王蔚 王小欽

貧血患者占世界人口的1/4以上，其中約一半由缺鐵造成。而處于育齡期的女性缺鐵性貧血(IDA)發(fā)生率更高，患病率約20%[1]。IDA的診斷依靠血常規(guī)和血清鐵蛋白、血清鐵、總鐵結(jié)合力、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度等鐵代謝指標(biāo)，診斷并不困難。IDA確診后單純依靠食物補(bǔ)充無效，須予正規(guī)補(bǔ)鐵治療。近年來，基于多項(xiàng)隨機(jī)對照研究證據(jù)，有關(guān)補(bǔ)鐵治療的部分理念有了新變化，本文就口服補(bǔ)鐵方式、靜脈補(bǔ)鐵觀念、治療后隨訪等進(jìn)行闡述。

一、口服補(bǔ)鐵

1.口服補(bǔ)鐵劑型的選擇：IDA最常用的治療方法為口服補(bǔ)鐵。目前有多種口服鐵劑，最合適的劑型是含亞鐵鹽片劑或液體劑型，如國內(nèi)最常用的琥珀酸亞鐵片劑。大多數(shù)情況下，這些鐵劑具有同等療效，目前沒有證據(jù)表明這些制劑中哪一種制劑最有效或不良反應(yīng)最少。鐵通過位于十二指腸和空腸上段的膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白從腸黏膜細(xì)胞中吸收，因此不建議使用腸溶劑型或緩釋膠囊。

2.口服補(bǔ)鐵用法的改變：多年來，成人常用的口服補(bǔ)鐵用法是每日3次。但是，近來有越來越多的證據(jù)表明，隔日給藥的鐵吸收情況與每日給藥相當(dāng)或更好，且胃腸道不良反應(yīng)更少[2-3]。研究發(fā)現(xiàn)每日多次給予鐵劑可能反而會使鐵吸收減少,因大量或頻繁地服用鐵劑會導(dǎo)致循環(huán)中鐵調(diào)素水平升高，從而降低鐵的吸收率。當(dāng)口服鐵劑的劑量較低且給藥次數(shù)較少時(shí)，如每次40～80 mg元素鐵且不超過每日1次時(shí)，鐵的吸收效果最佳。因此只要患者能遵守服藥安排，均建議隔日服藥。較易執(zhí)行的服藥方案為每周一、三、五服藥，且每日給藥1次，劑量為65～200 mg元素鐵。由于迄今為止，每日補(bǔ)鐵的最佳劑量仍沒有很好的循證證據(jù)，具體劑量可根據(jù)患者的用藥習(xí)慣和接受度進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整。對于有胃腸道不良反應(yīng)，尤其有重度便秘的患者，可給予較低劑量。如患者自覺隔日服用不易執(zhí)行，可每日1次給予鐵劑治療，而非每日3次。

3.口服補(bǔ)鐵時(shí)不需要同時(shí)服用維生素C：曾經(jīng)有假說認(rèn)為維生素C可能會增加鐵吸收，因此很多醫(yī)生都習(xí)慣性推薦在使用口服鐵劑時(shí)補(bǔ)充維生素C。但也存在一些不同觀點(diǎn)，有一項(xiàng)納入12例患者的研究，在口服鐵劑治療同時(shí)，部分患者補(bǔ)充維生素C，結(jié)果發(fā)現(xiàn)維生素C并未促進(jìn)鐵劑吸收[4]。對于這方面的研究較少，直到近來一項(xiàng)納入440例IDA的隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)，加服維生素C對于血清鐵蛋白的吸收和血紅蛋白水平提高并無幫助，所以不建議患者使用維生素C來促進(jìn)鐵吸收[5]。

鐵劑不可與含鈣食品(如牛奶、鈣補(bǔ)充劑、膳食纖維、茶、咖啡和蛋等)同時(shí)服用。胃酸有助于鐵的吸收，一些減少胃酸的藥物(如抗酸劑、組胺受體阻滯劑及質(zhì)子泵抑制劑)可能會影響鐵的吸收，應(yīng)當(dāng)在服用抗酸劑前2 h或服用后4 h服用鐵劑。

二、靜脈補(bǔ)鐵

1.靜脈補(bǔ)鐵的制劑選擇：靜脈補(bǔ)鐵起效快、療效好、安全性高，在IDA的治療中越來越受重視。靜脈補(bǔ)鐵主要適用于以下患者：(1)對于口服鐵劑依從性差或胃腸道不良反應(yīng)較大且不能耐受；(2)持續(xù)失血，超過口服鐵劑滿足需求的能力；(3)解剖有異?；虼嬖谏砬闆r影響口服鐵劑的吸收；(4)更愿意通過1～2次輸注補(bǔ)足鐵儲備，而非耗時(shí)幾個(gè)月緩慢補(bǔ)鐵；(5)合并炎癥干擾鐵代謝穩(wěn)態(tài)。

目前臨床應(yīng)用的靜脈鐵劑主要為第二代靜脈鐵劑，包括低分子量右旋糖酐鐵、葡萄糖酸鐵、蔗糖鐵等[6]。低分子量右旋糖酐鐵可單次大劑量(1 000 mg)使用，而分子量更小的葡萄糖酸鐵和蔗糖鐵的糖鐵結(jié)合相對不穩(wěn)定，容易釋放游離鐵，產(chǎn)生氧化應(yīng)激，因此不能單次大劑量給藥，應(yīng)分次給予。如蔗糖鐵，常規(guī)單次劑量為100～200 mg，且每周不超過3次，總劑量約為1 000 mg，所以臨床應(yīng)用不太方便。為進(jìn)一步提高安全性，同時(shí)減少給藥次數(shù)，快速提高患者血紅蛋白水平，新型靜脈鐵劑的研發(fā)與臨床應(yīng)用受到越來越多的重視。第三代靜脈鐵劑包括異麥芽糖酐鐵和羧基麥芽糖鐵等，其分子穩(wěn)定性更高，能最大限度減少游離鐵的釋放，確保在巨噬細(xì)胞攝取鐵后再從絡(luò)合物中控制釋放，即使在高劑量給藥的情況下，游離鐵引起輸注反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)也明顯降低，在臨床上耐受性良好[7]。

2.輸注反應(yīng)和過敏反應(yīng)的區(qū)別及預(yù)防：許多臨床醫(yī)生不愿意使用靜脈鐵劑有兩方面原因，一是在現(xiàn)代鐵劑出現(xiàn)之前使用靜脈鐵劑常常發(fā)生過敏反應(yīng)，甚至嚴(yán)重過敏反應(yīng)；二是沒有正確理解輸注速率相關(guān)的非過敏性輸注反應(yīng)和真正過敏反應(yīng)的區(qū)別，醫(yī)生在首次遇到以上兩種情況時(shí)可能很難區(qū)分。此外，誤將非過敏性輸注反應(yīng)當(dāng)作過敏反應(yīng)可能會導(dǎo)致一些不恰當(dāng)?shù)母深A(yù)處理，從而將輕微的不良反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)楦鼑?yán)重的不良事件，進(jìn)一步加深對于靜脈鐵劑是一種危險(xiǎn)產(chǎn)品的錯(cuò)誤印象。如肌痛(包括胸部和背部不適)可能會被誤認(rèn)為是全身性過敏反應(yīng)，導(dǎo)致醫(yī)生使用抗組胺藥物或腎上腺素，繼而引起心動過速和低血壓，從而將一個(gè)輕微反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)橐粋€(gè)更嚴(yán)重的不良事件。

發(fā)生全身性過敏反應(yīng)或引起臟器功能損害極其罕見。一篇Meta分析納入103項(xiàng)比較靜脈鐵劑與另一對照物(如口服鐵劑、安慰劑)的隨機(jī)對照試驗(yàn)，結(jié)果顯示靜脈鐵劑未導(dǎo)致嚴(yán)重不良事件風(fēng)險(xiǎn)的增加，在超過10 000例接受靜脈鐵劑治療的患者中，既無死亡也無全身性過敏反應(yīng)發(fā)生[8]。且靜脈鐵劑的胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率更低，所以靜脈補(bǔ)鐵非常安全。

輸注靜脈鐵劑時(shí)可能會引起一些輸注反應(yīng)，一般為非過敏性反應(yīng)，包括蕁麻疹、頭暈、頸背痙攣及心悸，但這些反應(yīng)的發(fā)生率非常低；部分患者會出現(xiàn)肌痛或關(guān)節(jié)痛，但通常為自限性，不需要特殊治療；偶爾也會有無癥狀性低血壓，但通常認(rèn)為是非特異性反應(yīng)。如上述癥狀在暫停或減慢輸注后得到緩解，即可判定為輕微輸液反應(yīng)，一般可繼續(xù)予靜脈鐵劑治療[6]。

為降低過敏反應(yīng)和輸注反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，可采用以下方法：如患者對于某種制劑已經(jīng)有過嚴(yán)重且非常明確的超敏反應(yīng)，應(yīng)避免使用該制劑，對于部分患者改用另一種制劑可能成功；在輸注前應(yīng)告知患者，有可能會在輸注過程中或輸注后24 h內(nèi)出現(xiàn)自限性發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛和肌痛，但這些癥狀并不代表過敏反應(yīng)，無需過度緊張；對于無哮喘也無多種藥物過敏史的患者，在輸注前不使用抗過敏藥物，對于有哮喘或?qū)Χ喾N藥物過敏的患者，一般在輸注前可給予糖皮質(zhì)激素(靜脈給予甲潑尼龍125 mg)；對于有炎性關(guān)節(jié)炎病史的患者，可靜脈給予甲潑尼龍125 mg，并開具一個(gè)短療程潑尼松處方(1 mg/kg每日口服，連續(xù)4日)；對于輕微反應(yīng)，一般僅暫停輸注，直至癥狀緩解[9]。

三、重視補(bǔ)鐵后隨訪

對補(bǔ)鐵患者的隨訪頻率取決于貧血的嚴(yán)重程度和原因。對于中至重度貧血的患者，在7～10日內(nèi)網(wǎng)織紅細(xì)胞增多達(dá)峰值。輕度貧血的患者可能不出現(xiàn)或僅出現(xiàn)微弱的網(wǎng)織紅細(xì)胞增多。血紅蛋白水平通常是在治療1～2周后開始上升，并在隨后3周上升約20 g/L。至大約治療4周時(shí)貧血程度會減輕一半，至6～8周時(shí)血紅蛋白水平會恢復(fù)正常，鐵儲備的指標(biāo)將會改善，包括血清鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度。

對于接受口服鐵劑治療的患者，通常在治療開始后2周重新評估患者，可檢測血紅蛋白水平和網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)，同時(shí)檢查患者對口服鐵劑的耐受性和不良反應(yīng)。對于靜脈補(bǔ)鐵治療的患者，通常在輸注鐵劑后4～8周評估患者。在至少4周的時(shí)間內(nèi)不需復(fù)查鐵代謝指標(biāo)，因靜脈鐵劑會對大多數(shù)鐵代謝檢測造成干擾[9]。

鐵劑治療一般要持續(xù)到血清鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度恢復(fù)正常為止，如鐵蛋白>30 g/L、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度>20%再停藥。一些人群可能需要高于平均水平的鐵儲備，如消化道毛細(xì)血管擴(kuò)張且頻繁出血的患者。對于月經(jīng)過多的患者，若未經(jīng)糾正，復(fù)發(fā)率會非常高，首次療程3～4個(gè)月結(jié)束后，應(yīng)每6個(gè)月隨訪血常規(guī)及鐵代謝相關(guān)指標(biāo)直至絕經(jīng)，以防再次出現(xiàn)缺鐵。

對于口服補(bǔ)鐵但血紅蛋白水平和鐵儲備不增加且原因不明的患者，可篩查自身免疫性胃炎或幽門螺桿菌感染情況，或是否存在乳糜瀉，這些疾病都與口服鐵吸收障礙有關(guān)。有些口服補(bǔ)鐵無效的貧血患者因炎癥阻礙鐵劑的吸收，這些患者使用靜脈鐵劑可能有效，補(bǔ)鐵1個(gè)月仍無效應(yīng)及時(shí)轉(zhuǎn)換補(bǔ)鐵的劑型。一些患者可能存在其他疾病，可能是最初誤診為缺鐵，也可能是缺鐵但合并有其他疾病，罕見情況下還可能是在治療缺鐵的過程中發(fā)生其他疾病，需要對患者重新進(jìn)行完整的全身檢查。

四、總結(jié)

缺鐵性貧血是臨床最常見的貧血之一，需規(guī)范治療、規(guī)范隨訪，其中口服補(bǔ)鐵是最常用的補(bǔ)鐵方式，新的臨床研究對傳統(tǒng)的每日多次口服補(bǔ)鐵方式提出異議，目前的觀點(diǎn)更支持每日1次甚至隔日1次口服補(bǔ)鐵。當(dāng)然對于口服鐵劑的最佳劑量除應(yīng)根據(jù)個(gè)人情況調(diào)整，也可在將來開展大規(guī)模的隨機(jī)對照研究以進(jìn)一步明確。靜脈補(bǔ)鐵，尤其是新型的靜脈鐵制劑被證明安全有效，且可短時(shí)間快速糾正鐵缺乏，因此靜脈補(bǔ)鐵的地位在提高，需要引起臨床醫(yī)師的重視。