì)胞核碎裂，而胰腺外分泌細(xì)胞則僅見線粒體水腫，這提示急性缺氧主要損傷胰腺內(nèi)分泌細(xì)胞（如胰腺β細(xì)胞）[35]。慢性缺氧大鼠細(xì)胞凋亡染色結(jié)果顯示，胰腺β細(xì)胞凋亡數(shù)量增多；電鏡下胰腺β細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)較多的髓樣結(jié)構(gòu)，線粒體呈輕度腫脹空泡化改變，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張、分泌顆粒空暈增大，高爾基體形態(tài)和數(shù)量未見明顯異常[36]。目前關(guān)于胰腺慢性缺氧的組織病理學(xué)研究報(bào)道較少。

3.2 發(fā)生機(jī)制

胰腺組織中抗氧化酶基因的表達(dá)水平較低，對(duì)缺氧引起的氧化應(yīng)激高度敏感[37]。Wang等[38]的研究表明，慢性間歇性缺氧小鼠胰腺組織中MDA水平升高、順烏頭酸酶水平降低，小鼠的空腹血漿胰島素水平升高，應(yīng)用線粒體ROS清除劑治療可抑制胰島素分泌，并可使胰島素原水平和胰島素抵抗指數(shù)恢復(fù)至正常，表明氧化應(yīng)激與缺氧引起的胰腺損傷有關(guān)。

此外，胰島功能細(xì)胞凋亡在缺氧引發(fā)的胰腺損傷過(guò)程中也發(fā)揮著重要作用。Greijer等[39]的研究表明，缺氧可通過(guò)增高線粒體內(nèi)膜的通透性、抑制線粒體ATP生成促進(jìn)細(xì)胞色素C從線粒體釋放至細(xì)胞質(zhì)中，上調(diào)凋亡基因的表達(dá)，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Fang等[40]的研究發(fā)現(xiàn)，間歇性缺氧模型大鼠體內(nèi)的胰腺β細(xì)胞凋亡基因BAX表達(dá)水平升高，抗凋亡基因BCL-2表達(dá)水平降低。

3.3 臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常

缺氧可損傷胰腺內(nèi)、外分泌功能，使機(jī)體出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀。急性缺氧（如心臟驟停、休克等）可引發(fā)缺血性胰腺炎（IP），在重癥監(jiān)護(hù)室中IP的發(fā)病率為0.15%，多數(shù)患者因應(yīng)用機(jī)械通氣或使用鎮(zhèn)靜劑、麻醉劑等而掩蓋了腹部癥狀和體征，部分患者可出現(xiàn)上腹部疼痛，約42%IP患者可并發(fā)胰腺囊腫或胰腺壞死，體格檢查示上腹部壓痛、反跳痛等，血清淀粉酶、脂肪酶、乳酸脫氫酶水平顯著升高，CT檢查示典型的胰腺炎改變，多數(shù)患者無(wú)膽石癥病史、飲酒史，預(yù)后較差，患者發(fā)生多臟器衰竭的風(fēng)險(xiǎn)及病死率較高[41-42]。慢性缺氧所導(dǎo)致的胰腺損傷患者的臨床癥狀不典型，如CHF患者可能出現(xiàn)食欲減退，糞彈性蛋白酶-1水平下降，而無(wú)腹痛、脂肪瀉等癥狀，經(jīng)口服胰酶替代治療后癥狀可得到緩解[43]；OSAS、COPD患者多數(shù)無(wú)明顯臨床癥狀和體征，僅出現(xiàn)葡萄糖耐量受損、胰島素抵抗等。

4 結(jié)語(yǔ)

缺氧對(duì)消化道、肝臟及胰腺的損傷不容忽視，患者預(yù)后較差，往往與多臟器衰竭、高病死率密切相關(guān)[32]。本文對(duì)缺氧所導(dǎo)致的消化道損傷、肝臟損傷及胰腺損傷的組織病理學(xué)表現(xiàn)、發(fā)生機(jī)制、臨床表現(xiàn)進(jìn)行了系統(tǒng)闡述，有助于加深臨床醫(yī)生對(duì)缺氧所導(dǎo)致的消化系統(tǒng)損傷的認(rèn)識(shí)。未來(lái)相關(guān)研究應(yīng)聚焦于探尋消化系統(tǒng)缺氧性損傷的特異性標(biāo)志物和在缺氧環(huán)境下保護(hù)消化系統(tǒng)的干預(yù)靶點(diǎn)，有利于預(yù)防和診治消化系統(tǒng)缺氧性損傷。