陸 翠，周水陽，肖素芳，馬黎斌，范小利

[1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬松江醫(yī)院（籌）風(fēng)濕免疫科；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬松江醫(yī)院（籌）腫瘤血液科；3.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬松江醫(yī)院（籌）放射科；4.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬松江醫(yī)院（籌）中醫(yī)科，上海 201699]

1 病例資料

1.1入院病歷患者，女性，69歲，因“手背、足背腫脹伴關(guān)節(jié)痛20余天”入院。患者2021年10月出現(xiàn)牙齦腫痛，后逐漸雙手雙足浮腫，并且全身大小關(guān)節(jié)疼痛，于2021年11月27日入院。既往有高血壓、糖尿病史，長期降壓、降糖藥物治療。查體：體溫 36.6 ℃，心肺腹未見異常。雙手背、足背凹陷性水腫，握拳困難，見圖1；雙手掌指關(guān)節(jié)、指間關(guān)節(jié)、腕、肘、肩、踝和跖趾關(guān)節(jié)腫脹并壓痛，活動(dòng)受限。

圖1 患者凹陷性水腫情況

1.2實(shí)驗(yàn)室檢查血常規(guī)正常；C反應(yīng)蛋白（CRP）102.49 mg/L；紅細(xì)胞沉降率（ESR）111 mm/h。生化檢查：白蛋白 33.53 g/L，腎功能正常；類風(fēng)濕因子（RF）陰性，抗環(huán)瓜氨酸肽（CCP）抗體陰性，抗核抗體（ANA）陰性，可提取核抗原（ENA）抗體陰性，人類白細(xì)胞抗原（HLA）-B27陰性；免疫球蛋白正常，補(bǔ)體正常；腫瘤標(biāo)記物正常；EB病毒檢測(cè)陰性，巨細(xì)胞病毒檢測(cè)陰性；結(jié)核桿菌斑點(diǎn)實(shí)驗(yàn)（T-SPOT）陰性。

1.3影像學(xué)檢查雙手、足和踝關(guān)節(jié)B超：雙手手背皮下水腫、雙手掌指關(guān)節(jié)滑膜炎，雙手拇指、食指、中指、環(huán)指及小指指屈肌腱腱鞘炎，雙腕關(guān)節(jié)滑膜炎，雙腕關(guān)節(jié)指伸肌腱腱鞘炎。雙足背部皮下水腫、雙足跖趾關(guān)節(jié)滑膜炎。雙踝關(guān)節(jié)皮下水腫，雙踝關(guān)節(jié)滑膜炎，雙脛骨前肌腱、腓骨長肌腱及腓骨短肌腱腱鞘炎。右足磁共振成像（MRI）T2WI見足背、足底及踝后群肌肉廣泛高信號(hào)，腱鞘周圍高信號(hào)；增強(qiáng)T1WI見腱鞘增厚伴明顯強(qiáng)化，見圖2。正電子發(fā)射斷層掃描/計(jì)算機(jī)斷層掃描（PET/CT）顯示：肝左葉局灶性葡萄糖代謝輕度增高區(qū)，占位病變待排；雙肩、雙肩鎖、左胸鎖、雙肘、雙腕關(guān)節(jié)、雙手多發(fā)小關(guān)節(jié)、雙髖關(guān)節(jié)、雙股骨上段旁、雙踝關(guān)節(jié)、雙足跖趾關(guān)節(jié)多發(fā)葡萄糖代謝增高，考慮炎癥；雙足皮下水腫，見圖3。進(jìn)一步完善上腹部增強(qiáng)MRI未提示肝臟惡性腫瘤。

圖2 患者右足磁共振成像圖像

圖3 PET/CT成像圖像

1.4臨床診斷與治療根據(jù)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查，診斷為緩解性血清陰性對(duì)稱性滑膜炎伴凹陷性水腫綜合征（remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema syndrome, RS3PE）。予口服醋酸潑尼松（天津信誼津津藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020675，規(guī)格：5 mg/片）20 mg/次，1次/d；甲氨蝶呤（MTX）（上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020644，規(guī)格：2.5 mg/片）10 mg/次，1次/周，用藥1周后四肢浮腫及關(guān)節(jié)痛好轉(zhuǎn)，于2021年12月10日出院。出院后1個(gè)月患者四肢浮腫未完全消退，仍感腫痛不適，加用來氟米特（福建匯天生物藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050175，規(guī)格：10 mg/片）10 mg/次，1次/d，出院后2個(gè)月四肢腫脹完全消退，關(guān)節(jié)痛消失。目前隨訪8個(gè)月，隨訪截至2022年8月，病情持續(xù)穩(wěn)定。

2 討論

RS3PE是一種罕見的風(fēng)濕性疾病，特征是四肢對(duì)稱性滑膜炎伴凹陷性水腫，對(duì)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)良好[1]。1985年Mccarty等[2]首先描述了這種特殊的風(fēng)濕病，特點(diǎn)為起病急，老年人多見，無骨侵蝕病變，RF陰性，低劑量類固醇治療反應(yīng)良好。RS3PE以男性多見，男女發(fā)病比約4∶1，目前國內(nèi)和國際上多為病例及病例系列報(bào)道，日本學(xué)者曾報(bào)道該病發(fā)病率為0.09%[3]，國內(nèi)尚無流行病學(xué)數(shù)據(jù)。

RS3PE病因尚不明確，以往的研究發(fā)現(xiàn)可作為一種特發(fā)性現(xiàn)象發(fā)生，也可與其他風(fēng)濕病相關(guān)，最常見的是遲發(fā)性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕性多肌痛[4]。有學(xué)者認(rèn)為，RS3PE是惡性腫瘤相關(guān)的副腫瘤綜合征，實(shí)體及血液系統(tǒng)惡性腫瘤都可合并RS3PE[5-7]。Bucaloiu 等[8]報(bào)道12例RS3PE，合并惡性腫瘤4例，淋巴瘤2例，膀胱癌和前列腺癌各1例。亦有報(bào)道糖尿病與RS3PE發(fā)生有關(guān)[9-10]，這兩種疾病的關(guān)聯(lián)可能與血胰島素和/或血糖水平有關(guān)，具體機(jī)制尚未明確。此外，藥物（如利福平、胰島素）和病原微生物感染（如卡介苗、細(xì)小病毒B19等）也可能是RS3PE的誘因[3,4,7]。本例患者發(fā)病前有牙齦腫痛，考慮感染可能是發(fā)病的誘因。Arima等[11]發(fā)現(xiàn)在 RS3PE患者血清中血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）顯著升高，VEGF可能促進(jìn)滑膜血管過多引起滑膜炎，并導(dǎo)致血管通透性增加引起皮下水腫，參與發(fā)病。此外，白細(xì)胞介素-6[12]和基質(zhì)金屬蛋白酶3[13]也可能參與疾病的發(fā)生。

RS3PE多見于60歲以上的老年人，急性起病，平均發(fā)病時(shí)間11～21 d。典型臨床表現(xiàn)為突然發(fā)作的雙手及雙足凹陷性水腫伴疼痛，伴對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎，可累及雙手掌指和指間關(guān)節(jié)，以及雙腕、肘、肩、顳頜、髖、膝、踝和跖趾關(guān)節(jié)等，以手和腕關(guān)節(jié)受累多見；多同時(shí)累及上下肢，也可出現(xiàn)僅有上肢或下肢受累者，多對(duì)稱性起病，也有少部分患者單側(cè)受累；部分患者可出現(xiàn)發(fā)熱，食欲減退、體質(zhì)量下降等非特異性癥狀。

實(shí)驗(yàn)室檢查無特異性，血常規(guī)可有白細(xì)胞輕度升高，輕度貧血，血小板輕度升高；多伴ESR和CRP升高；RF陰性，抗CCP抗體陰性，ANA陰性，HLA-B27陰性。部分與腫瘤相關(guān)者可出現(xiàn)腫瘤標(biāo)記物升高。與感染相關(guān)者，可檢測(cè)出相應(yīng)病原體，注意嚴(yán)重感染可引起噬血細(xì)胞綜合征，病情兇險(xiǎn)，死亡率高，需及早識(shí)別。

影像學(xué)一般無骨侵蝕表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)滑膜炎和腱鞘炎，臨床上多通過關(guān)節(jié)超聲和磁共振成像識(shí)別。關(guān)節(jié)超聲作為一項(xiàng)對(duì)軟組織水腫、滑膜炎和腱鞘炎等較為敏感且價(jià)格相對(duì)低廉的檢查手段，目前已廣泛應(yīng)用于臨床，腕部屈肌和伸肌腱腱鞘炎以及足部伸肌腱的腱鞘炎被認(rèn)為是RS3PE特征性關(guān)節(jié)超聲表現(xiàn)[3]，還可見滑膜增厚和關(guān)節(jié)周圍積液。MRI亦對(duì)軟組織炎癥較為敏感，RS3PE患者手或足的MRI典型表現(xiàn)為腱鞘炎、滑膜炎、關(guān)節(jié)腔積液和嚴(yán)重的軟組織水腫[5-6]。于PET/CT目前廣泛應(yīng)用于評(píng)估惡性腫瘤，18氟-脫氧葡萄糖（18F-FDG）可在炎癥組織中累積，因此可顯示關(guān)節(jié)炎，于RS3PE患者PET/CT中可見到全身受累關(guān)節(jié)處18F-FDG的高攝取信號(hào)，還可見到沿著腱鞘周圍的高攝取信號(hào)，提示腱鞘炎以及軟組織水腫[1]。相對(duì)于超聲和MRI的視野局限，PET/CT優(yōu)勢(shì)在于可評(píng)估全身關(guān)節(jié)和關(guān)節(jié)外病變，且可檢測(cè)到隱匿性癌癥病灶。RS3PE的基本病理改變?yōu)榍ㄉ欤┘‰祀烨恃缀完P(guān)節(jié)滑膜炎，關(guān)于病理的報(bào)道少見，原因可能與病理為創(chuàng)傷性檢查，滑膜和腱鞘的活檢一般需深部取組織，操作不便，目前病理并不作為該病的診斷依據(jù)等原因有關(guān)。

RS3PE診斷尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，目前對(duì)該疾病的診斷提出以下要點(diǎn)：①急性起??；②累及老年人（年齡＞50歲）；③對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎伴肢端可凹性水腫；④非侵蝕性關(guān)節(jié)炎；⑤ RF和ANA陰性；⑥糖皮質(zhì)激素療效好。在排除其他結(jié)締組織疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性多肌痛等后可作出診斷。

治療上選擇糖皮質(zhì)激素，一般給予相當(dāng)于潑尼松劑量10～20 mg/d的糖皮質(zhì)激素，多數(shù)患者在1～3周內(nèi)癥狀改善，無合并癥者多數(shù)可維持緩解，2～3個(gè)月內(nèi)激素逐漸減量[14]。部分患者癥狀未緩解或在激素減量過程中病情反復(fù)，可給予改善病情抗風(fēng)濕病藥（DMARDS）如MTX、羥氯喹、來氟米特、柳氮磺吡啶和雷公藤等[7-8]。有日本研究者嘗試使用托珠單抗治療并獲得良好的效果，但僅為個(gè)案報(bào)道[15]。該病多數(shù)預(yù)后良好，如病情反復(fù)控制不佳，需警惕潛在的惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，部分惡性腫瘤可在發(fā)病幾年后發(fā)生。

綜上所述，RS3PE是一種臨床綜合征，特征是多關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作伴凹陷性水腫，實(shí)驗(yàn)室檢查無特異性，影像學(xué)檢查無關(guān)節(jié)侵蝕表現(xiàn)，關(guān)節(jié)超聲或四肢MRI 多提示腱鞘炎和（或）滑膜炎，多數(shù)對(duì)低劑量糖皮質(zhì)激素反應(yīng)良好，與腫瘤關(guān)系密切，病情控制不佳者需注意排查惡性腫瘤。臨床工作中，有必要提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，以便早期診斷，適當(dāng)及時(shí)治療可顯著減輕患者負(fù)擔(dān)，誤診可能導(dǎo)致長期更密集和昂貴的治療。