郝文立，甘永康，梁 田，曹 穎

（天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，天津 300120）

急性下肢丹毒是一種常見(jiàn)的外科感染性疾病，通常為A組β溶血性鏈球菌侵犯下肢網(wǎng)狀淋巴管而發(fā)病，其急性期表現(xiàn)為下肢皮膚的紅腫疼痛，多伴高熱等全身癥狀，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生中毒性休克，若治療不當(dāng)遷延日久，還可造成淋巴管阻塞而導(dǎo)致慢性淋巴水腫，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要以青霉素等抗生素為主要治療方法，但部分病人存在紅腫褪散不徹底的情況，同時(shí)也有可能發(fā)生細(xì)菌耐藥。急性丹毒多為熱毒為患，本臨床觀察采用四妙勇安顆粒聯(lián)合哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉治療急性下肢丹毒，取得較好療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2020年1月—2021年10月本院就診的符合急性下肢丹毒診斷標(biāo)準(zhǔn)的92例住院患者，按照隨機(jī)數(shù)表法分為治療組45例和對(duì)照組47例。治療組男23例，女22例;年齡32～72歲，平均（52.48±10.53）歲；病程2～11 d，平均（6.84±2.33）d。對(duì)照組男26例，女21例；年齡28～84歲，平均（51.30±13.86）歲；病程2～14 d，平均（7.10±2.74）d。兩組患者在性別、年齡、病程及病情等方面的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬對(duì)本研究知情同意，并簽署知情同意書(shū)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) ①局部有燒灼感，稍腫脹，鮮紅色，界限清楚，邊緣似“地圖樣”并稍隆起，指壓褪色，去壓復(fù)原，有時(shí)伴有水皰。病變向四周擴(kuò)大迅速而中心漸退色，脫屑；②好發(fā)于面部及小腿，有反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)；③起病時(shí)可有畏寒、發(fā)熱；④血白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞增多。根據(jù)典型臨床表現(xiàn)，結(jié)合全身中毒癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查即可確診［1］。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) ①多數(shù)發(fā)生于下肢，其次為頭面部。新生兒丹毒，常為游走性；②局部紅赤灼熱，如涂丹之狀，腫脹疼痛，紅斑邊緣微撬起，與正常皮膚有明顯分界，紅斑上有時(shí)可出現(xiàn)水皰、紫斑，偶有化膿或皮膚壞死。病變附近有臖核腫痛；③開(kāi)始即有惡寒，發(fā)熱，頭痛，周身不適等癥狀；④可有皮膚、黏膜破損或腳癬等病史；⑤血白細(xì)胞總數(shù)及中性粒細(xì)胞明顯增高［2］。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①重要臟器（如心、腦、肺、肝、腎）患有嚴(yán)重疾病者；②肝、腎功能化驗(yàn)指標(biāo)異常者；③15 d內(nèi)曾應(yīng)用本病相關(guān)藥物者；④妊娠或哺乳期婦女；⑤對(duì)本研究治療方案所用藥物成分過(guò)敏者；⑥正在參加其他臨床藥物觀察者。

1.4 治療方法 兩組均給予注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉靜脈滴注，3.375 g/次，3次/d；治療組在此基礎(chǔ)上加用四妙勇安顆粒沖服，6 g/次，2次/d。兩組療程均為7 d。兩組患者均于開(kāi)始治療第11日進(jìn)行療效評(píng)定和各項(xiàng)檢查。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 治愈：全身及局部相關(guān)臨床癥狀消退，紅腫、疼痛等癥狀完全消失；有效：臨床癥狀及體征具有較為明顯改善，局部紅腫疼痛癥狀明顯減輕；無(wú)效：臨床癥狀及體征未見(jiàn)改善［2］?？傆行?治愈率+有效率。

1.6 觀察指標(biāo)VAS疼痛評(píng)分和炎癥因子（IL-6、TNF-α、CRP）等炎癥指標(biāo)及凝血指標(biāo)（D-D和Fib）。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用IBM SPSS Statistics軟件對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)采用±s表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 治療組和對(duì)照組總有效率分別為93.33%和80.85%，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較 例（%）

2.2 兩組治療前后VAS評(píng)分比較 兩組治療前VAS評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組治療后VAS評(píng)分均低于治療前（P<0.05）；治療組治療后VAS評(píng)分低于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后VAS評(píng)分比較（±s）分

表2 兩組治療前后VAS評(píng)分比較（±s）分

與治療前同組比較，*P<0.05；與治療后對(duì)照組比較，△P<0.05

組別 例數(shù) 治療前 治療后治療組 45 3.05±0.51 0.58±0.14*△對(duì)照組 47 2.96±0.45 0.71±0.20*

2.3 兩組治療前后炎癥因子比較 兩組治療前IL-6、TNF-α和CRP水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組治療后IL-6、TNF-α和CRP水平低于治療前（P<0.05），治療組治療后TNF-α和CRP水平均低于對(duì)照組（P<0.05），治療組治療后IL-6水平與對(duì)照組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后炎性因子比較（±s）

表3 兩組治療前后炎性因子比較（±s）

與治療前同組比較，*P<0.05；與治療后對(duì)照組比較，△P<0.05

IL-6（ng/L）治療前 治療后 治療前治療組 45 80.18±11.32 41.74±8.11* 46.13±9.25對(duì)照組 47 77.52±10.70 43.50±7.56* 48.04±8.97組別 例數(shù)TNF-α（ng/L）治療后25.09±4.96*△29.34±5.65*CRP（mg/L）治療前 治療后25.13±5.36 9.84±2.62*△27.04±4.08 8.60±1.95*

2.4 兩組治療前后凝血指標(biāo)比較 兩組治療前D-二聚體（D-D）和纖維蛋白原（Fib）水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組治療后D-D和Fib水平均低于治療前（P<0.05）；治療組治療后D-D水平低于對(duì)照組（P<0.05）；治療組治療后Fib水平與對(duì)照組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后凝血指標(biāo)比較（±s）

表4 兩組治療前后凝血指標(biāo)比較（±s）

與治療前同組比較，*P<0.05；與治療后對(duì)照組比較，△P<0.05

組別 例數(shù) D-D（μg/ml） Fib（g/L）治療前 治療后 治療前 治療后治療組 45 0.58±0.18 0.34±0.11*△ 5.03±1.85 3.94±1.31*對(duì)照組 47 0.51±0.20 0.51±0.20* 4.86±2.02 4.03±1.25*

2.5不良反應(yīng) 兩組患者均未見(jiàn)明顯不適，肝腎功能未見(jiàn)明顯改變。

3 討論

急性下肢丹毒的致病菌較為明確，多因溶血性鏈球菌經(jīng)屏障能力下降或破損的皮膚黏膜侵犯下肢皮膚網(wǎng)狀淋巴管而起病，是一種臨床常見(jiàn)的皮膚淺層感染性疾病。本病發(fā)病率較高，與多種因素及疾病密切相關(guān)，如足癬、濕疹、糖尿病、營(yíng)養(yǎng)不良等。急性下肢丹毒發(fā)病急驟，可在數(shù)小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)紅腫熱痛等局部癥狀及惡寒發(fā)熱等全身癥狀，如診治不及時(shí)，病情進(jìn)展迅速，易引起軟組織感染、蜂窩織炎等更深部感染，嚴(yán)重影響患者身體健康。因此，早期、及時(shí)、有效的抗感染治療有重要臨床意義。溶血性鏈球菌屬于革蘭陽(yáng)性球菌，目前臨床首選抗感染治療方案為青霉素類(lèi)抗生素。哌拉西林鈉是一種抗菌譜廣泛的半合成青霉素，主要作用機(jī)制為抑制細(xì)菌細(xì)胞壁，缺點(diǎn)為易被產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的耐藥菌水解導(dǎo)致療效下降，故常與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑他唑巴坦組成復(fù)合制劑，兩者可產(chǎn)生較強(qiáng)的協(xié)同作用，增強(qiáng)抗菌活性的同時(shí)可避免被β-內(nèi)酰胺酶水解，在感染治療中應(yīng)用廣泛，是美國(guó)感染學(xué)會(huì)推薦的治療常見(jiàn)感染首選藥物之一［4］。哌拉西林鈉他唑巴坦鈉臨床起效較快，可在較短時(shí)間內(nèi)改善患者癥狀，但部分患者會(huì)出現(xiàn)局部皮色暗紅、溫度不高、腫勢(shì)不退的僵化現(xiàn)象，常使病情遷延為慢性。同時(shí)，由于細(xì)菌耐藥情況日益嚴(yán)重，使得抗生素的使用更加謹(jǐn)慎。

丹毒的記載最早見(jiàn)于《內(nèi)經(jīng)》，稱(chēng)為“丹熛”。一般認(rèn)為，濕熱火毒壅盛，瘀阻肌膚經(jīng)絡(luò)為本病主要病機(jī)?！吨T病源候論·丹毒病諸候》記載：“丹者，人身忽然焮赤，如丹涂之狀，故謂之丹……皆風(fēng)熱惡毒所為。重者，亦有疽之類(lèi)，不急治，則痛不可堪，久乃壞爛?！奔让枋隽税Y狀、病因，又描述了診治不及時(shí)的嚴(yán)重后果?！妒?jì)總錄》則指出“熱毒之氣，暴發(fā)于皮膚間，不得外泄，則蓄熱為丹毒”?，F(xiàn)代中醫(yī)學(xué)家對(duì)本病的認(rèn)識(shí)基本一致，即多因素體血分有熱，內(nèi)郁化毒，發(fā)于肌膚，或皮膚破損，濕熱火毒之邪乘虛侵入而致。因此，清熱解毒、利濕通絡(luò)為本病的主要治療大法。四妙勇安湯載于清初陳士鐸的《石室秘錄》，后被《古今圖書(shū)集成·醫(yī)部全錄》《驗(yàn)方新編》等書(shū)引用，并經(jīng)國(guó)家中管局及國(guó)家藥品監(jiān)督管理局篩選后載入《古代經(jīng)典名方目錄（第一批）》。四妙勇安湯原方由金銀花、元參、當(dāng)歸、甘草4味藥組成，藥簡(jiǎn)力專(zhuān)，方中金銀花性味甘寒入心，治諸痛瘡瘍，為清熱解毒良藥，重用為君；元參微寒性涼，苦瀉下行，清補(bǔ)脾腎，尤擅瀉火清熱，解毒散結(jié)；當(dāng)歸辛甘氣輕，可升可降，養(yǎng)陰血兼散血瘀；甘草清熱解毒，調(diào)和諸藥，共奏清熱解毒之功效，主要治療毒熱壅盛所致的瘡瘍疾病。四妙勇安顆粒，在原方基礎(chǔ)上新增了雞血藤、生地黃、連翹等中藥，臨床取得了良好效果?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，四妙勇安湯的有效成分主要包括槲皮素、β-谷甾醇、山柰酚等，其中槲皮素具有改善血液黏滯狀態(tài)、抑制血小板聚集的作用［5］；β-谷甾醇具有抗炎、抗氧化的藥理作用，可以減少TNF-α等炎癥因子的分泌［6］；山柰酚可以抑制纖維蛋白的聚合，改善血流動(dòng)力學(xué)［7］。有研究對(duì)四妙勇安湯藥物進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)其作用機(jī)制與白介素-17（IL-17）及TNF等信號(hào)通路密切相關(guān)，從而改善炎癥及血凝狀態(tài)［8］。

丹毒患者多伴有高凝狀態(tài)，其纖維蛋白原（Fib）及D-二聚體水平均有所升高［9］。纖維蛋白原即凝血因子Ⅰ，是在凝血和止血的生理過(guò)程中起到重要作用的功能蛋白。D-二聚體是纖維蛋白原水解后的特異性產(chǎn)物，健康人血液中存在低水平的D-二聚體，纖溶系統(tǒng)活動(dòng)改變后會(huì)隨之發(fā)生變化。二者都是重要的凝血指標(biāo)，與血流動(dòng)力學(xué)狀況及血栓形成密切相關(guān)。IL-6和CRP和TNF-α都是人體重要的炎癥因子，IL-6能通過(guò)刺激集落刺激因子促進(jìn)自然殺傷細(xì)胞（NK）的增殖，CRP對(duì)炎癥防御有重要作用，TNF-α可促進(jìn)炎性瀑布反應(yīng)，加重反應(yīng)程度。炎癥反應(yīng)與凝血功能異常同屬宿主反應(yīng)，炎癥能促進(jìn)血栓形成，凝血功能異?？赏苿?dòng)炎癥發(fā)展。丹毒患者臨床癥狀及炎癥指標(biāo)好轉(zhuǎn)的同時(shí)也經(jīng)常伴隨著凝血指標(biāo)的降低，二者可能存在一定關(guān)聯(lián)［10］。有學(xué)者［11］認(rèn)為，血凝狀態(tài)的異?？赡芘c鏈球菌感染導(dǎo)致的淋巴水腫有關(guān)，淋巴水腫可與靜脈高壓相互作用，從而造成血流動(dòng)力學(xué)的改變。鏈球菌感染的丹毒有血栓形成的病理基礎(chǔ)?？梢?jiàn)改善凝血狀況也是治療丹毒的治療思路之一［12］。本研究采用，四妙勇安顆粒聯(lián)合抗生素治療急性下肢丹毒在改善癥狀，降低IL-6、TNF-α、CRP等炎癥指標(biāo)及D二聚體和纖原等凝血指標(biāo)上具有一定臨床價(jià)值，又可減少抗生素的應(yīng)用，可供臨床參考。