方 東 石振旺

隨著中國規(guī)范化界定胃癌高危人群和胃癌篩查流程共識意見的推出，以及人們對上消化道早期腫瘤重視程度的提高，近年來中國早期胃癌（EGC）的檢出率呈逐漸升高趨勢[1]。內鏡黏膜下剝離術（ESD）是EGC的首選治療方式，但有5.6%～26.5%符合手術適應證的患者可能發(fā)生非治愈性切除（NCR）。NCR是EGC患者ESD術后遠期預后不良的危險因素之一，治愈性切除（CR）的EGC患者5年生存率可達90%，而7%～10%的NCR患者出現(xiàn)局灶性復發(fā)、淋巴結轉移及遠處轉移，其中約30%的患者死于胃癌復發(fā)[2-4]。因此，ESD術后評估切除效果為NCR時需要及時開展補救治療。目前可選擇的后續(xù)補救策略包括胃切除和淋巴結清掃手術、內鏡下干預及密切隨訪等。迄今為止，臨床上尚未形成一致認可的處置共識，尤其在是否需要追加手術及手術時機選擇等方面仍存在較多爭議。本文就近年來關于EGC患者ESD術后發(fā)生NCR的危險因素和處置策略的研究進展作一綜述，旨在為臨床診療提供參考。

1 NCR的定義

第6版日本《胃癌治療指南》根據(jù)手術切除程度和淋巴結轉移風險將ESD術后患者分為eCura A級、eCura B級和eCura C級，分別對應CR、相對CR和NCR[5]。eCura A級指在整塊切除、完全切除的前提下，病灶符合以下特征：（1）無潰瘍、分化型胃黏膜內癌；（2）直徑≤2 cm的無潰瘍、未分化型胃黏膜內癌；（3）直徑≤3 cm的有潰瘍、分化型胃黏膜內癌。eCure B級指在整塊切除的前提下，病灶切緣陰性且無脈管侵犯，浸潤深度為SM1，直徑≤3 cm的分化型胃癌。不符合eCura A級、eCura B級者均歸為eCura C級。eCura C級又可分為eCura C1級和eCura C2級，其中eCura C1級指非整塊切除或切緣陽性的分化型胃癌，其余不符合eCura C1級的歸為eCura C2級[5-6]。

2 NCR的危險因素

2.1 內鏡下特征

ESD術前需要通過內鏡觀察患者的病灶特征，并結合活體組織病理檢查結果評估ESD的適應證，重點判斷淋巴結轉移風險和內鏡下可切除性，內鏡下大體形態(tài)、部位及大小與NCR關系密切。韓國一項大樣本多中心回顧性研究表明，3 094例經ESD治療的EGC患者中21.4%發(fā)生NCR，內鏡下特征分析結果顯示病灶直徑≥2 cm、位于胃中上部及伴有潰瘍是NCR的危險因素[7]。Hirasawa等[8]的研究表明，伴有潰瘍的高位胃體、直徑＞3 cm的病灶發(fā)生NCR的風險較高。隨著腫瘤直徑增大，ESD完全切除的難度增高，而位于賁門下、大彎側等部位的腫瘤更容易受內鏡反轉操作、手術視野受限等影響，導致術前觀察病灶及手術操作的難度增高，易于發(fā)生NCR。此外，對于內鏡下呈ⅡC型、Ⅲ型及伴有潰瘍的EGC病灶，黏膜肌層受累情況多發(fā)，容易繼發(fā)淋巴結轉移，這也是NCR的危險因素[9]。

2.2 病理檢查結果

ESD術后需要對切除標本進行精確的組織病理學評估，評價切除效果及淋巴結轉移風險。腫瘤切緣陽性、脈管侵犯是NCR的判定標準，也是NCR的獨立危險因素，可以作為ESD術后追加手術治療的可靠依據(jù)[10-11]。Ma等[12]對478例EGC患者行ESD或內鏡黏膜下切除術（EMR），結果顯示26.57%的患者發(fā)生NCR，胃黏膜下浸潤和低分化型EGC是NCR的危險因素。Yang等[13]回顧性分析了追加外科手術的NCR患者資料，發(fā)現(xiàn)6.7%的NCR患者術后病理檢查結果顯示合并淋巴結轉移；該研究還表明，SM浸潤深度不僅是NCR的影響因素，也可顯著增高淋巴結轉移風險。目前人們普遍較重視未分化型EGC，而對于混合型和分化型EGC存在一定爭議。有學者認為，按照日本內鏡切除標準，混合型EGC患者ESD術后淋巴結轉移的發(fā)生率為3.3%，總體生存率和無進展生存率與分化型EGC患者無顯著差異，因此混合型EGC不應被視為NCR的危險因素[14]；而另有研究指出，無論腫瘤大小，混合型EGC都是NCR的獨立危險因素[15]。

2.3 手術方式和操作技術

ESD屬于Ⅳ類手術范疇，具有一定的技術準入門檻和規(guī)范化操作要求，術者的操作水平和手術方式的選擇可能是NCR的影響因素。Toyokawa等[16]的研究表明，NCR與ESD操作水平存在顯著相關性，由ESD操作例數(shù)＜50例的術者進行ESD，術后患者發(fā)生NCR的風險是具有50例以上操作經驗者的1.63倍。缺乏ESD操作經驗的術者可能選擇雜交ESD（Hybrid ESD）方法，然而Hybrid ESD作為一項技術性因素也被認為是NCR的危險因素之一[17]。一項對比ESD與Hybrid ESD的薈萃分析結果顯示，Hybrid ESD雖然具有操作簡單、并發(fā)癥風險較低的優(yōu)勢，但整塊切除率明顯降低，對患者的遠期預后可能存在負面影響[18]。術前行多次、多塊活體組織檢查可繼發(fā)組織增生、粘連和纖維化，不僅會增高ESD操作的難度，而且術后也可能會發(fā)生基底切緣陽性的NCR。

3 NCR的處置策略

3.1 術前綜合評估

ESD擴大適應證的NCR發(fā)生率顯著高于絕對適應證，術前評估是預防NCR的基礎。在臨床上由于EGC病灶的術前評估存在偏差，包括浸潤深度判斷失真、術后病理結果升級等，部分術前判斷為絕對適應證的病灶經術后病理檢查結果證實為擴大適應證，而小部分擴大適應證的病灶可能不符合ESD指征而導致NCR，因此為了降低NCR發(fā)生率，應加強ESD術前綜合評估。對于術前經CT影像學檢查結果顯示無胃周淋巴結轉移的病灶，采用圖像增強技術（IEE）及染色內鏡檢查協(xié)助明確病灶大小、分化程度、有無潰瘍及浸潤深度，同時配合超聲內鏡（EUS）檢查，從而提高淋巴結轉移和SM浸潤的檢出率。EUS判斷Ⅱa、Ⅱb型無潰瘍病灶浸潤深度的準確率達84.7%，但是判斷ⅡC、Ⅲ型及伴有潰瘍病灶的準確率僅為71.2%[19-20]。

Ma等[12]在分析NCR危險因素的基礎上，結合人口學特征，納入年齡、性別、病理檢查結果、浸潤深度及潰瘍等變量并進行賦值，建立術前NCR預測風險模型，采用風險列線圖和ROC曲線驗證該模型的應用價值，結果顯示ROC曲線下面積（AUC）為0.881，這提示該模型具有良好的準確性，但其臨床應用價值仍有待進一步驗證。

3.2 追加胃切除和淋巴結清掃手術

手術是目前療效最佳的NCR補救性治療措施，手術方式為胃次全/全切除＋胃周淋巴結清掃手術。Nie等[21]的研究表明，手術干預組的5年總體生存率、無病生存率及疾病相關生存率均高于未接受手術組，這提示NCR后追加手術能使患者明顯獲益。但由于樣本選擇偏倚，能夠完成手術的患者往往年齡較小且基礎疾病合并率相對較低，這可能對生存率產生影響。Hatta等[22]開展了一項年齡分層性研究，結果顯示外科手術無法提高老年組NCR患者的總體生存率和無瘤生存率，這提示盲目手術可能增加老年患者的疾病負擔。

研究表明，NCR患者追加外科手術后有11.5%～14.0%存在局灶殘留，約5%患者合并淋巴結轉移[23]。判斷NCR患者是否需要追加手術，除了從臨床療效角度考慮病灶殘留、復發(fā)及淋巴結轉移風險外，還需考慮患者情況（如基礎疾病、一般狀況等個體因素）能否耐受手術及個人意愿；同時，也可以參考eCura分級和eCura評分系統(tǒng)評判預后風險來指導臨床決策。eCura分級和eCura評分系統(tǒng)是不同的風險評估工具，目前普遍認為對于eCura C2級患者應積極創(chuàng)造條件采用手術治療，而針對eCura C1級患者有更多的選擇方案，包括再次內鏡下干預和密切隨訪等。Hatta等[24]在2017年首次報道了eCura評分系統(tǒng)，該系統(tǒng)將淋巴結轉移（3分）、直徑＞3 cm（1分）、垂直切緣陽性（1分）、靜脈侵襲（1分）及SM浸潤深度＞500 μm（1分）這5項變量進行賦值計分，其中低危組（總分為0～1分）患者淋巴結轉移率為2.5%，復發(fā)率為0.7%，無需額外治療，高危組（總分為5～7分）患者則需要積極手術，但該研究未明確中危組（總分為2～4分）患者是否需要進行手術治療。eCura評分系統(tǒng)需要分別對淋巴和靜脈進行免疫組織化學染色，操作相對繁瑣。Lee等[25]對eCura評分系統(tǒng)進行了改良，將淋巴結與靜脈侵襲合并為脈管侵犯，只需要進行1次H-E染色，且僅將患者分為低危組和高危組，具有更強的實用性。

ESD術后1個月為追加手術的最佳時機。Cha等[26]根據(jù)追加手術的時機將NCR患者分為延遲手術組（＞29 d）和早期手術組（≤29 d）并進行長期隨訪，結果顯示延遲手術組患者術中出血的發(fā)生率較低，且2組的局灶復發(fā)率和遠處轉移率差異無統(tǒng)計學意義。王萌等[27]指出，雖然延遲手術（＞29 d）和早期手術（≤29 d）的患者總體存活率和無病存活率無顯著差異，但延遲手術的患者淋巴結轉移風險較高，因此建議對于存在脈管癌栓危險因素的患者應適當縮短手術等待時間。

3.3 追加內鏡下干預

追加內鏡下干預是發(fā)生NCR后可選擇的處置策略之一，包括再次ESD、氬離子凝固術（APC）和射頻消融術等。除了無法耐受手術及個人意愿要求再次ESD的患者，術者需要嚴格把握再次內鏡下干預的適應證。Kim等[28]對54例單純切緣陽性（eCura C1級）的NCR患者追加內鏡下干預，其中25例再次行ESD，29例采取APC治療，將其與追加外科手術的患者（45例）進行長期隨訪對照研究，結果顯示對于淋巴結轉移風險較低的eCura C1級患者，追加內鏡下干預是安全可靠的方法。Jeon等[29]的研究表明，當病灶切緣陽性是唯一的NCR影響因素時，選擇內鏡下干預的患者的總體療效與追加外科手術的患者無顯著差異，且無瘤生存期明顯長于選擇密切隨訪的患者，同時建議在首次ESD術后3個月內追加ESD，從而降低周圍淋巴結侵犯和轉移的風險。Choi等[30]指出，殘留病灶直徑＞12.5 mm和位于胃中上部是影響再次行內鏡下治療效果的相關因素，對于小范圍復發(fā)和胃遠端病灶患者，追加內鏡下干預的效果與手術治療效果相當。再次行ESD往往受黏膜缺損、纖維化等因素干擾，操作的難度相對較高，但與APC比較，ESD能夠更好地清除病灶并降低復發(fā)風險，因此在追加內鏡下干預時應首選ESD[31]。

3.4 密切隨訪

在某些特殊限定條件下，選擇密切隨訪的患者與追加手術患者的總體預后無顯著差異，單純水平切緣（HM）陽性的eCura C1級患者可以采取密切監(jiān)測隨訪。但是由于醫(yī)學倫理問題，較難通過隨機對照試驗來評估密切隨訪與追加內鏡下干預或手術治療給患者帶來的風險和收益差異。Sekiguchi等[32]對77例HM陽性的NCR患者進行長期隨訪觀察，在長達5年的隨訪期間發(fā)現(xiàn)，局灶復發(fā)的累積發(fā)生率為11.9%，無遠處轉移患者，5年總體生存率為94.2%，ROC曲線分析顯示切緣陽性者的病灶直徑臨界值為6 mm，直徑＞6 mm的病灶具有更高的復發(fā)風險，可能需要追加內鏡下干預或手術治療。日本一項針對HM陽性的大樣本、多中心研究結果顯示，僅30%左右的eCura C1級患者早期（1個月內）選擇積極干預，68%的患者選擇密切隨訪，在中位隨訪期間（6個月），21%的患者出現(xiàn)局灶復發(fā)，因此建議將6個月作為eCura C1級患者的隨訪間隔[33]。另一項包含9 616例患者的多中心前瞻性研究結果顯示，NCR的發(fā)生率為18.3%，單純HM陽性者占NCR患者的7.7%，所有NCR患者中選擇追加手術者占48.6%，選擇密切隨訪者占51.4%，而在單純HM陽性患者中選擇密切隨訪者的占比高達81.6%[34]。

大多數(shù)臨床醫(yī)師對密切隨訪持謹慎的態(tài)度，但患者對于密切隨訪的接受程度較高，尤其是高齡、合并多種基礎疾病及手術禁忌證的患者。為了分析年齡對NCR處置策略選擇的影響，Esaki等[35]對患者進行年齡分層，結果顯示年齡與追加手術率呈負相關，約70.0%的非老年（＜70歲） 患者選擇手術治療，而79.1%的超高年齡（＞80歲）患者選擇密切隨訪，且在超高年齡組中選擇手術者與密切隨訪者的總體生存率差異無統(tǒng)計學意義。

4 總結和展望

EGC患者行ESD術后發(fā)生NCR是值得探討的話題。術前需全面評估病灶的內鏡下特征和病理檢查結果，結合eCura評分系統(tǒng)等輔助工具，評估淋巴結轉移和復發(fā)風險，為患者制定合理的手術方案，以期降低NCR的發(fā)生率。NCR處置策略包括密切隨訪，再次ESD、APC等內鏡下干預，以及追加胃切除和淋巴結清掃手術等，目前國內尚缺乏規(guī)范化意見和循證醫(yī)學證據(jù)支持，包括追加手術的時機、隨訪對遠期預后的影響及隨訪的方案等，可能成為近年來的研究熱點，以期更好地指導臨床決策?？傊瑢τ贜CR的術后管理需要兼顧患者的風險與收益，結合患者的自身狀況和個人意愿，個體化選擇后續(xù)處置策略。